導語：如何才能寫好一篇魯西西外傳，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

這本書里有許多關于魯西西的故事。如：《零食王國》、《魯西西和豆芽兵》、《魯西西和鴿子》等怪異的故事。不多不少正好是13個。

等我讀完這本書后，第一感覺：太精彩了。再細細品味，才發現作者鄭淵潔的想象力真豐富。把魯西西這樣一個小女孩描寫得惟妙惟肖。把她的有點和缺點都提了出來。讓我們讀后，才發現其實我們每一個人都可以做魯西西。因為我們都有自己的主見。鄭淵潔叔叔可能是想讓我們學會認識自己吧！

在生活中，我們每一個人都會有小心眼的時候，可是誰又能夠及時改正這個缺點，變成心胸開闊的人呢？

篇2

酒店管理專業校外頂崗實習是按照人才培養計劃的要求開展的實踐教學，是實現高等職業技能應用性人才培養目標和辦學特色的重要保證。通過到酒店進行頂崗實習，使學生熟練掌握酒店主要崗位的職責范圍與相應要求，掌握酒店基層崗位的操作程序、基本技術技能和服務技巧。在頂崗實習中將所學課程內容與實際崗位緊密結合，達到對酒店各主要崗位有一個整體的認識，為將來參加工作打下良好的基礎。通過校外頂崗實習中的觀察和體會，學會接待中一些事故的處理辦法，人際關系的處理和協調，針對不同客人類型的接待技巧和對客服務中應注意的各種問題。通過深入酒店的學習與鍛煉加深學生對社會、行業的了解，熟悉旅游企業，縮短畢業生就業適應期，提高就業率和就業質量。

二、充分做好實習前的準備工作

（一）編制頂崗實綱

酒店管理專業教研室根據專業培養目標要求，按照教學計劃進程以及實踐合作企業的具體情況，編制頂崗實綱和實習指導書。實綱和指導書需經系主任審批，并報教務處備案。實綱內容包括：實習目的和要求；實習內容和實習方法；實習的程序、崗位和時間分配；現場教學的內容與要求；實習報告的要求、作業與思考題；成績評定辦法等。

（二）甄選校外頂崗實習基地

為了使學生了解和掌握酒店企業真實的業務，必須通過產學合作的形式，建立校外實習基地，利用企業生產與經營的資源，建立用于培養學生專業技能與職業素質的實踐教學場所。實習基地的建立有利于實習規范化，保證實習質量。因此在選擇實習單位時應注意經營規模大小、管理是否科學規范、企業文化先進與否、對學生頂崗實習的重視程度、學生食宿條件能否滿足等。

（三）制定實習管理計劃

根據實習單位和實習生的條件擬定實習實施計劃，并于實習之前征得實習單位同意。實施計劃包括：實習內容安排、實習要求、人員組織、負責人篩選、經費預算、交通方式選擇、實習起止時間、實習指導教師以及做好實習師生住宿、用餐、交通等生活的安排。通過計劃的制定，做到人員到位、任務到人，防止組織過程混亂出現紕漏。

（四）做好實習組織和動員

實習學生們的態度、心理各不相同，有的激動、好奇、躍躍欲試，也有的茫然、焦慮、惶惶不安。因此需要做好實習組織與動員工作有助于他們端正思想、減少惶惑，減少工作中違反紀律的現象。首先實習按酒店要求分成小組，每個小組配備實習帶隊教師一名，學生負責人一至二名。其次實習前由系領導、教研室主任、帶隊教師分別進行實習動員，講明實習意義及要求，如何擺正實習心態、克服實習中出現的困難；宣布實習紀律，交待有關注意事項，進行人身、財產、交通安全等方面教育，使學生從思想上重視實習，嚴格要求自己，為順利完成實習開好頭。

三、明確指導教師的職責

酒店管理是一個實踐性很強的行業，既強調管理理論，還要注重操作技能。因此對于實習指導教師的要求就更高了，不僅要求教師具有豐富的酒店管理專業知識，還要求具有豐富的閱歷和

經驗，靈活多變的教學組織能力，熟練的操作能力以及從事酒店管理專業研究的能力，還要了解學生，善于處理實習學生的思想工作等[2]。因此，酒店管理實習指導教師必須由熟悉企業、經驗豐富、有較強學生管理和對外溝通能力的教師和實習班輔導員擔任；指導教師一經批準減少中途更換。

四、制定嚴格的校外實習管理制度

頂崗實習學生都是雙重身份，他們既是學校學生，要完成學校規定的學習任務；又是企業員工，要完成崗位工作任務。如果沒有嚴格的管理制度來規范他們的行為，就有可能造成學業荒廢，修不夠相應學分，或者接待服務中出現問題，損壞企業利益。因此我們制定了詳細的實習管理制度，為順利完成校外實踐教學打好基礎。例如，違反《學生守則》的有關規定，按學校有關規章制度進行處分；有違法行為,受到公安機關處理的學生，學校不發放畢業證書，且不再安排就業，違法情節嚴重將按法律程序交公安部門依法處理。因生病一次連續請假時間超過30天的，必須辦理重修手續等等。

五、量化實習成績評定標準

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【關鍵詞】烹飪專業外語 教學改革

高等學校烹飪專業以及相關專業的學生，在高等院校的培養目標不僅僅是一個懂得現代化知識、綜合素質高的后廚經營和管理者。高等學校的教學設置不再是過去以技能為主的專業教學，忽視學生綜合素質發展，尤其是忽視烹飪類學生專業外語。隨著社會經濟的發展和經濟全球化融合趨勢的影響，越來越多的酒店集團加速在全球擴大和推廣其旗下的品牌。從20世紀80年代開始到如今，高星級酒店在中國經歷了中低品牌引進階段、中高酒店管理集團品牌競爭階段到酒店管理集團奢華品牌和多品牌戰略階段的發展。

近三年以來，世界知名酒店管理公司瞄準了中國廣闊的酒店業市場和酒店勞動力市場，大力推進奢華品牌酒店和高星級酒店在中國的建立和發展，并迅速形成了奢華和高星級酒店圈，其中以三亞為核心的華南區域和蘇杭為代表的華東區域最為明顯。截至2008年，全球排名前十位的酒店管理集團全部進入中國酒店市場，并在未來的3-5年內迅速復制和發展旗下奢華和高星級品牌酒店，在這種趨勢下勢必對后廚人員專業外語要求顯得尤為突出。

1 烹飪專業學生專業外語教學時注意的特點

1.1充分了解烹飪專業學生的外語水平

很多高等院校烹飪專業的學生外語水平參差不齊，大部分學生外語水平一般，尤其是在口語應用方面更是難以啟口，因此在烹飪專業外語教學的時候必須清楚了解學生的外語水平以便制定科學合理的教學計劃，有效地幫助提高學生應用能力。

1.2選擇正確的外語水平考核方式

外語水平的測試大致經歷了以下三個階段：翻譯法測試階段、以托福為代表的標準化客觀試題階段和以雅思為代表的側重于言語用的交際法測試階段。高等學校培養烹飪類大學生一般都是應用性為主的教學，重在實際操作和實際應用，烹飪專業外語的教學也應該注重語言的綜合應用和交際。因此選擇適合這個培養目標的考核方式尤為重要。

1.3循序漸進教學方法得當

高等學校烹飪類專業學生的類型大致分為三類：全國統招應用型本科、全國統招專科、對口高職。不同類型的學生學習特點不同、語言水平不同、學習能力也不同。但是整體說來外語水平還不高，需要循序漸進地幫助學生樹立信心，運用得當的教學方法，因材施教。

1.4增強趣味性和專業性

烹飪外語在教學過程中可以設計很多趣味性強和專業性強的知識點進行模塊學習。結合具體的烹飪專業知識、烹飪原料加工的特點、烹飪方法進行學習和舉一反三練習，將有助于學生學習的興趣，促進專業基礎課和專業外語課的互動。

2 烹飪專業學生專業外語教學存在的問題

2.1烹飪專業外語當作外語專業進行教學

絕大多數教授烹飪專業外語的老師是外語科班出身沒有進行過烹飪專業學習，在進行教學的時候難以跳出固有的外語專業教學的模式，忽視了授課對象是非外語專業，更忽視了這些是烹飪專業學生，學習的是應用性強的烹飪專業外語。烹飪專業外語和大學公用外語沒有什么本質區別，僅僅是學習的內容主要以烹飪相關為區別。

2.2烹飪類專業學生底子薄基礎差

烹飪類專業的學生整體外語水平基礎較差，學習的焦點和主要關注點在于烹飪專業主干課和烹飪專業基礎課，忽視專業外語的學習，輕視專業外語在目前大環境下對職業規劃和自身發展的作用。多年的外語學習沒有收獲，使得他們對專業外語也沒有學習興趣或者學習吃力。

2.3烹飪專業外語教學重應試輕應用

由于教學計劃和教學方式方法的影響，目前很多學校專業外語課程依然在教學和考核時重在客觀題的應試測試，忽略了專業外語的應用特點，淡化了專業外語溝通交流交際的功能，使得學生實際外語交流能力不能真實體現。

2.4烹飪專業外語教材缺乏

目前市面上的很多烹飪專業外語教材缺乏專業性強、符合烹飪專業流程的專業外語書籍。很多烹飪專業外語書更多的菜譜菜名翻譯書籍，也有部分簡單涉及了專業的外語書籍，總體說來缺乏系統的專業的通用的烹飪專業外語教材，使得烹飪外語的教學五花八門，甚至還有很多專業詞匯和翻譯錯誤。

2.5烹飪專業外語教師不懂烹飪專業

烹飪專業外語實際上是以烹飪專業知識為主線，以外語運用為工具的一門雙語課或者專業課。但是符合這門課教學的“雙通”的教師卻很少，外語教師不懂烹飪專業，烹飪專業教師不懂外語或者不精通外語，都導致這門課不完美，教學效果差。

3 烹飪專業外語教學改革思路

3.1樹立學生學習信心培養學生學習興趣

學習外語是一個循序漸進的過程，尤其是詞匯積累更是一個長期的過程，對于復雜的語法也不是一蹴而就的，但是在一定專業知識范圍的不斷實踐和反復訓練是可以提高的。因此，烹飪專業外語在教學初期（一般為兩個學期），應該著重培養學生學習的興趣和信心，使得他們活學活用、學以致用獲得成就感，通過小游戲和簡單情景對話及時肯定他們學習的成績，幫助學生樹立學習烹飪專業外語的信心，讓學生喜歡這門課。烹飪專用外語本身更多的涉及的是要求與被要求的祈使句、習慣用語和固定搭配的語句，通過多次反復訓練，使得學生可以靈活運用并記憶了這些知識，就為下一步深入學習打下基礎。

3.2專業外語教學重用法輕語法

外語的語法很多，也很復雜，在烹飪專業外語教學中應該盡量突出語言的交流交際功能，強化用法的作用，弱化語法在交流中的阻力，使得學生敢說，愿意表達，靈活運用專業詞匯和簡單短語。很多學生不敢開口說很大程度上是怕說錯，怕被人笑話，所以在教學時應以“語法要服從用法”為指導原則進行學生語言應用能力的訓練。不要過分強調語法，強調規則，以免束縛學生的思維，限制了學生的表達形式和方式。

3.3設置立體式考試模式

改變傳統考試模式，設置立體的考試考查形式，比如設置加大平時作業成績、日常對話訓練成績、口語表達考試成績、聽力考試成績占最后綜合成績的比例。使得學生在整個教學期間內，有若干小型考試，考試內容相互呼應適當重復，最終達到學生學以致用的目的?？荚囈詢扇嘶蛘叨嗳藢υ挒檩d體，以熟悉的情景為聽力訓練和考核內容，以學生自主編排情景對話為突破口，通過兩個年級的教學實踐探索證明這種立體考試形式對學生學習專業外語、提高聽力、表達能力和樹立學習的興趣積極有效。

3.4改變評價考核方式

烹飪專業外語應該注重考察和考核的是學生對烹飪專業范圍內的外語詞匯、習慣表達和語言交流交際能力。因此要設計全方位的考試考查內容和考核標準，以便真實測試學生的烹飪專業外語專業詞匯掌握能力、固定語句和用法的熟悉程度、簡單句型和情景的自我自由表達能力。改變以往筆試為主要考試考核的方式，通過聽力考核、語言表達考核、寫作表達考核、專業情景短文閱讀考核全面提升學生的外語應用能力，培養可以聽，可以說，可以讀，可以寫的烹飪專業知識語言應用人才。

3.5培養雙師型專業外語教學團隊

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【關鍵詞】高效抗逆轉錄病毒治療；艾滋?。煌庵苎?；淋巴細胞亞群

【Abstract】Objectives： To investigate the influence of HARRT therapy on lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with AIDS. Methods： 90 patients with AIDS were chosen in recent years in our hospital. The number of plasma HIV-1 RNA and T lymphocyte sub-sets for CD4+ was measured before treatment and 3 months， 6 months， 12 months and 24 months after the treatment to analysis the dynamic changing of T lymphocyte sub-sets for CD4+. Results： The levels of T lymphocyte sub-sets for CD4+ before treatment of group A was significant higher than that of group B and group C （P

【Key words】HARRT； AIDS； Peripheral blood； Lymphocyte subsets

【中圖分類號】R167【文獻標志碼】A

獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）是一類有人類免疫缺陷病毒（HIV）引起，以破壞機體免疫系統功能，輔助T淋巴細胞分化亞型4+（CD4+）淋巴細胞亞群功能下降及異常免疫激活為主要臨床表現的癥候群[1，2]。截止2012年，我國存活HIV攜帶者及艾滋病患者約80萬人，全年新發感染者接近5萬；其傳播途徑包括、母嬰、靜脈注射吸毒及血液制品；其中與已感染的伴侶發生無保護的導致患病例數約占總罹患數65%～70%。目前認為高效抗反轉錄病毒治療（HAART）是治療AIDS唯一有效手段，其長期應用有助于干擾HIV增殖復制，促進機體免疫系統功能恢復，對于改善HIV感染預后效果確切[3-5]。但近年來研究顯示，部分血漿病毒載量得到有效控制AIDS患者未見CD4+T淋巴細胞亞群水平顯著提高[6，7]，但相關機制還未闡明。本次研究選取AIDS患者90例，分別于治療前、治療后3個月，6個月，12個月及24個月進行血漿病毒載量和外周血T淋巴細胞CD4+亞群水平檢測，分析外周血淋巴細胞CD4+亞群動態變化情況，探討HAART治療對AIDS患者外周血淋巴細胞亞群的影響，進一步解釋HAART治療后免疫重建機制，為臨床療效評價提供指導。

1資料與方法

11臨床資料

選取我院2011年1月至2011年12月收治未經抗反轉錄病毒治療AIDS患者90例，用藥方案均為一種非核苷類抑制劑+兩種核苷類抑制劑[8]，且治療時間≥24個月，治療6個月后AIDS病毒載量≤500copies/mL。全部患者根據治療后24個月后CD4+ T淋巴細胞計數水平較治療前增加水平分為三組：200/mm3設為C組（38例）；其中A組患者中男性15例，女性5例，平均年齡為（3674±633）歲；B組患者中男性25例，女性7例，平均年齡為（3710±640）歲；C組患者中男性31例，女性7例，平均年齡為（3685±635）歲。三組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>005）。排除年齡及病毒復制水平影響。

12檢測方法

分別于治療前，治療后3、6、12及24個月進行血漿HIV病毒載量和外周血中CD4+、CD28+淋巴細胞亞群檢測；血漿病毒載量檢測采用人類免疫缺陷病毒（HIV-1）核酸定量檢測試劑盒RT-PCR-熒光探針法，凱杰生物工程（深圳）有限公司生產；淋巴細胞亞群檢測儀器采用FACS流式細胞儀，美國BD公司生產。

13統計學處理

本次研究數據錄入、邏輯糾錯采用Epidata 310軟件，數據分析采用SPSS170軟件；統計學方法采用Levene’s T方差齊性分析和獨立樣本t檢驗；檢驗水準α=005。

2結果

21HAART治療過程中T淋巴細胞CD4+亞群動態變化情況分析治療前A組患者T淋巴細胞CD4+亞群水平顯著高于B組和C組（P

22HAART治療過程中T淋巴細胞CD4+/CD28+激活亞群動態變化情況分析A組患者治療前T淋巴細胞CD4+/CD28+激活亞群水平顯著高于B、C組（P005）。見表2。

3討論

近年來我國人群經性途徑感染艾滋病所占比重逐漸增大，且開始由特殊人群向一般人群擴散。而吸毒、暗、男同人群中危險廣泛存在，人口流動性增加，性病發病率增加及我國衛生保健體制不健全等因素使艾滋病疫情進一步出現蔓延趨勢。

目前國內外對于HAART治療AIDS方面報道主要集中于免疫學CD4+、CD8+ T淋巴細胞變化，且隨訪時間

本次研究結果中，治療前A組患者T淋巴細胞CD4+亞群水平顯著高于B組和C組（P

同時A組患者治療前T淋巴細胞CD4+/CD28+激活亞群水平顯著高于B、C組（P005）。盡管治療前A組患者CD4+T淋巴細胞亞群及HIV病毒載量水平均低于B、C組，但治療后24個月B、C組CD4+T淋巴細胞亞群，CD4+/CD28+功能亞群比例增加程度均高于A組，其中CD28分子在CD4+T細胞免疫應答功能正常發揮過程中發揮著重要作用[14，15]；同時因研究中已排除年齡及病毒復制水平影響，故筆者認為這一現象與病毒復制破壞免疫系統壓力解除密切相關。

綜上所述，HAART治療有助于恢復AIDS患者T細胞免疫功能，，這與CD4+ T淋巴細胞亞群水平動態變化密切相關，但其對于機體免疫功能重建機制和影響還有待進一步試驗研究證實。

參考文獻

[1]Ellery PJ， Tippett E， Chiu YL， et al The CDl6+ monocyte subset is more permissive to infection and preferentially harbors H1V-1 in vivo . J Immunol， 2007， 178（5）： 6581-6589.

[2]Sereti I， Dunham RM， Spritzler J， et al IL-7 administration drives T cell-cycle entry and expansion in HIV-1 infection . Blood， 2009， 113（25）： 6304-6311.

[3]陸珍珍 ，鄧鑫 ，劉振威. Meta分析結合病例報道進行艾滋病合并生殖器皰疹的耐藥研究. 中國性科學，2014，23（2）：68-71.

[4]Chomont N， El-Far M， Ancuta P， et al HIV lmrvoir size andpersistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation . Nat Med， 2009， 15（8）： 893-900.

[5]徐洪呂 ，陸林 ，賈曼紅. 對大眾艾滋病健康教育的探討.中國性科學，2012，21（10）：48-50.

[6]Florence E， Lundgren J， Dreezen C， et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the Euro SIDA study . HIV Medicine， 2003， 4（3）： 255-262.

[7]Nemes E， Lugli E， Nasi M， et al Immunophenotypeof HIV（+） patients during CD4 cell?monitored treatment interruption： role of the IL-7/IL-7 receptor system . MDS， 2006， 20（16）： 2032.

[8]劉靜，張F，張子寧，等.艾滋病病毒感染者淋巴細胞總數和CD4陽性T淋巴細胞數相關性的研究.中華檢驗醫學雜志，2004，27（3）：156-158.

[9]馮磊，壽春暉，靳昌忠，等.長期高效抗反轉錄病毒療法對HIV感染者免疫重建作用研究.中華臨床感染病雜志，2010，3（4）：200-202.

[10]鄭煜煌，Diallo MM， 陳霞，等.接受48周高效抗逆轉錄病毒治療的艾滋病者細胞內HIV DNA定量檢測及其意義.中華內科雜志，2012，51（9）：708-710.

[11]Benito JM， Lopez M， Lozano S， et al. Differential upregulation of CD38 on different T-Cell subsetsmay influence the ability to reconstitute CD4+T cells under successful highly active antiretroviral therapy. JAcquir Immune Defic Syndr，2005，38（4）： 373-381.

[12]Arth J， Cieala C， Martinelli E， et al HIV-1 envelope proteinbinds to and signals through integrin alpha4beta7， the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells . Nat lmmunol， 2008， 9（3）： 301-309.

[13]Grabar S， Le-Moing V， Goujard C， et al. Response to highly active antiretroviral therapy at6 months and long-term disease progression in HIV-1 infection . J Acquir Immune Defic Syndr， 2005， 39（3）： 284-292.

[14]譚艷，劉映霞，張明霞，等.艾滋病患者T淋巴細胞表面歸巢分子的表達在抗病毒治療后升高.中華微生物學與免疫學雜志，2009，29（1）：1118-1120.

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【關鍵詞】 轉錄因子Ets; 腎臟纖維化; 細胞外基質; 綜述

[Abstract] Ets transcription factors are critical mediators of extracellular matrix(ECM)remodeling. As the spectrum of Etsregulated target genes wides， so does their role in various pathological and physiological processes.Regulation of matrix degrading proteases by Ets factors in tumor invasion and metastasis is well established. Studies have shown that Ets factors play an important role in regulating ECM remodeling. This aspect of Ets function has been shown to contribute to renal epithelialmesenchymal translation during development.On the other hand， abnormal Ets functions have been implicated in pathological processes.The role of Ets factors in tumor invasion is mainly related to transcriptional activation of enzymes that are involved in ECM degradation such as serine proteases， matrix metalloproteinases(MMPs) and their inhibitor(TIMPs). This paper reviewed the research proceeding of the fuction of Ets transcription factors in renal ECM remodeling.

[Key words] Ets transcription factors; renal fibrosis; extracellular matrix; review

腎臟纖維化是腎臟疾病進展至終末期腎衰竭必經之路，主要表現為腎小球硬化及腎間質纖維化，病理特征是腎間質毛細血管喪失及細胞外基質(ECM)過度積聚，但腎臟ECM重塑過程發生機制尚未完全明確。Ets作為轉錄因子，具有多種生物學功能，與編碼蛋白酶的啟動基因相互作用，包括基質金屬蛋白酶(MMP)及尿纖溶酶原激活物(uPA)，并且能提高這些基因的啟動活性，在多種纖維化疾病中發揮重要作用[1-2]。作者就近年來轉錄因子Ets在腎臟基質重塑中作用的研究進展作一綜述。

1 Ets基因的發現

美國馬里蘭州的Frederic國家癌癥研究所在研究禽類反轉錄病毒E26時發現了癌基因vets。E26為禽類白血病病毒，是一個復制缺陷的反轉錄病毒，該病毒轉錄一個5.7 kb RNA，并編碼了一個相對分子質量為135的三聯核內磷酸蛋白，即一個vets的序列結合了濾過性病毒的gag基因和癌基因vmyb。隨后，一系列細胞Ets基因被發現，都與E26擁有高度保守的同源序列，可決定基因結構、識別開放閱讀框及編碼特定蛋白。因此，根據E26(Etwentysix)的英文縮寫而將該基因命名為Ets。Ets家族屬轉錄因子，依據Ets結構域的同源性，將Ets基因家族分為幾個亞族，主要包括Ets1、Ets2、Erg2、Fli1、Fev、GABPα、TEL(ETV6)等20多種成員[2]。

2 Ets家族的調控機制

Ets家族作為細胞內最大的信號依賴轉錄調控因子家族之一，存在復雜的調控機制，歸納起來包括以下幾種：(1) 分子內調控機制。Ets1和Ets2氨基末端存在一個特殊的抑制序列，可以抑制其與DNA的結合。這種抑制作用在蛋白質和一些輔助因子結合后被解除，因此這些輔助因子作為此類蛋白質的激活因子發揮作用。(2) 組合調控機制。Ets蛋白調控不同組織和細胞的多種基因表達。組合調控是Ets家族特征之一，其中包括與其它一些關鍵轉錄因子的相互作用[3]。(3) Ets調控的基因所結合的蛋白質與其它蛋白質相結合，在溶液中形成穩定的多亞基復合物。(4) 生長調控因子在轉錄后調控水平及蛋白質穩定性水平影響Ets蛋白的活性，如有絲分裂信號改變Ets1與Ets2磷酸化狀態，從而抑制其與DNA的結合能力，故有絲分裂信號可以抑制Ets1及Ets2的活性;另外，vets通過轉錄因子激活蛋白1(activator protein 1，AP1)激活基質降解酶和膠原酶的啟動子，這可能與一些內原性基因如Fos和Jun的激活有關[4-5]。

3 轉錄因子Ets信號傳導

轉錄因子Ets對靶基因的調控作用由復雜的調控網絡組成，在信號傳導通路中，Ets家族中有兩個重要的亞家族已被進行了深入研究，一是Ets，包括Ets1、Ets2和Pointed(Pt2)，該組基因都包括C末端保守的DNA結合域和N末端的Pointed域并且含有一個距Pointed域比較近的MAPK磷酸化位點[6];第二個是三重復合物因子(ternary complex factors，TCFs)，包括Elk1、Sap1a、Sap1b、Fli1和NetTCF，含有多個絲蘇氨酸殘基的磷酸化位點，磷酸化后可以增強其激活轉錄功能[7-8]。MAPK信號通路的ERK1/2、p38和JNK將外部刺激傳到核內，激活數種因子，引起下游基因表達的變化[9]。這些信號傳導通路的下游轉錄調節因子包括Ets家族，Ets轉錄因子家族激活后對特定基因表達的調節是通過與其它種類的轉錄因子在DNA組件上形成某種特異的復合物得以實現[10-11]。Ca2+依賴的信號通路和MAPK一樣可以通過磷酸化而控制Ets1活性。Ca2+依賴性磷酸化位點在Ets1的DNA結合域附近第7外顯子編碼區的6個絲氨酸殘基上，Ca2+特異性的磷酸化作用增加Ets1折疊構象的穩定性而阻斷其與DNA結合。此外，Ets家族成員通過作用于轉化生長因子β(transforming growth factorβ，TGFβ)受體在TGFβ信號轉導通路中起重要作用[12]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用于AT1受體激活下游信號通路，可以調控Ets的功能，提高了在腎小球系膜細胞Ets1轉錄因子的表達。腎素血管緊張素系統(RAS)對于適應不良的激活作用已被證實，在慢性腎臟病發病機制上起著關鍵作用。對于AngⅡ的許多非血流動力學影響作用，活性氧簇(ROS)是一個關鍵的信號。研究已證實，Ang Ⅱ通過NADPH氧化酶增加了腎小球系膜和皮質環氧合酶2(COX2)的表達和活性，轉錄因子Ets1已被確定為一個生長相關反應和炎癥的調節因子[13]。

4 Ets家族的生理作用

在細胞、組織和器官水平，Ets家族作為轉錄因子參與多種哺乳動物的生長發育過程，包括細胞增殖、分化、遷移、凋亡和細胞間相互作用。在組織發育過程中，骨髓系統、淋巴組織、中樞神經系統及乳腺組織中均可見到不同類型的Ets表達。在正常的血管形成過程中，上皮細胞可檢測到Ets1、Erg1和Fil1的表達，它們調控上皮特異的基因表達，而后者對于新生血管的形成至關重要。骨的形成是一個復雜的過程，包括成骨細胞的前體——間葉細胞分化成前成骨細胞、成骨細胞和成熟的成骨細胞，最終發生ECM的積累和骨化。在前成骨細胞中檢測到Ets1表達，而在分化成熟的成骨細胞中檢測到Ets2的表達[14]。在所有細胞中，具有轉錄活性的Ets家族成員(如Erf、Net和Tel)受到有絲分裂信號的調控，可能參與細胞周期的循環。具有轉錄抑制活性的Ets家族成員可能在細胞外信號的引導下，對維持發育期間細胞增生和分化之間的平衡起關鍵作用。

5 轉錄因子Ets與腎臟ECM重塑

各種腎臟疾病均以ECM過度積聚為主要特征。因此，闡明ECM的代謝調節機制對有效防治慢性腎臟病的進展至關重要。正常腎小球胞外基質主要由各種類型的膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接素及硫酸多糖組成，腎小管胞外基質則主要為膠原Ⅲ、膠原Ⅳ及層粘連蛋白組成。病理狀態下，表型轉化的腎小管上皮細胞大量分泌膠原蛋白，而引起ECM過度沉積[15]，這些成分合成與降解之間的不平衡與ECM積聚密切相關，從而導致腎臟疾病進展。

基質金屬蛋白酶(MMPs)和基質金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)是調控ECM代謝的重要酶系，MMPsTIMPs系統平衡紊亂與腎小球硬化、腎小管間質損傷及腎間質纖維化形成相關聯。MMPs是鉛依賴性蛋白酶，根據特性不同分為5種類型：膠原酶(MMP1、8、13、18)、明膠酶(MMP2、MMP9)、間質溶解素(MMP3、MMP10)、膜型MMP(MMP14、15、16、17)和其它類型MMP(MMP7、11、12、19)[16]。膠原酶，譬如MMP1具有降解膠原的能力，在各種腎臟疾病中的ECM重塑中起著重要作用。因此，MMP表達或是活性的改變將直接影響ECM的降解，最終導致腎小球瘢痕形成及腎間質纖維化發生。

在形態發生過程中，Ets家族在脈管結構和組織結構中都有表達，也包括腎臟。在腎臟方面，有關Ets家族地位和作用的研究正逐漸展開。Honda等[17]利用凝膠電泳及Southern blot方法研究發現，Ets家族某些因子通過結合EBSs位點對Tsc2基因起負調節作用而參與了腎透明細胞癌進展過程。Ets1蛋白在細胞周期G0期起著重要作用，因其在腫瘤侵襲過程中的基質重塑作用而在腫瘤生物學研究中備受關注。研究表明，Ets1是MMP1、MMP3、MMP9、uPA和整合素β3(integrinβ3)的轉錄調節因子，這些物質可通過降解ECM及基底膜，使腫瘤細胞粘著性降低，并易于游走，有利于腫瘤細胞的生長、浸潤、轉移和腫瘤血管生成。Ets1蛋白通過DNA連接區域結合中央GGA的核心序列(PEA3)，在AP1位點與cFos/cJun復合物相互作用，從而激活特定的啟動因子表達，表明Ets1原癌基因在對基質蛋白酶的調控中起著關鍵性作用[18]。Reisdorff等[19]研究轉錄因子Ets1在系膜細胞中調節明膠酶A(MMP2)的表達中，提及明膠酶A在系膜細胞激活表型轉化中的作用，明膠酶A通過Ets1的基因轉錄反式激活在炎癥反應中可能起著重要作用。我們曾在大鼠新月體性腎小球腎炎模型中，發現Ets1在腎小球硬化及間質纖維化進程中與MMP3關系密切，并指出通過Ets1誘導的MMP3蛋白表達上調可能在損傷腎組織中參與基質重塑過程[20]。Naito等[21]在大鼠腎小管上皮細胞培養中發現，Ets1蛋白表達上調誘導了IL1介導的MMP9表達顯著增加，但未見IL1介導的MMP2、3表達明顯增高。另外，與ECM降解及重塑有關的MMP1、3、9在其他研究中也被證實同樣受Ets1的調節。Puri等[22]發現在多囊腎疾病中，Fli1能下調PKD1基因的表達，而Ets1則上調其表達。最近我們研究表明，Ets1轉錄因子可能通過動態調節MMP1與TIMP1酶系統的平衡，對膠原Ⅲ在腎間質內沉積產生影響，進而參與順鉑相關性腎病ECM重塑過程[20]。

Ets1基因敲除小鼠的腎臟呈現出腎小球發育不成熟、腎小球數量減少、腎小球硬化、腎小管萎縮及嚴重腎間質纖維化形成，這可能說明Ets1蛋白過度表達對腎小球正常結構破壞及間質纖維化形成起著一定防護作用[23]。研究表明，Ets1在腎小球系膜細胞培養中的表達上調可以有效阻止TGFβ誘導的膠原Ⅰ產生，Ets1基因轉染的腎小球內MMP1、3、9 mRNA表達增加并伴有系膜ECM沉積、層粘連蛋白及膠原Ⅰ表達降低;而在Ets1敲除的腎小球內可見大量ECM沉積，因此得出Ets1促使ECM降解而在維持腎小球結構重塑中起著關鍵性作用[23]。報道還指出，泛醌能可逆性地通過與靶蛋白的賴氨酸殘基共價鍵結合來調節Ets1轉錄因子的活性，但不清楚其對蛋白酶降解途徑是否有對抗性作用[24]。因此，有必要進一步研究Ets1原癌基因在各種類型腎小球腎炎進程中的不同階段，是充當疾病的進展因素還是保護因素。

總之，轉錄因子Ets家族在腎臟ECM重塑調節中的作用備受關注。在腎臟疾病進展的不同病理生理時期，通過合理調控Ets的表達，在轉錄水平和蛋白質水平上調節MMPs/TIMMPs系統平衡，進而影響腎臟ECM重塑，可有效防治早期腎損傷及晚期腎臟纖維化形成，為治療腎臟纖維化提供創新性治療靶點。

參考文獻

[1] RAZZAQUE M S， NAITO T， TAGUCHI T. Protooncogene Ets1and the kidney[J]. Nephron， 2001，89(1):14.

[2] BAILLAT D， LAITEM C， LEPRIVIER C， et al. Ets1 binds cooperatively to the palindromic Etsbinding sites in the p53 promoter[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2009，378(2):213217.

[3] MATHEW S O， VAIDVA S V， KIM J R， et al. Human natural killer cell receptor 2B4(CD244) downregulates its own expression by reduced promoter activity at an Ets element[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2007，355(2)：483487.

[4] SONG K S， LEE T J， KIM K， et al. cAMPresponding elementbinding protein and cEts1 interact in the regulation of ATPdependent MUC5AC gene expression[J]. J Biol Chem， 2008，283(40):2686926878.

[5] LEFTER L P， DIMA S， SUNAMURA S， et al. Transcriptional silencing of ETS1 efficiently suppresses angiogenesis of pancreatic cancer[J]. Cancer Gene Ther， 2009，16(2):137148.

[6] FOULDS C E， NELSON M L， BLASZCZAK A G， et al. Ras/Mitogenactivated protein kinase signaling activates Ets1 and Ets2 by CBP/p300 recruitment[J]. Mol Cell Biol， 2004，24(24):1095410964.

[7] GROSS C， BUCHWALTER G， DUBOISPOT H， et al. The ternary complex factor net is downregulated by hypoxia and regulates hypoxiaresponsive genes[J]. Mol Cell Biol， 2007，27(11):41334141.

[8] HIPSKIND R A， BUSCHUER D， NORDHEIM A， et al. Ras/MAP kinasedependent andindependent signaling pathways target distinct ternary complex factors[J]. Genes Dev， 1994，8(15):18031816.

[9] VALLEDOR A F， SCANCHEZ T， ARPA L， et al. Selective roles of MAPKs during the macrophage response to IFNγ[J]. J Immunol， 2008，180(7):45234529.

[10] HAN M， YAN W， GUO W， et al. Hepatitis B virus induced Hfgl2 transcription is dependent on cETS2 and MAPK signal pathway[J]. J Biol Chem， 2008，283(47):3271532729.

[11] ADACHI T， YAMAMOTO M， SUEMATSU M. Targeting NAD(P)H oxidase: Ets1 regulates p47(phox) [J]. Circ Res， 2007，101(10):962964.

[12] LEASK A， ABRAHAM D J. All in the CCN family: essential matricellular signaling modulators emerge from the bunker [J]. J Cell Sci， 2006，119(Pt23):48034810.

[13] PEARSE D D， TIAN R X， NIGRO J， et al. Angiotensin Ⅱ increases the expression of the transcription factor ETS1 in mesangial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2008，294(5):F10941100.

[14] RAOUF A， SETH A. Ets transcription factors and targets in osteogenesis[J]. Oncogene， 2000，19(55):64556463.

[15] LIU D， RAZZAQUE M S， NAZNEEN A， et al. Role of heat shock protein 47 on tubulointerstitium in experimental radiation nephropathy[J]. Pathol Int， 2002，52(56):340347.

[16] NAITO T， RAZZAQUE M S， NAZNEEN A， et al. Renal expression of Ets1 procooncogene during progression of rat crescentic glomerulonephritis[J]. J Am Soc Nephrol， 2000，11(12):22432255.

[17] HONDA S， KOBAYASHI T， KAJINO K， et al. Ets protein Elf1 bidirectionally suppresses transcriptional activities of the tumor suppressor Tsc2 gene and the repairrelated Nth1 gene[J]. Mol Carcinog， 2003，37(3):122129.

[18] PARK Y H， JUNG H H， AHN J S， et al. Ets1 upregulates HER2induced MMP1 expression in breast cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2008，377(2):389394.

[19] REISDORFF J， ENNIA A， STEFANIDIS I， et al. Transcription factor Ets1 regulates gelatinase a gene expression in mesangial cells[J]. J Am Soc Nephrol， 2002，13(6):15681578.

[20] 陳涵枝，劉殿閣，丁弘，等.Ets1在大鼠順鉑相關性腎病基質重塑中的作用[J].現代醫學，2008，36(5):149153.

[21] NAITO T， TANIHATA Y， NISHIMURA H， et al. Expression of matrix metalloproteinase9 associated with ets1 protooncogene in rat tubulointerstitial cells[J]. Nephrol Dial Transplant， 2005，20(11):23332348.

[22] MUNKER A， HELMCHEN U， KEMPER M J， et al. Characterization of the transcriptional regulation of the human MT1MMP gene and association of risk reduction for focalsegmental glomerulosclerosis with two functional promoter SNPs[J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):735742.