導(dǎo)語：如何才能寫好一篇靶向藥物，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

   晚期胃癌的治療一直是一個(gè)研究熱點(diǎn)，隨著靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治療中獲得成功，人們對(duì)晚期胃癌的靶向藥物治療也開始進(jìn)行一些有益的嘗試。根據(jù)作用機(jī)制可將用于胃癌的靶向藥物分為五類：(1)干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，如以erbb為靶點(diǎn)的藥物；(2)阻止細(xì)胞無限增殖，如細(xì)胞周期抑制劑；(3)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，如蛋白酶體抑制劑；(4)限制腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；(5)干擾血管生成藥物。本文對(duì)此作一簡(jiǎn)要綜述。

    1  以erbb為靶點(diǎn)的藥物

    erbb家族，又稱為her或egfr(表皮生長(zhǎng)因子受體) 家族, 包括her1、her2、her3、her4共4個(gè)成員，它們均屬于跨膜酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase,rtk），在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、移動(dòng)、存活等。erbb家族受體結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是整個(gè)分子具有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)，即胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)以及含有催化活性位點(diǎn)和調(diào)節(jié)性羧基末端的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。一旦特異性配體（ligand）如egf或tgfα與胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，就能夠通過相應(yīng)酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受體，從而激發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連鎖反應(yīng)，使dna合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。目前研究主要集中在her1和her2兩個(gè)靶點(diǎn)。

    her1即表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,egfr)，在胃癌細(xì)胞中表達(dá)率約為50%～63%。針對(duì)egfr靶向治療策略有兩種，一是作用于胞外配體結(jié)合區(qū)的單克隆抗體（單抗），如西妥昔單抗(cetuximab,erbitux,c225)、emd72000(matuzumab)；另一種是胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,tkis），如吉非替尼(gefitinib,iressa,zd1839)、埃羅替尼(erlotinib,tarceva)。

    emd72000是人源化igg1單克隆抗體，與egfr親和力高，應(yīng)用方便。有emd72000聯(lián)合化療作為一線方案，治療晚期胃食管腺癌的i期臨床研究[1]，共入組10例，其中9例egfr陽性。emd72000劑量為400mg或800mg，每周1次，連續(xù)7周，聯(lián)合pfl方案(順鉑+醛氫葉酸+氟尿嘧啶)。8例可評(píng)價(jià)療效，400mg組4例pr、1例sd和1例pd，800mg組2例均為pr，常見的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)，其中ⅲ度或ⅳ度不良反應(yīng)為皮膚脫屑。

    吉非替尼可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的表面生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(egfrtk)催化區(qū)域mgatp結(jié)合位點(diǎn)上，截?cái)鄀gfr生成信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，起到抗腫瘤作用，目前主要用于亞洲人群非小細(xì)胞肺癌的二線治療。吉非替尼可明顯抑制胃癌細(xì)胞中egfr的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且用量越大促進(jìn)凋亡的作用越大，但臨床獲益不明顯[2]。一項(xiàng)包括75例晚期胃癌的二線研究發(fā)現(xiàn)，每天口服吉非替尼250mg或500mg，13例獲得控制，其中1例達(dá)到pr，常見藥物相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和厭食[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能明顯增強(qiáng)吉非替尼在胃腺癌細(xì)胞中的作用，存在協(xié)同效應(yīng)，可能與阿司匹林能誘導(dǎo)egfr突變有關(guān)[4]。

    埃羅替尼可選擇性直接抑制egfr酪氨酸激酶并減少egfr的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向凋亡。體外試驗(yàn)證實(shí)，埃羅替尼對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌有效。在晚期胃癌方面，也有學(xué)者進(jìn)行了初步研究[5]，70例患有胃癌或胃食管連接部癌的患者口服埃羅替尼，150mg/d，4周為1周期。26例胃癌患者中25例可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并沒有顯示客觀療效，44例胃食管連接部癌患者總有效率為12%(包括1例cr)。胃癌和胃食管連接部癌的中位總生存期分別為3.5個(gè)月和6.7個(gè)月。常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、疲勞和肝功損害。

    her2在胃癌中表達(dá)陽性率約為15.3%～34%，her2陽性患者的中位生存期短，5年生存率低，封閉her2信號(hào)通路可能是治療胃癌的有效途徑。曲妥珠單抗（trastuzumab,herceptin)是一種針對(duì)her2的人源化單抗，能特異地作用于her2受體過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。目前已經(jīng)作為her2過度表達(dá)乳腺癌的一線用藥，也有學(xué)者試用于胃癌的治療。正進(jìn)行的一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)iii期臨床試驗(yàn)（bo18255），目的是觀察曲妥珠單抗在治療胃癌或胃食管連接部癌中的作用，相信近期會(huì)有相關(guān)報(bào)道[6]。

    2  細(xì)胞周期抑制劑

    機(jī)體完成一個(gè)有序的細(xì)胞周期需受到體內(nèi)機(jī)制的精密調(diào)控，周期素（cyclins）、周期素依賴激酶（cyclindependent kinase,cdks）和周期素依賴激酶抑制蛋白（cyclindependent kinase inhibitors,cdkis）在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中多存在cdks的過度激活，cdkis能夠恢復(fù)細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的功能，導(dǎo)致細(xì)胞停滯在g1和g2期，在某些細(xì)胞還能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]，因此以cdks為靶點(diǎn)的藥物可能具有抗腫瘤活性。flavopiridol是首先用于臨床的cdks抑制劑，i期臨床試驗(yàn)中采用flavopiridol單藥靜注72小時(shí)治療晚期胃癌，1例療效達(dá)到cr，ⅱ期臨床試驗(yàn)卻未獲得明顯的客觀療效，因此，早期研究認(rèn)為flavopiridol單藥對(duì)腫瘤無效[8]。flavopiridol與細(xì)胞毒藥物化療的聯(lián)合顯示出一定的應(yīng)用前景，shah等[9]采用flavopiridol聯(lián)合依立替康和順鉑治療晚期難治性胃癌和食管癌，7例中5例達(dá)pr，顯示出較好的抗腫瘤活性。flavopiridol聯(lián)合多西他賽的研究正在進(jìn)行[10]，提示flavopiridol與細(xì)胞毒藥物化療的聯(lián)合是人們關(guān)注的一個(gè)重點(diǎn)。

    另有研究認(rèn)為[11]，絲氨酸蘇氨酸激酶（pololike kinase 1,plk1）在胃癌細(xì)胞有絲分裂中起重要作用，細(xì)胞周期蛋白b可抑制其作用，使細(xì)胞聚集在g2/m期，干擾紡錘體的形成，使細(xì)胞分裂延遲或停止，同時(shí)plk1的缺失會(huì)增加細(xì)胞凋亡，因此plk1可能是胃癌治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

    3  促細(xì)胞凋亡藥物

    調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的因素眾多，核因子κb(nfκb)是其中之一。胃癌組織中nfκb的表達(dá)明顯高于相應(yīng)的正常組織，而且和腫瘤的侵犯程度相關(guān)。ps341（bortezomib,velcade）是一種蛋白酶體抑制劑，目前主要用于難治性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療。ocean 等[12]報(bào)告了ps341聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌的ⅱ期臨床中期研究結(jié)果，ps341 1.3mg/m2，第1、4、8、11天靜滴；伊立替康125mg/m2 ，第1、8天靜滴，21天為1周期。初治患者兩藥聯(lián)合，復(fù)治患者ps341單藥治療。37例患者中29例可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，聯(lián)合組和ps341單藥組有效率分別為33%和9%，無進(jìn)展生存期分別為1.8個(gè)月和1.4個(gè)月，中位總生存期分別為4.8個(gè)月和5.4個(gè)月。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括胃穿孔、貧血、白細(xì)胞減少等。

    4  基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

    基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,mmps）屬鋅依賴性蛋白水解酶家族，裂解組織連接蛋白，異常表達(dá)的金屬蛋白酶可促進(jìn)多種腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。胃癌中mmp2、mmp7、mmp9和mmp14均呈現(xiàn)過度表達(dá)，增強(qiáng)胃癌的侵襲力，而且mmp2是胃癌預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子[13]。marimastat（bb2516,ta2516）是一種口服基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，臨床前試驗(yàn)顯示marimastat能抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和腹膜浸潤(rùn)，應(yīng)用marimastat后32%的瘤體周圍纖維組織增生，26%出血減少，2例標(biāo)本瘤體間質(zhì)纖維明顯增加[14]。對(duì)晚期胃癌和胃食管連接部腫瘤，bramhall等[15]采用marimastat和安慰劑的ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，中位總生存期分別是5.2個(gè)月和4.5個(gè)月（hr:1.23,p=0.07），2年生存率分別是9%和3%（hr:1.27,p=0.024）。復(fù)治患者中位總生存期延長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.4個(gè)月和5.8個(gè)月，hr:1.53,p=0.045），2年生存率明顯提高（18%和5%,hr:1.68,p=0.006），marimastat治療組中位和2年無進(jìn)展生存期也明顯獲益（hr:1.32,p=0.009）。

    5  血管生成抑制劑

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,vegf）對(duì)血管網(wǎng)的形成起著重要作用，與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。胃癌中也有vegf表達(dá)，其血漿濃度和胃癌的血管侵犯及淋巴結(jié)、肝臟、腹膜轉(zhuǎn)移有明確的正相關(guān)性[16]。針對(duì)vegf的靶向藥物主要包括細(xì)胞外單克隆抗體（如貝伐單抗）和細(xì)胞內(nèi)小分子tkis。

    貝伐單抗(bevacizumab)是一種抗vegf的重組人源化單克隆抗體，對(duì)vegf的識(shí)別和結(jié)合有高度特異性，與vegf結(jié)合可阻止或減弱vegf與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體（flt1和kdr）的結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成，起到抗腫瘤作用。shah等[17]報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合伊立替康和順鉑治療胃癌及賁門癌的ⅱ期臨床研究結(jié)果，共入組47例，貝伐單抗15mg/kg，第1天，伊立替康65mg/m2，第1、8天，順鉑30mg/m2，第1、8天，3周為1周期。結(jié)果中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.3個(gè)月，中位生存期為12.3月，34例可評(píng)價(jià)療效，rr為65%。研究還發(fā)現(xiàn)與伊立替康和順鉑相關(guān)的不良反應(yīng)無明顯增加，與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要有2例胃穿孔、13例高血壓、2例出血。shah認(rèn)為加用貝伐單抗后，伊立替康聯(lián)合順鉑治療胃癌的有效率和生存期都明顯改善。

    細(xì)胞內(nèi)小分子tkis包括：（1）專門作用于vegf受體的藥物，如ptk787、zk222584和su5416；（2）同時(shí)抑制vegf受體和其他酪氨酸激酶受體的藥物，如zd6474，aee788，su6668和su11248。初步臨床試驗(yàn)顯示，zd6474具有抗胃癌活性，特別是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的未分化癌，呈劑量依賴性，并且可以通過測(cè)定乏氧誘導(dǎo)基因（如igfbp3、adm、angptl4、plod2等）對(duì)zd6474進(jìn)行藥效學(xué)分析[18]。su6668在鼠移植人胃癌模型tmk1中的研究顯示[19]，能明顯抑制胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移。

    另外，血管形成素1（angiopoietin1,ang1)在胃癌的發(fā)生和血管形成中也起著重要作用，以ang1為靶點(diǎn)的藥物可能會(huì)對(duì)胃癌的治療有一定幫助[20]。

    6  結(jié)語

    腫瘤的靶向治療是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)，靶向藥物因特異性強(qiáng)、毒性低而倍受關(guān)注。基于胃癌的臨床和生物學(xué)特性，人們?cè)谖赴┑陌邢蛑委煼矫孀隽舜罅抗ぷ鳎€在探索胃癌治療的新靶點(diǎn)，如組蛋白脫乙酰基酶、伴侶蛋白等，某些針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物也已經(jīng)出現(xiàn)并在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。同時(shí)，不同作用靶點(diǎn)藥物聯(lián)合的研究也在進(jìn)行。目前胃癌的靶向藥物的研究尚處在起始階段，大多都缺乏大樣本隨機(jī)試驗(yàn)的證實(shí)，與細(xì)胞毒化療藥物的聯(lián)合模式也值得進(jìn)一步探索，隨著研究的深入，靶向藥物有望在胃癌的治療中占有一席之地。

【參考文獻(xiàn)】

  ［1］ trarbach t,schleucher n,wber d,et al.phase one study of the humanized anti epidermal growth factor receptor(egfr) antibody emd72000(matuzumab) in combination with cisplatin,5fluorouracil and leucovorin(pfl) in patients(pts) with advanced esophagogastric (eg) adenocarcinoma[j].proc am soc clin oncol,2005, 24:abstr3156.

[2] rojo f,tabernero j,albanell j,et al.pharmacodynamic studies of gefitinib in tumor biopsy specimens from patients with advanced gastric carcinoma[j].j clin oncol,2006,24(26):43094316.

[3] doi t,koizumi w,siena s,et al.efficacy,tolerability and pharmacokinetics of gefitinib(zd1839) in pretreated patients with metastatic gastric cancer[j].proc am soc clin oncol,2003, 22:abstr1036.

[4] becker jc,mullertidow c,stolte m,et al.acetylsalicylic acid enhances antiproli ferative effects of the egfr inhibitor gefitinib in the absence of activating mutations in gastric cancer[j].int j oncol,2006,29(3):615623.

[5] dragovich t, mccoy s, urba sg, et al. swog 0127 phase ⅱ trial of erlotinib in gej and gastric adenocarcinomas[j].proc gastrointest am soc clin oncol symp,2005,107: abstr 49.

[6] lordick f,peschel c, siewert jr.antibodybased targeted therapy for gastric cancer[j].gastric cancer,2005,8(4):206208.

[7] shapiro gj,harper jw.anticancer drug targets cell cycle and checkpoint control[j].j clin invest,1999,104(12):16451653.

[8] schwartz gk, ilson d, saltz l,et al.phase ⅱ study of the cyclindependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma[j].j clin oncol,2001,19（7）:19851992.

[9] shah ma, kortmansky j, gonen m,et al.phase i study of weekly irinotecan (cpt), cisplatin (cis) and flavopiridol (f)[j]. proc am soc clin oncol,2004,23:319 (abstr 4027).

[10]fornier mn, rathkopf d, shah m, et al. phase ⅰ dosefinding study of weekly (w) docetaxel (t) followed by flavopiridol (f) for patientswith metastatic solid tumors[j]. ann oncol ,2004,15(suppl 3):103(abstr 386pd).

[11]chen xh,lan b,qu y,et al. inhibitory effect of pololike kinase 1 depletion on mitosis and apoptosis of gastric cancer cells[j].world j gastroenterol,2006,12(1):2935.

[12]ocean aj,schnollsussman f,chen x,et al.phase ⅱ study of ps341 (velcade, bortezomib) with or without irinotecan in patients(pts) with advanced gastric adenocarcinomas(aga)[j].gastrointestinal cancers symposium,2005,2:abstr 31.

[13]kubben fj,sier cf,van duiji w,et al.matrix metalloproteinase2 is a consistent prognostic factor in gastric cancer[j].br j cancer,2006,94(7):10351040.

[14]tierney gm, griffin nr, stuart rc, et al. a pilot study of the safety and effects of the matrix metalloproteinase inhibitor marimastat in gastric cancer[j].eur j cancer,1999,35（4）:563568.

[15]bramhall sr, hallissey mt, whiting j,et al.marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer:a randomized trial[j]. br j cancer,2002,86(12):18641870.

[16]mcmahon g.vegf receptor signaling in tumor angiogenesis[j]. oncologist, 2000,5(suppl 1):310.

[17]shah ma,ramanathan rk,ilson d,et al.multicenter phase ⅱ study of irinotecan,cisplatin,and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[j]. j clin oncol, 2006,24(33):52015206.

[18]arao t,yanagihara k,takigahira m,et al.zd6474 inhibits tumor growth and intraperitoneal dissemination in a highly metastatic orthotopic gastric cancer model[j].int j cancer,2006,118(2):483489.

[19]tokuyama j, kubota t, saikawa y,et al.tyrosine kinase inhibitor su6668 inhibits peritoneal dissemination of gastric cancer via supresionof tumor angiogenesis[j]. anticancer res, 2005,25:1722.

篇2

然而，遺憾的是，以傳統(tǒng)化療為主的全身治療對(duì)肝癌的療效很差，迄今為止，幾乎所有問世的化療藥物都應(yīng)用于肝癌，但有效率很低，幾乎沒有超過20%。而且，從延長(zhǎng)病人的生存期而言，尚沒有一種傳統(tǒng)的化療藥物有確鑿的證據(jù)表明能延長(zhǎng)肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身對(duì)化療藥物比較不敏感，不像血液系統(tǒng)腫瘤那樣對(duì)化療藥物敏感。原因之二是傳統(tǒng)的化療藥物選擇性差，只要是增生快的組織都容易受到化療藥物的損害。因此，尋找肝癌特異性的治療靶點(diǎn)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。如果找到了肝癌特異性的治療靶點(diǎn)，針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的治療就會(huì)成為特異性的治療，只對(duì)肝癌細(xì)胞有殺傷力，而對(duì)正常的組織影響不大。這樣的治療方法，就是分子靶向治療。

分子靶向治療通常是針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵分子，而該分子是決定腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)鍵分子。例如這些分子或決定腫瘤的增殖，或決定腫瘤的血管形成，或決定腫瘤的轉(zhuǎn)移等等。此外，這些關(guān)鍵分子還要具備癌組織特異性表達(dá)的特性，即這些分子在腫瘤組織表達(dá)很高，而在正常組織內(nèi)表達(dá)很少，如果抑制了該分子，對(duì)正常組織的功能影響不大。例如，用單克隆抗體或化學(xué)合成的小分子化合物特異性地抑制該分子，就能夠抑制肝癌的增殖，引起腫瘤細(xì)胞的死亡，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，同時(shí)對(duì)人體的毒性不大。

目前分子靶向治療已經(jīng)開始應(yīng)用于肝癌的治療。有些藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肝癌的治療，例如，針對(duì)癌細(xì)胞增殖的信號(hào)Raf和腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGF R2的多靶點(diǎn)藥物索拉非尼已經(jīng)在歐洲、美國和我國上市，并批準(zhǔn)為肝癌的治療藥物。已經(jīng)進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)晚期的肝癌能夠延長(zhǎng)病人的生存期。其他的分子靶向藥物，如針對(duì)和癌細(xì)胞增生有密切關(guān)系的表皮生長(zhǎng)因子受體的小分子化合物酪氨酸激酶抑制劑（埃羅替尼）以及針對(duì)腫瘤血管形成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的單克隆抗體已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示對(duì)肝癌有效。

篇3

關(guān)鍵詞 肺動(dòng)脈高壓 靶向藥物 治療進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R972.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）15-0009-05

Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*

ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***

（Cardiology Department， Shanghai Zhongshan Hospital， Fudan University；

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular， heart failure， and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.

KEY WORDS pulmonary arterial hypertension； targeted drugs； therapy advances

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺動(dòng)脈漸進(jìn)性閉塞導(dǎo)致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）逐漸升高進(jìn)而發(fā)生右心室衰竭的一種惡性肺血管疾病[1]。肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)特征為由血管重構(gòu)、血管收縮和細(xì)胞增生所致的進(jìn)行性肺血管阻力升高。主要累及肺動(dòng)脈和右心，表現(xiàn)為右心室肥厚，右心房擴(kuò)張。肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張，周圍肺小動(dòng)脈稀疏。肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生肥大，血管內(nèi)膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄、閉塞、扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內(nèi)膜纖維增生和管腔阻塞[2]。肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后差，死亡率高[3]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前還未系統(tǒng)掌握，但至少與以下細(xì)胞分子有關(guān)，包括前列環(huán)素（PGI2）合成酶活性降低致使前列環(huán)素I2水平下降、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5）過度表達(dá)[4]。近年來，針對(duì)上述途徑的一些新型靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)取得令人振奮的成果，豐富了肺動(dòng)脈高壓藥物治療手段，改善了患者預(yù)后。現(xiàn)就肺動(dòng)脈高壓新型靶向藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

前列環(huán)素及其類似物

花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列環(huán)素I2主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)效肺血管擴(kuò)張劑，主要靶目標(biāo)是前列腺素I受體，前列腺素I受體激活后與調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而使靶細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷含量升高，并同時(shí)發(fā)揮抗血小板聚集、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用。肺動(dòng)脈高壓患者前列環(huán)素合成酶活性和前列環(huán)素水平均降低，從而導(dǎo)致血管收縮和抗增殖能力下降[5]。

依前列醇

依前列醇（epoprostenol）是最早發(fā)現(xiàn)的前列環(huán)素I2類藥物的靜脈注射液，于1997年第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的前列環(huán)素類似物。Homma [6]研究證實(shí)依前列醇具有劑量相關(guān)性的降低肺血管阻力的作用，對(duì)于重度肺動(dòng)脈高壓患者的療效是比較好的。McLanghlin等[7]隨訪162例診斷為肺動(dòng)脈高壓且應(yīng)用依前列醇治療的患者，平均36.3個(gè)月。用依前列醇治療的觀察組的生存率明顯高于對(duì)照組，但該藥的缺點(diǎn)是半衰期短，僅有3～6 min，只能持續(xù)靜脈注射給藥，一般從小劑量開始，隨后根據(jù)藥物的不良反應(yīng)及患者的耐受性緩慢上調(diào)，直至適合患者的穩(wěn)態(tài)劑量；且該藥在常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定，需要每天進(jìn)行配液，并且要使用冰袋保持低溫，患者不論在任何時(shí)候均需要攜帶便攜式輸液泵，也造成治療上的不便。這些都是影響該藥普遍使用的局限性。

曲前列環(huán)素

曲前列環(huán)素（treprostinil）是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)的前列環(huán)素類似物，它可經(jīng)皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。曲前列環(huán)素在室溫下可經(jīng)微輸液泵皮下給藥。在一項(xiàng)12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，曲前列環(huán)素可改善6 min步行距離、患者癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分和肺血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)，且其療效呈劑量依賴性。持續(xù)靜脈滴注的曲前列環(huán)素僅在美國獲批，與依前列醇相比其優(yōu)勢(shì)主要是減少了藥物更替時(shí)間（依前列醇每12～24 h，曲前列環(huán)素每48 h更換1次）。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床惡化時(shí)可停用曲前列環(huán)素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批準(zhǔn)了皮下注射曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能分級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者，2005年基于與皮下注射的生物等效性批準(zhǔn)了曲前列環(huán)素的靜脈用藥。2009年批準(zhǔn)了吸入曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能III級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者的適應(yīng)證。最近的研究結(jié)果表明口服曲前列環(huán)素有改善6 min步行距離和生活質(zhì)量的作用[9]。由于曲前列環(huán)素具有較好的安全性和較易管理的優(yōu)勢(shì)，故其已成為治療肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。

伊洛前列素

伊洛前列素（iloprost）是一種吸入的直接肺血管擴(kuò)張劑，由于其具有較高的肺內(nèi)選擇性，因而全身不良反應(yīng)較少。在證明對(duì)WHO功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓和不能行手術(shù)治療的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者單藥治療以及與波生坦聯(lián)合治療均可有效改善6 min步行距離后，于2004年作為第一個(gè)吸入性前列環(huán)素類似物被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。Olschewski等[10]觀察63例PAH患者長(zhǎng)期應(yīng)用伊洛前列素的療效，2年生存率改善至87%，其中40例特發(fā)性PAH患者2年生存率達(dá)到91%（預(yù)計(jì)生存率僅為63%），而且不良反應(yīng)較輕，耐受性良好。北京安貞醫(yī)院觀察了25例PAH患者，隨訪3年結(jié)果證實(shí)吸入伊洛前列素可降低肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活質(zhì)量[11]。霧化吸入和/或靜脈泵入伊洛前列素已成為我國肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心衰竭患者首選搶救藥物之一。但到目前為止，吸入性伊洛前列素還未進(jìn)行過與靜脈給藥依前列醇或靜脈給藥曲前列環(huán)素的比較研究。伊洛前列素需要通過專用的霧化器給藥，由于其半衰期較短，故需每天多次吸入（6～9次）才能達(dá)到臨床療效。如同吸入性曲前列環(huán)素一樣，咳嗽是最常見的不良反應(yīng)。對(duì)不適合靜脈給予前列環(huán)素類似物的患者可給予吸入性伊洛前列素。

貝前列環(huán)素

貝前列環(huán)素（beraprost）是第一個(gè)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且口服有活性的前列環(huán)素類似物，半衰期較短（35～40 min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情況下吸收更迅速。在ALPHABET隨機(jī)對(duì)照研究中[12]，130位肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分成口服貝前列環(huán)素組和安慰劑組，12周后治療組的6 min步行距離明顯改善，但NYHA心功能分級(jí)和血流動(dòng)力學(xué)改變卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且其運(yùn)動(dòng)耐量的改善只能維持3～6個(gè)月。目前，口服貝前列環(huán)素只在韓國和日本批準(zhǔn)上市。

內(nèi)皮素受體拮抗劑

血管內(nèi)皮素同功異構(gòu)體內(nèi)皮素1（endothelin-1， ET-1）是一種強(qiáng)有力的血管收縮劑，并可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，從而加速肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。肺動(dòng)脈高壓患者循環(huán)血液中內(nèi)皮素1含量增高，而且增高的內(nèi)皮素1水平與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力相關(guān)[13]。大部分內(nèi)皮素1可與2個(gè)受體即內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體相結(jié)合。激活僅存在于平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素A受體可誘導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增生。當(dāng)激活平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體時(shí)雖可誘導(dǎo)血管收縮，但同時(shí)激活存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體則可通過增加前列環(huán)素和一氧化氮水平引起血管擴(kuò)張和清除內(nèi)皮素1的作用。

波生坦

波生坦（bosentan）是一種廣泛使用的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，于2002年被FDA批準(zhǔn)可用于治療肺動(dòng)脈高壓，波生坦是紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）或WHO FC II、III和IV級(jí)PAH患者的初始治療藥，但單獨(dú)治療FC IV級(jí)PAH患者尚存爭(zhēng)議[14-15]。2008年公布的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)（EARLY實(shí)驗(yàn)）中[16]，研究對(duì)象為12歲及以上WHO FC II的肺動(dòng)脈高壓患者，隨機(jī)給予波生坦和安慰劑，分別測(cè)試肺血管阻力和6 min步行距離，結(jié)果顯示相比于對(duì)照組肺血管阻力降低（P

安立生坦

安立生坦（ambrisentan）是一種口服的、高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，其對(duì)內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體選擇性的比率是77∶1[18]。關(guān)于安立生坦有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究ARIES1（北美）和ARIES2（西歐），二者除研究劑量不同外（ARIES1是5 mg、10 mg，ARIES2是2.5 mg、5 mg）其他方面大體相同。通過對(duì)64例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、食欲抑制劑相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、HIV感染相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行的為期12周的治療發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，安立生坦組的6 min步行距離平均增加36.1 m（P

西他生坦

西他生坦（sitasentan）于2006年11月6日獲得歐盟的許可（100 mg、每日1次口服），在英國首次上市。目前主要用于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。它顯示出了較好的治療潛力，因此西他生坦作為一個(gè)新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動(dòng)脈高壓患者的藥物治療中備受重視[20]。Barst等[21]報(bào)道了一項(xiàng)有關(guān)西他生坦治療肺動(dòng)脈高壓的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究（STRIDE-1）。共245例患者接受治療，18周后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級(jí)明顯改善，6 min步行距離平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收，4 h內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、外周水腫和鼻充血，其他不良反應(yīng)有眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等[22]。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝功能損害，2010年12月10日，Pfizer公司就其肺動(dòng)脈高壓治療藥物西他生坦發(fā)表聲明稱：因存在不能預(yù)測(cè)的嚴(yán)重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴(yán)重副反應(yīng)，將從即日起自愿自全球市場(chǎng)上撤出西他生坦，同時(shí)終止正在進(jìn)行的所有西他生坦相關(guān)臨床試驗(yàn)。

馬西替坦

馬西替坦（macitentan）是一種口服的新型組織型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。2010年在歐洲批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。2012年III期臨床試驗(yàn)對(duì)742名患者應(yīng)用馬西替坦（3 mg或10 mg，每日1次），結(jié)果表明服用馬西替坦3 mg、10 mg的肺動(dòng)脈高壓患者與安慰劑相比，疾病惡化的可能性分別降低了30%和45%，治療組患者活動(dòng)耐量明顯增加，到達(dá)臨床惡化時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓（10 mg、qd、口服）。

替唑生坦

替唑生坦（tezosentan）也是一種新型的特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑，為Actelion公司研發(fā)，目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中。

磷酸二酯酶-5抑制劑

該類藥是通過NO途徑起到治療作用。NO與前列環(huán)素有相似的血管擴(kuò)張、抗增殖和抗血栓作用，其活性由細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)。環(huán)磷酸鳥苷可使肺動(dòng)脈擴(kuò)張，但磷酸二酯酶-5同功酶可使環(huán)磷酸鳥苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制劑可增加環(huán)磷酸鳥苷含量并延長(zhǎng)其對(duì)肺動(dòng)脈的血管擴(kuò)張作用。臨床研究結(jié)果表明，給予磷酸二酯酶-5抑制劑治療磷酸二酯酶5表達(dá)增高的右心室心力衰竭患者可使收縮功能迅速得到改善[25]。FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓的磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物有西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非，并且推薦在急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)呈陰性、經(jīng)濟(jì)承受力差的患者中使用[26]。

西地那非

西地那非（sildenafil）最初被批準(zhǔn)用于治療功能障礙，2005年基于SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果而被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。SUPER-1試驗(yàn)結(jié)果表明所有不同劑量組的西地那非均可明顯改善6 min步行距離和WHO功能分級(jí)，并可降低平均肺動(dòng)脈壓，但各劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。當(dāng)今FDA批準(zhǔn)治療肺動(dòng)脈高壓西地那非的劑量是20 mg、每日3次、口服。個(gè)別患者可安全地給予大劑量西地那非治療，但不同劑量西地那非對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和長(zhǎng)期生存率的影響有何不同仍有待觀察。西地那非可作為WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者的一線治療，但需強(qiáng)調(diào)的是WHO功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者不能僅給予磷酸二酯酶-5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑單藥治療，此時(shí)前列環(huán)素類似物仍然是一線首選治療藥物[28]。

他達(dá)拉非

他達(dá)拉非（tadalafil）是一種長(zhǎng)效可逆的PDE-5強(qiáng)抑制藥，可以顯著增加一氧化氮水平和擴(kuò)張肺血管。Galie等[29]對(duì)405名肺動(dòng)脈高壓患者16周雙盲空白對(duì)照的治療研究中，結(jié)果顯示40 mg的他達(dá)拉非能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，生活質(zhì)量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國FDA批準(zhǔn)（40 mg、qd、口服）用于治療肺動(dòng)脈高壓。長(zhǎng)期服用也顯示了安全、長(zhǎng)效、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用，以免發(fā)生嚴(yán)重低血壓[30]。但目前只證明該藥對(duì)臨床分類I型患者有效，而對(duì)其他類型的療效研究仍在進(jìn)行中。

伐地那非

除西地那非和他達(dá)那非之外，拜耳公司生產(chǎn)的伐地那非（vardenafil）作為另一口服磷酸二酯酶-5抑制劑（5 mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力與系統(tǒng)血管阻力和增加心輸出量成為潛在治療肺動(dòng)脈高壓的藥物，2011年的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其治療肺動(dòng)脈高壓情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組6 min步行試驗(yàn)明顯增加（P

總之，肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)后差的疾病。近年來，由于在肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)和分子生物學(xué)等方面研究取得了較大進(jìn)展，使其治療有了很大發(fā)展。經(jīng)典的靶向藥物對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)逐漸增多但仍不夠充分，尚缺少長(zhǎng)期療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；新興的靶向藥物層出不窮，但仍處于臨床試驗(yàn)階段，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者療效的證據(jù)還很匱乏。但我們相信，隨著對(duì)疾病研究和對(duì)藥物作用機(jī)制及特點(diǎn)的了解和深人、對(duì)藥物聯(lián)合治療的研究及新藥物的不斷開發(fā)，肺動(dòng)脈高壓的藥物治療也一定會(huì)取得突破性的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

Runo JR， Loyd JE. Primary pulmonary hypertension[J]. Lancet， 2003， 361（9368）： 1533-1544.

Lopes A， Maeda NY， Goncalves RI， et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension[J]. AM Heart J， 2000， 139（4）： 618-623.

Bishop D， Backer N， Gandhi R， et al. Pulmonary arterial hypertension： bridging the gap between efficacy， quality of life， and cost-effectiveness [EB/OL]. （2010-06-01）[2014-07-03]. http：///print/106380.

McLaughlin VV， McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2006， 114（13）： 1417-1431.

Gomberg-Maitland M， Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J， 2008， 31（4）： 891-901.

Homma S. Dose-dependent reduction in pulmonary vascular resistance with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension[J]. Circ J， 2010， 74（10）： 2062-2063.

McLaughlin VV， Shillington A， Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension： the impact of epoprostenol therapy[J]. Circulation， 2002， 106（12）： 1477-1482.

O’Callaghan DS， Savale L， Montani D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies[J]. Nat Rev Cardiol， 2011， 8（9）： 526-538.

McLaughlin VV， Benza RL， Rubin LJ， et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension： a randomized controlled clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2010， 55（18）： 1915-1922.

Olschewski H， Hoeper MM， Behr J， et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension[J]. Respir Med， 2010， 104（5）： 731-740.

周學(xué)中， 張維君. 吸入伊洛前列環(huán)素對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者急性血流動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 交通醫(yī)學(xué)， 2011， 25（5）： 483-485， 487.

Galiè N， Humbert M， Vachiéry JL， et al. Effects of beraprost sodium， an oral prostacyclin analogue， in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2002， 39（9）： 1496-1502.

Rhodes CJ， Davidson A， Gibbs JS， et al. Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension [J]. Pharmacol Ther， 2009， 121（1）： 69-88.

Roberts KE， Preston IR. Safety and tolerability of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. Drug Des Dev Ther， 2009， 3： 111-118.

Schuuring MJ， Vis JC， Duffels MG， et al. Adult patients with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease： a review on advanced medical treatment with bosentan[J]. Ther Clin Risk Manag， 2010， 6： 359-366.

Galiè N， Rubin LJ， Hoeper MM， et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan （EARLY study）： a double-blind， randomised controlled trial[J]. Lancet， 2008， 371（9630）： 2093-2100.

Packer M， McMurray J， Massie BM， et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure： results of a pilot study[J]. J Card Fail， 2005， 11（1）： 12-20.

Agarwal R， Gomberg-Maitland M. Current therapeutics and practical management strategies for pulmonary arterial hypertension[J]. Am Heart J， 2011， 162（2）： 201-213.

Galiè N， Olschewski H， Oudiz RJ， et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension： results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension， randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter， efficacy （ARIES） study 1 and 2[J]. Circulation， 2008， 117（23）： 3010-3019.

Galiè N， Palazzini M， Leci E， et al. Current therapeutic approaches to pulmonary arterial hypertension[J]. Rev Esp Cardiol （Engl Ed）， 2010， 63（6）： 708-724.

Barst RJ， Langleben D， Badesch D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J]. J Am Coll Cardiol， 2006， 47（10）： 2049-2056.

Waxman AB. A review of sitaxsenton sodium in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag， 2007， 3（1）： 151-157.

Actelion Ltd. Phase III study initiated with actelion-1-highly potent tissue-targeting endothelin receptor antagonist-largest study ever in PAH to demonstrate morbidity/mortality benefits[EB/OL]. （2007-12-19）[2014-06-22]. http：///en/journalists/news-archive.page？newsId=1185758.

Actelion Ltd. Actelion announces half year 2011 financial results[EB/OL]. （2011-07-21）[2014-06-22]. http：///en/our-company/news-and-events/index.page？newsId=1532368.

Nagendran J， Archer SL， Soliman D， et al. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle， and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility [J]. Circulation， 2007， 116（3）： 238-248.

胡大一， 荊志成. 規(guī)范肺動(dòng)脈高壓的篩查診斷與治療[J]. 中華心血管病雜志， 2007， 35（11）： 977-978.

Archer SL， Michelakis ED. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med， 2009， 361（19）： 1864-1871.

Simonneau G， Rubin LJ， Galiè N， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.

Galiè N， Brundage BH， Ghofrani HA， et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2009， 119（22）： 2894-2903.

Simonneau G， Rubin LJ， GalièN， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.

篇4

[關(guān)鍵詞] Pim；小分子藥物設(shè)計(jì)；蛋白激酶抑制劑

[中圖分類號(hào)] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）010（a）-0191-03

在不到20年的時(shí)間內(nèi)，我國惡性腫瘤在死亡原因中所占的比例已經(jīng)從12.6%上升至17.9%，每年新增患者數(shù)達(dá)170萬，另有130余萬人死于癌癥[1]。腫瘤化療技術(shù)的強(qiáng)毒副作用、耐藥性等問題目前依然是臨床腫瘤藥物治療中的主要難題。

闡明腫瘤疾病的分子機(jī)制，理解腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，有益于設(shè)計(jì)靶向性優(yōu)良的抗腫瘤藥物。近幾年來，隨著生命科學(xué)研究的迅猛發(fā)展，基于腫瘤特異性分子設(shè)計(jì)的靶向抗腫瘤小分子合成藥物越來越受到科學(xué)界的關(guān)注，其中以蛋白激酶為目的靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子合成已成為全球的研究熱點(diǎn)[2]。

1 Pim蛋白激酶研究進(jìn)展

Pim激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于與鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶相關(guān)的蛋白激酶家族，已發(fā)現(xiàn)Pim-1、Pim-2和Pim-3三個(gè)成員。在ATP結(jié)合區(qū)域，Pim激酶家族的三個(gè)成員有60～70%的序列是一致的，它們都是原癌基因pim編碼。

Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）實(shí)驗(yàn)過程中被發(fā)現(xiàn)[3]，其后被證實(shí)與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤發(fā)生聯(lián)系緊密（圖1）。Aho等[4]研究發(fā)現(xiàn)Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112個(gè)絲氨酸，使其喪失活性，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞不受Bad凋亡效應(yīng)的影響。

Pim-1不僅有抑制凋亡的功能，研究還發(fā)現(xiàn)Pim-1激酶能夠加速細(xì)胞周期的進(jìn)程。Pim-2蛋白由于與Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Pim-2的加強(qiáng)表達(dá)雖不能直接調(diào)控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表達(dá)，但也能使凋亡蛋白Bad第l12個(gè)絲氨酸磷酸化，阻礙Bad-Bcl-Xl的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而逆轉(zhuǎn)Bad誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Pim家族的新成員Pim-3研究成果相對(duì)較少，但其在功能上也與Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特異性底物，在細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡進(jìn)程中具有重要調(diào)控作用[6]，可以阻礙胰腺瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胰腺腫瘤的形成[7]。

Pim-1、Pim-2和Pim-3已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在很多實(shí)體瘤和惡性血液病中過度表達(dá)。Xu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Pim-1可作為一種新的生物標(biāo)記預(yù)測(cè)前列腺癌的進(jìn)程；Dai等[9]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中Pim-2過度表達(dá)，此外Pim-1、Pim-2激酶與酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性有關(guān)；Deneen[10]和Fuji[11]分別報(bào)道了Pim-3在人類肝癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞組織中過度表達(dá)，它可以促使Ewing家族腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；Li等[7]發(fā)現(xiàn)Pim-3能夠在人類胰腺癌和結(jié)腸癌中過度表達(dá)；Zheng等[12]通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Pim-3表達(dá)可用于預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后。

上述研究顯示，Pim激酶可能成為相關(guān)抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)，Pim激酶小分子抑制劑在癌癥治療方面具有一定價(jià)值。

2 Pim蛋白激酶抑制劑研究進(jìn)展

目前，只有少數(shù)選擇性Pim激酶抑制劑被報(bào)道，其主要以Pim-1和Pim-2為靶標(biāo)。這些Pim激酶抑制劑具有截然不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，且酶抑制活性一般在兩位數(shù)的納摩級(jí)水平，如十字孢堿有機(jī)銣絡(luò)合物[13-14]、取代吡啶酮類化合物[15]、黃酮類化合物[7，16]和喹啉二酮類化合物[17]。雖然前人已經(jīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行了一系列的研究，但發(fā)展一類具有新結(jié)構(gòu)的選擇性Pim激酶抑制劑同時(shí)針對(duì)Pim-1、Pim-2和Pim-3靶標(biāo)仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作，而且越來越受到人們的關(guān)注，也正是由于Pim激酶作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素在腫瘤形成的各個(gè)方面都發(fā)揮重要作用，所以提高Pim激酶抑制劑的選擇性不僅僅是基礎(chǔ)研究的需要，更是發(fā)展新的抗腫瘤試劑的需要。在美國已有數(shù)家公司和研究所進(jìn)行Pim抑制劑的研究，其中有的已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如咪唑并噠嗪類衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的強(qiáng)抑制劑，正在研究用于治療激素難治性和多西紫杉醇難治性前列腺癌。

Pim-1的基因序列已經(jīng)測(cè)定，其蛋白分子結(jié)構(gòu)也已經(jīng)發(fā)表（PDB蛋白數(shù)據(jù)庫中編號(hào)：1XWS）。對(duì)Pim激酶晶體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合位點(diǎn)以及其與底物的相互作用進(jìn)行細(xì)致分析，弄清結(jié)合位點(diǎn)的相關(guān)屬性，明確關(guān)鍵結(jié)合殘基以及可能的結(jié)合區(qū)域，將促進(jìn)開展基于結(jié)構(gòu)的小分子藥物設(shè)計(jì)或者結(jié)構(gòu)改造的研究。一些課題組已經(jīng)通過Pim-1的晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了具有全新結(jié)構(gòu)的選擇性Pim激酶抑制劑[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)（圖2），在Pim激酶鉸鏈區(qū)域有一個(gè)新構(gòu)架，其中包含一個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)額外的氨基酸殘基，這些在其他蛋白激酶結(jié)構(gòu)中未被發(fā)現(xiàn)，這個(gè)殘基是脯氨酸-123，由于缺乏氫鍵供體，它不能夠與ATP形成氫鍵。Pim激酶結(jié)構(gòu)的這個(gè)特征決定了其與Pim激酶抑制劑的結(jié)合模式[20]。

3 進(jìn)一步研究的設(shè)計(jì)

當(dāng)前抗腫瘤藥物的較強(qiáng)毒副作用以及耐藥性問題很難滿足臨床腫瘤治療的要求。腫瘤疾病的分子機(jī)制和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)領(lǐng)域的最新成果顯示，Pim蛋白激酶與細(xì)胞增殖[21]、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生之間關(guān)系緊密[22]，并在很多實(shí)體瘤和惡性血液病[23-24]中過度表達(dá)，因此，可以基于Pim蛋白激酶晶體結(jié)構(gòu)通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)小分子抑制劑，用于抗腫瘤活性的篩選[25-26]。以蛋白激酶為目標(biāo)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物合成已經(jīng)成為國際熱點(diǎn)，但目前國內(nèi)還沒有任何一家制藥公司或科研院所發(fā)表關(guān)于Pim激酶抑制劑用于癌癥治療的報(bào)道。

本研究基于文獻(xiàn)整合與理論分析，結(jié)合前期科研工作基礎(chǔ)及四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室硬件條件，對(duì)靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理靶向小分子藥物設(shè)計(jì)，結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對(duì)接研究，在藥效團(tuán)模型和傳統(tǒng)藥物化學(xué)設(shè)計(jì)思路指導(dǎo)下，優(yōu)選化合物并進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，構(gòu)建新一類小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。通過對(duì)候選化合物庫進(jìn)行生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的虛擬篩選，系統(tǒng)地對(duì)體外酶水平和細(xì)胞水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具系統(tǒng)回歸分析所得數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)，最終篩選出1～2個(gè)成藥性高的化合物，期望通過已有的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出有活性的抗腫瘤化合物。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Steinmetz KA，Potter JD.Vegetables，fruit，and cancer.I.Epidemiology[J].Cancer Causes Control，1991，2（5）：325-357.

[2] Cohen P.Protein kinases─the major drug targets of the twenty-first century？[J].Nat Rev Drug Discov，2002，1（4）：309-315.

[3] Theo Cuypers H，Selten G，Quint W，et al.Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis：integration of proviruses in a distinct chromosomal region[J].Cell，1984，37（1-3）：141-150.

[4] Aho TL，Sandholm J，Peltola KJ，et al.Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site[J].FEBS Lett，2004，571（1）：43-49.

[5] Yan B，Zemskova M，Holder S，et al.The PIM-2 kinase phosphorylates BAD on serine 112 and reverses BAD-induced cell death[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45358-45367.

[6] Bachmann M，M？r？y T.The serine/threonine kinase Pim-1[J].Int J Biochem Cell Biol，2005，37（4）：726-730.

[7] Li YY，Popivanova BK，Nagai Y，et al.Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity，is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines[J].Cancer Res，2006， 66（13）：6741-6747.

[8] Xu Y，Zhang T，Tang H，et al.Overexpression of PIM-1 is a potential biomarker in prostate carcinoma[J].J Surg Oncol，2005，92（4）：326-330.

[9] Dai H，Li R，Wheeler T，et al.Pim-2 upregulation：biological implications associated with disease progression and perinueral invasion in prostate cancer[J].Prostate，2005，65（3）：276-286.

[10] Deneen B，Welford SM，Ho T，et al.Pim-3 proto-oncogene kinase is a common transcriptional target of divergent EWS/ETS oncoproteins[J].Mol Cell Biol，2003，23（11）：3897-3908.

[11] Fujii C，Nakamoto Y，Lu P，et al.Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines[J].Int J Cancer，2005，114（2）：209-218.

[12] Zheng HC，Tsuneyama K，Takahashi H，et al.Aberrant Pim-3 expression is involved in gastric adenoma-adenocarcinoma sequence and cancer progression[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134（4）：481-488.

[13] Bregman H，Meggers E.Ruthenium half-sandwich complexes as protein kinase inhibitors：an N-succinimidyl ester for rapid derivatizations of the cyclopentadienyl moiety[J].Org Lett，2006，8（24）：5465-5468.

[14] Debreczeni JE，Bullock AN，Atilla GE，et al.Ruthenium half-sandwich complexes bound to protein kinase Pim-1[J].Angew Chem Int Ed Enql，2006，45（10）：1580-1585.

[15] Cheney IW，Yan S，Appleby T，et al.Identification and structure-activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem Lett，2007，17（6）：1679-1683.

[16] Holder S，Lilly M，Brown parative molecular field analysis of flavonoid inhibitors of the Pim-1 kinase[J].Bioorg Med Chem，2007， 15（19）：6463-6473.

[17] Tong Y，Stewart KD，Thomas S，et al.Isoxazolo[3，4-b] quinoline-3，4 （1H，9H）-diones as unique，potent and selective inhibitors for Pim-1 and Pim-2 kinases：Chemistry，biological activities，and molecular modeling[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（19）：5206-5208.

[18] Arunesh GM，Shanthi E，Krishna MH，et al.Small molecule inhibitor of Pim-1 kinase： July 2009 to February 2013 patent update.[J].Expert Opin Ther Pat，2014，24（1）：5-17.

[19] Pogacic V，Bullock AN，F(xiàn)edorov O，et al.Structural analysis identifies imidazo[1，2-b] pyridazines as Pim kinase inhibitors with in vitro antileukemic activity[J].Cancer Res，2007，67（14）：6916-6924.

[20] Jacobs MD，Black J，F(xiàn)uter O，et al.Pim-1 ligand-bound structures reveal the mechanism of serine/threonine kinase inhibition by LY294002[J].J Biol Chem，2005，280（14）：13728-13734.

[21] Beharry Z，Mahajan S，Zemskova M，et al.The Pim protein kinases regulate energy metabolism and cell growth[J].Proc Nati Acad Sci U S A，2011，108（2）：528-533.

[22] Narlik-Grassow M，Blanco-Aparicio C，Cecilia Y，et al.Conditional transgenic expression of Pim1 kinase in prostate Induces inflammation-dependent neoplasia[J].PLoS One，2013，8（4）：e60277.

[23] Aguirre E，Renner O，Narlik-Grassow M，et al.Genetic modeling of Pim proteins in cancer：proviral tagging and cooperation with oncogenes，tumor suppressor genes，and carcinogens[J].Front Oncol，2014，（4）109.

[24] Liang C，Li YY.Use of regulators and inhibitors of Pim-1，a serine/threonine kinase，for tumour therapy（Review）[J].Mol Med Rep，2014， 9（6）：2051-2060.

[25] Ogawa N，Yuki H，Tanaka A.Insights from Pim1 structure for anti-cancer drug design[J].Expert Opin Drug Discov，2012，7（12）：1177-1192.

篇5

【關(guān)鍵詞】靶向性；抗心律失常藥物（Antiarrhythmic Drug）

【中圖分類號(hào)】R969.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2013）05-0086-03

心律失常指起源部位、心搏頻率、節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo)等任一項(xiàng)異常所引起的心臟節(jié)律的異常。其中心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是臨床最常見的快速性心律失常，可發(fā)生于有或者無器質(zhì)性心臟病患者，發(fā)病隨年齡的增加而增加，對(duì)生命和健康構(gòu)成威脅，可顯著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中的發(fā)生率。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)治療指南將其分為5類，首次診斷的房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長(zhǎng)程持續(xù)性房顫、永久性房顫。房顫的治療5項(xiàng)原則：抗凝治療、預(yù)防血栓栓塞形成、緩解癥狀、基礎(chǔ)治療和誘發(fā)因素控制心室率，恢復(fù)并維持竇性心律即控制節(jié)律。非藥物治療有手術(shù)、射頻、電擊除顫等治療手段，但因?yàn)槠洳僮饔须y度易于復(fù)發(fā)以及并發(fā)癥等原因，藥物仍為一線治療的首選。本文就近年來有關(guān)新型靶向性抗心律失常藥物的作用機(jī)制、分類、構(gòu)效關(guān)系及研究新進(jìn)展的部分文獻(xiàn)資料綜述如下：

1 靶向性抗心律失常藥物的構(gòu)效關(guān)系

現(xiàn)有的靶向性抗心律失常藥物的結(jié)構(gòu)具有多樣性，這可能與該類藥物作用于多類型的離子通道有關(guān)。

1.1 甲磺酰胺基是阻斷Ikr所需要的藥效基團(tuán)。在化合物結(jié)構(gòu)中引入甲磺酰胺基對(duì)于提高靶向活性和消除負(fù)性肌力至關(guān)重要。許多靶向性藥物具有甲磺酰胺基并且具有相似的醫(yī)學(xué)生物學(xué)特征，若以乙磺酰胺基或三氟甲磺酰胺基取代甲磺酰胺基化合物的靶向性是下降的。但由于不同化合物的靶點(diǎn)結(jié)合部位不同，引入更多的甲磺酰胺基并不一定都增強(qiáng)靶向活性，只有在化合物的適當(dāng)部位引入甲磺酰胺基才對(duì)Ikr離子阻滯有意義。

1.2 復(fù)合型靶向性藥物結(jié)構(gòu)更具有多樣性。可以從下途徑設(shè)計(jì)復(fù)合型靶向性藥物：（1）.以現(xiàn)有靶向性藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如以胺碘酮的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)該藥的結(jié)構(gòu)類似物也具有多重作用機(jī)制。如決奈達(dá)隆（Sanofi-Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA），SSR149744C（Sanofi -Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA）和ATI - 2042 （Aryx Therapeutics， Fremont， California， USA）等胺碘酮族化合物。（2）.在靶向性藥物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，模擬其他離子通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)于開發(fā)復(fù)合型靶向性藥物也有一定的意義，如鈣拮抗劑維拉帕米類似物，通過模擬其結(jié)構(gòu)特征，在靶向活性中成功引入了鈣拮抗活性。（3）.具有手性的靶向性藥物，其對(duì)映體的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征一般都會(huì)存在差異，如d，l-索他洛爾，能同時(shí)阻滯Ikr和β受體，而d-選擇性較高，可阻斷Ikr卻無β受體阻滯作用，因此研究靶向性藥物時(shí)應(yīng)注意其具有手性的藥物，其不同的對(duì)映體及消旋體的作用機(jī)制可能不同，深入研究這些異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)差異將有助于了解藥物的作用靶位，從而為藥物的設(shè)計(jì)研究提供有益的幫助。

1.3 Iks阻滯劑結(jié)構(gòu)的共性：（1）、有一個(gè)或幾個(gè)被親水基團(tuán)隔開的芳環(huán)；（2）、有間隔的6個(gè)鍵的2個(gè)氫鍵接受體；（3）、有苯磺酰基基團(tuán)1-R-4-烷基-苯基（R為任意基團(tuán)）。（4）、具有Iks阻滯活性的化合物具有2個(gè)苯酰氨基，對(duì)Iks有較好的活性和選擇性。（5）、對(duì)于分子的極性氮原子，適當(dāng)延長(zhǎng)其取代支鏈烷基能增強(qiáng)活性，且其立體選擇性對(duì)活性影響不大，但與苯環(huán)連接的雜環(huán)若為異脲和唑，則無活性。

2 靶向性抗心律失常藥物的分類

迄今的證據(jù)表明，觸發(fā)因素和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)改變以維持折返和電活動(dòng)的持久異常，并引起收縮結(jié)構(gòu)重塑是房顫的特征性改變，現(xiàn)代分子和細(xì)胞技術(shù)極大的促進(jìn)了對(duì)基質(zhì)細(xì)胞離子通道異常導(dǎo)致房顫的理解，同時(shí)高通量篩選技術(shù)發(fā)展，大大促進(jìn)藥物的最佳靶點(diǎn)的研究進(jìn)展和新型靶向性抗心律失常藥物的合成。國內(nèi)尚無新型靶向性抗心律失常藥物的統(tǒng)一分類，按其作用機(jī)制可大致分類如下：（1）、選擇性作用于心房肌的藥物，如維納卡蘭；（2）、選擇性作用于缺血心肌的藥物，如HMRl883和HMRl098/clamikalant等化合物；（3）、選擇性抑制自律性升高的藥物，如Ivabradine；（4）、選擇性調(diào)節(jié)鈣通道的藥物，如JTV519；（5）、選擇性作用于縫隙連接的藥物，如Rotigaptide。

3 靶向性抗心律失常藥物的作用機(jī)制

傳統(tǒng)的抗心律失常藥作用于心肌細(xì)胞不同的離子通道，通過改變心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程、不應(yīng)期和電傳導(dǎo)特性，或通過影響自律性心肌細(xì)胞的4相自動(dòng)除極發(fā)揮作用。這些藥物多數(shù)同時(shí)對(duì)多種離子通道、多種心肌組織部位均有治療作用而選擇性較低，例如用于治療房性心律失常的藥物，可能存在明顯的致室性心律失常的作用。因此，臨床需要治療更加有效并且安全性高的藥物，從而使特異性的作用于心臟某個(gè)靶點(diǎn)的藥物應(yīng)運(yùn)而生。已經(jīng)證實(shí)心肌細(xì)胞存在許多離子通道，如某一離子的特定通道，和一種以上離子的共用通道。同時(shí)，目前很少有單獨(dú)作用于一種離子通道的藥物，不同的抗心律失常藥物的作用部位存在交集，這就使不同藥物合用時(shí)，對(duì)離子通道的阻斷致效應(yīng)往往產(chǎn)生復(fù)雜的電學(xué)結(jié)果，致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。另一方面，針對(duì)房性心律失常的藥物往往對(duì)心室肌也存在作用，如目前最有效的胺碘酮類藥物，由于其阻斷鉀通道的效應(yīng)，使心房不應(yīng)期延長(zhǎng)，在治療房顫的同時(shí)，也使心室不應(yīng)期延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致間斷扭轉(zhuǎn)性室速。

3.1 新型靶向性抗心律失常藥物的作用靶點(diǎn)主要集中在七個(gè)方面：（1）、特異性的乙酰膽堿調(diào)節(jié)的K+抑制；（2）、作用于異常Ca2+電流；（3）、縫隙連接調(diào)節(jié)；（4）、Na+/Ca2+交換抑制；（5）、心肌擴(kuò)張或心肌缺血誘發(fā)的ATP敏感性K+電流離子；（6）、作用于蘭尼堿受體Ⅱ；（7）、靶向L型鈣離子通道基因。

3.1.1 房顫反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期進(jìn)行性縮短，有效不應(yīng)期的離散度增加和傳導(dǎo)速度減慢，主要是通過L型鈣通道失活（短效）和減少L型鈣通道表達(dá)（長(zhǎng)效），進(jìn)而減少L型鈣內(nèi)流（ICa，L）的效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，該效應(yīng)可以縮短動(dòng)作電位平臺(tái)期，縮短動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期。同時(shí)，房顫時(shí)，內(nèi)向Ca2+電流增加，可觸發(fā)快速心房電活動(dòng)。另有報(bào)道，房顫的電變化還包括減少外向鉀電流（瞬時(shí)外向Ito和持續(xù)外向IKsus），以及超速激活延遲整流IKur，增加內(nèi)向整流電流，減少依賴ATP的鉀電流（IKATP），增加或減少乙酰膽堿（ACh）激活鉀電流（IKACh）。這些變化有可能改變靜息膜電位和動(dòng)作電位復(fù)極，減輕心房不應(yīng)期的縮短。

3.1.2 作用于Ikur通道

許多離子通道參與心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位。最重要的復(fù)極化鉀電流是所謂的瞬時(shí)外向電流Ito，參與心肌細(xì)胞早期復(fù)極，超快激活鉀電流Ikur，在復(fù)極早期和復(fù)極化平臺(tái)期發(fā)揮作用，最后是快、慢激活的延遲整流鉀電流Ikr和Iks，在平臺(tái)期和復(fù)極化末期仍保持活性【1】。除此以外，其他鉀電流如IK1，IKAch（基于Kir3.1/3 .4異四聚）和IKATP也均參與動(dòng)作電位。對(duì)復(fù)極化鉀電流的阻斷可導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)，并提高細(xì)胞不應(yīng)期，這些電流因此也被作為開發(fā)抗心律失常藥物的新靶點(diǎn)【2】。在這些離子通道中，超快激活的延遲整流鉀電流IKur僅存在于人類心房肌，在心室肌上沒有表達(dá)。IKur由Kv1.5通道所表達(dá)，直接針對(duì)Kv1.5 mRNA的反義寡核苷酸可以明顯減少心房肌上的IKur密度。由于功能性IKur在心房肌上的選擇性，Kv1.5通道將成為開發(fā)新的心房選擇性的抗心律失常藥物的靶點(diǎn)。已有研究顯示Kv1.5通道阻斷劑能夠治療房顫，50μM 4-氨基吡啶，阻斷Kv1.5通道，可以延長(zhǎng)分離的心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程66%【3】。 在人的心房中有著重要的作用而心室中沒有。Ikur抑制劑可延遲心房的復(fù)極化和RP而不影響心室組織，因此不存在致心室心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3 作用于ATP敏感的K通道

ATP敏感的K通道由一個(gè)鉀內(nèi)流通道（kir6.1 or kir 6.2）和一個(gè)規(guī)則亞基（磺酰脲類受體，SVR1、SVR2A and SVR2B ）。研究發(fā)現(xiàn)Kir6.2/ SVR2A結(jié)合體優(yōu)先表達(dá)于心肌細(xì)胞膜表面，因此，一些針對(duì)心肌纖維膜ATP敏感的K通道的藥物已經(jīng)開始研發(fā)，如新型HMR1883（或其鈉鹽1098）或者HMR1402既是選擇性阻斷ATP敏感的K通道。這類藥物減弱了心臟電生理特性上的缺血改變并且能預(yù)防惡性心律失常。由于ATP敏感的K通道只有在ATP水平下降時(shí)才能被激活，因此這類藥物僅能特異性的作用于缺血組織，而對(duì)正常組織影響微乎其微【4，5，6】。心肌缺血情況下，ATP敏感的K通道的激活促進(jìn)了鉀離子的流出，縮短了APD，由于在復(fù)級(jí)中的異質(zhì)性，還產(chǎn)生了一個(gè)反折性心律失常的內(nèi)環(huán)。實(shí)際上，非選擇性ATP敏感的K通道阻斷劑（如格列本脲）也可以防止缺血性心律失常，但這 柯氏骨折手法復(fù)位、石膏托外固定54例療效分析 58例脊柱骨折病例的臨床特點(diǎn)分析 靜脈滴注頭孢哌酮―舒巴坦鈉后飲酒致雙硫侖樣反應(yīng) 河南省某縣艾滋病病毒感染者和艾滋病病人（HIV/AIDS）狀況調(diào)查分析 分析隱形義齒修復(fù)失敗原因 產(chǎn)科營(yíng)養(yǎng)餐膳食滿意度調(diào)查分析 探討婦女慢性宮頸炎的病因分析與預(yù)防策略 單側(cè)外固定架治療復(fù)雜性肱骨下段骨折16例體會(huì) 腹腔鏡下改良式子宮全切術(shù)術(shù)式探討 介入栓塞子宮動(dòng)脈用于中孕引產(chǎn)中胎盤低置狀態(tài)的分析 探討呼吸系統(tǒng)疾病的心理社會(huì)因素與診治措施 經(jīng)尿道前列腺電切治療良性前列腺增生癥臨床分析 城市新區(qū)男女居民超重顯著分化與控制中年男性超重率攀高的對(duì)策 2011年烏魯木齊市手足口病病原監(jiān)測(cè)分析

3.1.4 作用于RyRⅡ

心臟正常功能由心肌細(xì)胞的收縮與舒張來完成，而心肌細(xì)胞的收縮與 Ca2+的釋放密不可分。在心肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)中存在 Ca2+釋放通道――蘭尼堿受體Ⅱ （ ryanodine receptor type Ⅱ， RyRⅡ）， 開放的 RyRⅡ是胞內(nèi) Ca2+釋放通道【8】。RyRⅡ主要參與心肌機(jī)械收縮過程，它也受很多因素的影響。RyRⅡ功能失調(diào)導(dǎo)致Ca2+滲漏是心力衰竭和致死性心律失常的發(fā)病基礎(chǔ)， 也是心臟猝死的重要病理基礎(chǔ)。由各種原因造成 RyRⅡ的基因突變、表達(dá)異常或功能異常均可引起心律失常。在靜息時(shí)表現(xiàn)正常的 RyRⅡ在運(yùn)動(dòng)或精神應(yīng)激的情況下常出現(xiàn)功能障礙， 這是發(fā)生致死性心律失常重要的機(jī)制。RyRⅡ通道異常可造成 RyRⅡ異常激活， 自律細(xì)胞發(fā)生早后除極 （ Early after depolarization， EAD）及遲后除極（ Delayed after depolarization， DAD）， 進(jìn)而觸發(fā)心律失常，如室性心動(dòng)過速，房顫等，甚至有猝死危險(xiǎn)【9，10】。有研究表明，β受體阻滯劑如普奈洛爾，鈣通道阻滯劑如維拉帕米等對(duì)RyRⅡ都有抑制作用。近年來，一類選擇性的作用于RyRⅡ的藥物為心律失常的治療提供了新途徑。JTV519可以增加鈣通道穩(wěn)定蛋白 （calstabin2）與RyRⅡ的親和力，使RyRⅡ穩(wěn)定在關(guān)閉狀態(tài)，防止SR泄露鈣離子，抑制心律失常的發(fā)生【7，11】。 目前的研究顯示：鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑，通過增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白與RyRⅡ的結(jié)合，阻滯二者的解離，使RyRⅡ通道處于關(guān)閉狀態(tài)，減少鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放，達(dá)到抗心律失常作用。JTV519即是一種鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可通過減慢肺靜脈電位的頻率達(dá)到預(yù)防房顫發(fā)生的作用。

3.1.5 作用于晚鈉電流

正常的心肌電生理活動(dòng)中，晚鈉電流對(duì)動(dòng)作電位的影響作用不大。但在病理情況下，如遺傳性離子通道病，離子通道在病理?xiàng)l件下發(fā)生重構(gòu)等，鈉通道快速開放后不完全性失活增強(qiáng)，即引起晚鈉電流的增強(qiáng)，表現(xiàn)為動(dòng)作電位期間鈉離子流不斷向細(xì)胞內(nèi)流入，內(nèi)向電流加大，使動(dòng)作電位延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致心律失常。由于晚鈉電流是由鈉通道蛋白開放引起的，因此可以被經(jīng)典的鈉電流阻斷劑（Cd2+、河豚毒素、利多卡因、美心律、奎尼丁、氟卡胺等）或者具有阻斷鈉通道副作用的藥物（胺碘達(dá)隆）所阻斷。但由于這些藥物同時(shí)影響了瞬時(shí)性鈉電流，進(jìn)而影響了興奮的產(chǎn)生和傳播，故此類藥物的研究意義不大。因此選擇一個(gè)有效的晚鈉電流抑制劑的關(guān)鍵在于，其必須具備特異性，能夠?qū)ν礅c電流作用且不影響瞬時(shí)性鈉電流。目前為止最有效的晚鈉電流特異性抑制劑是雷諾嗪（Ranolazine），對(duì)于不同的細(xì)胞，雷諾嗪[14]最早做為抗心絞痛類藥物應(yīng)用于臨床，在36項(xiàng)雷諾嗪減少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代謝效率隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，觀察到雷諾嗪與安慰劑對(duì)比減少了心律失常的發(fā)生：室速（5.3% vs 8.3%；P

3.1.6 作用于β腎上腺素能受體

研究已證實(shí)，β受體阻滯劑在缺血性心肌病患者治療中可以發(fā)揮其多效性。人們從分子生物學(xué)、離子通道以及基因研究找到了β受體阻滯劑在該疾病治療中的靶標(biāo)――β腎上腺素能受體/cAMP/PKA途徑和轉(zhuǎn)錄因子血清反應(yīng)因子（SRF）。該途徑和SRF能上調(diào)縫隙連接Cx43的形成和內(nèi)向整流鉀通道（IK1），從而引起惡性心律失常的產(chǎn)生。而β受體阻滯劑正是通過抑制β腎上腺素能受體/cAMP/PKA途徑和SRF的表達(dá)降低miR-1水平，達(dá)到抗心律失常的目的和保護(hù)受損的心肌。

3.1.7 作用于靶向L型鈣離子通道基因

許多學(xué)者認(rèn)為基因靶向治療有著非常廣闊的發(fā)展前景，已經(jīng)在緩慢性心律失常、房顫、缺血性心肌病以及長(zhǎng)QT綜合征等疾病的動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，并已取得令人振奮的結(jié)果。有學(xué)者在缺血性心肌病的豬動(dòng)物模型中轉(zhuǎn)染KCNH2-G628S，發(fā)現(xiàn)心室刺激后發(fā)生惡性心律失常的幾率明顯低于轉(zhuǎn)染前。研究表明：可以通過靶向L型鈣離子通道基因逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)的心房電重構(gòu)。改變心內(nèi)傳導(dǎo)的策略主要集中在干預(yù)借施上：①通過將載有抑制性G蛋白（Gai2）的腺病毒的題因轉(zhuǎn)移至房室結(jié)來減少IcaL；②通過將Gem（Ras相關(guān)的小G蛋白）的基因轉(zhuǎn)移至肌纖膜來抑制IcaLα亞基開放。然而，基因與細(xì)胞轉(zhuǎn)變治療心津失常的領(lǐng)域目前仍處于起步階段，距離臨床為時(shí)尚早。其主要障礙有：治療方案在人體內(nèi)的可實(shí)現(xiàn)性，潛在的致心律失常風(fēng)險(xiǎn).基因表達(dá)的時(shí)限和地點(diǎn)，還有載體或轉(zhuǎn)基因潛在的毒性作用。

3.1.8 作用于縫隙連接

縫隙連接是存在于細(xì)胞間的蛋白質(zhì)管狀，是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，有多種因素參與調(diào)節(jié)通道的開放和關(guān)閉，如細(xì)胞內(nèi)PH、Ca2+濃度和細(xì)胞膜電位等。縫隙連接有多種功能，它與細(xì)胞的代謝和分化，物質(zhì)的運(yùn)輸和電興奮的傳導(dǎo)等有密切關(guān)系。縫隙連接是由連接蛋白構(gòu)成，在人體心臟內(nèi)，連接蛋白（Cx）的Cx43， Cx40和Cx45蛋白在心肌細(xì)胞內(nèi)單獨(dú)或共同表達(dá)，形成具有不同傳導(dǎo)性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)中均有表達(dá)成熟期的Cx40主要存在于心室中。心房顫動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及離體細(xì)胞研究顯示，縫隙連接功能與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)，房顫反復(fù)發(fā)生或持續(xù)存在后，心房肌細(xì)胞的Cx43表達(dá)顯著減少，細(xì)胞間的傳導(dǎo)緩慢，傳導(dǎo)的各向異性增強(qiáng)，易形成微折返，加重房顫的發(fā)生發(fā)展。縫隙修飾劑是新近研究的旨在通過連接蛋白（形成縫隙連接通道的蛋白亞基）的作用改善細(xì)胞間偶聯(lián)的藥物（Cx）。縫隙修飾劑Rotigaptide（ZP123）是一種特異性縫隙連接調(diào)節(jié)劑，通過激活PKC改善縫隙連接間傳導(dǎo)，作用于Cx43，促進(jìn)細(xì)胞耦合效應(yīng)。在雄性SD大鼠離體左房代謝應(yīng)激時(shí)，選擇性地防止心房傳導(dǎo)減慢，可在代謝性應(yīng)激時(shí)減慢心房傳導(dǎo)預(yù)防房顫的發(fā)生。在慢性容量負(fù)荷過重的兔心臟，增加心房傳導(dǎo)速度。在犬模型中，可防止心肌缺血導(dǎo)致的傳導(dǎo)減慢和縮短房顫持續(xù)時(shí)間，改善持續(xù)室顫兔的除顫閾值。Rotigaptide不影響膜（離子）電流，致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)很低。縫隙修飾劑AAP10 （WyethPharmaceuticals， Madison，NewJersey，USA）有可能通過提高Cx43依賴PKC的磷酸化來增加縫隙連接的傳導(dǎo)性，但由于穩(wěn)定性差尚未用于臨床。GAP-134是一種二肽的縫隙連接調(diào)節(jié)劑，也能通過防止代謝應(yīng)激引發(fā)的心房傳導(dǎo)速度下降而預(yù)防房顫的發(fā)生。這些藥物能否對(duì)慢性房顫心房重塑導(dǎo)致的房顫是否有效尚不清楚。

4 展望

目前，對(duì)于抗心律失常藥靶向治療研究不斷深入，許多新型靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的一些特異性的或選擇性的作用于這些靶點(diǎn)的藥物被開發(fā)出來并應(yīng)用于大型臨床試驗(yàn)。但現(xiàn)在仍是抗心律失常藥靶向治療的初始階段，相信隨著心肌電生理和臨床藥理的不斷發(fā)展以及更多臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，眾多新型靶向抗心律失常藥物將被陸續(xù)用于臨床，也會(huì)給心律失常的治療帶來新的曙光。總之，抗心律失常藥物的靶向治療是理論上理想的抗心律失常藥物發(fā)展的方向，深入研究和探討抗心律失常藥物靶向治療的作用靶點(diǎn)，提高靶向性治療的特異性和選擇性，則是我們?cè)谖磥響?yīng)該關(guān)注和把握的方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王 春. 氧應(yīng)激狀態(tài)與心房kv1.5通道表達(dá)及功能改變?cè)谛姆款潉?dòng)發(fā)生機(jī)制中的作用[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2006：1-59.

[2] Tamargo，Caballero，Gomez，Delpon. I（Kur）/Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation[J]. EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS，2009，18（4）399-416.

[3] 梁振濤. 藥物對(duì)電壓門控Kv1.3和Kv1.5的阻斷效應(yīng)和意義研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2008：1-114.

[4] Alexander Burashnikov， Charles Antzelevitch. Novel pharmacological targets for the rhythm control management of atrial fibrillation[J]. PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，2011，132（3）：300-313.

[5] Savelieva，Camm. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation： current anti-arrhythmic drugs， investigational agents， and innovative approaches[J]. EUROPACE，2008，10（6）：647-665.

[6] Billman. The cardiac sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel as a novel target for anti-arrhythmic therapy[J]. PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS， 2008，120（1）：54-70.

[7] 朱 斌，趙金憲，葉鐵虎. ATP敏感性鉀通道的阻斷劑與開放劑研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2005，22（1）：70-73.

[8] 林 琨. 蘭尼堿受體2調(diào)節(jié)及其與心律失常的關(guān)系[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2010，31（2）：168-171.

[9] George，Lai. Developing new anti-arrhythmics： Clues from the molecular basis of cardiac ryanodine receptor （RyR2） Ca2+-release channel dysfunction[J]. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN，2007，13（31）：3195-3211.

[10] Wehrens，Lehnart，Marks.Ryanodine receptor-targeted anti-arrhythmic therapy[J].ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES，2005， 1047：366-375.

[11] McCauley， Wehrens. Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy[J]. PHARMACOLOGICA SINICA，2011，32（6）：749-757.

[12] 張軼男.1-磷酸鞘氨醇對(duì)缺血缺氧豚鼠心室肌細(xì)胞晚鈉電流作用的研究[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2010：1-51.

篇6

文/郭靜超

時(shí)光荏苒，轉(zhuǎn)眼間，父母堅(jiān)強(qiáng)有力的臂膀變得柔弱，高大的身影變得步履蹣跚，該是子女們擔(dān)起責(zé)任的時(shí)候了。近日，美國“簡(jiǎn)化生活”網(wǎng)站刊文，幫我們發(fā)現(xiàn)父母的老化跡象，以便更好地照顧、保護(hù)他們。

跡象一：總愛犯些小錯(cuò)誤

身體的老化會(huì)讓父母的思維以及行動(dòng)變得遲緩。美國布朗大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士瓊?特諾認(rèn)為，如果老人的頭腦依然清晰，認(rèn)知能力沒有下降，就不需太過擔(dān)心。如果他們走路時(shí)不容易摔倒，能照顧自己，就可以獨(dú)自生活。子女們可以采取必要的措施保證老人的安全，如在光滑的地板上鋪地毯，在浴室鋪防滑墊，在洗手間安裝扶手，讓臥室燈光亮一些，安裝夜燈，重新調(diào)整櫥柜的擺設(shè)，讓父母常用的東西觸手可及等。

但是，若老人經(jīng)常犯一些以往不會(huì)犯的小錯(cuò)誤，如燒煳菜、忘記關(guān)煤氣等，就需要子女細(xì)心照顧，并安排老人體檢，確定他們是否患認(rèn)知障礙癥。

跡象二：家里不如以前干凈

美國洛杉磯社會(huì)福利工作者夏洛特?施皮格爾曼說，如果父母家里變得不再干凈，尤其是一些矮柜子較臟，可能意味著他們肢體有不適，如患關(guān)節(jié)炎等，使得他們難以做出彎腰打掃的動(dòng)作；如果家中有異味，而父母并未察覺，可能是他們的感官功能退化了，對(duì)灰塵或變質(zhì)食物不敏感。美國杜克大學(xué)行為科學(xué)臨床副教授麗莎?格威瑟建議，子女應(yīng)該定期聘請(qǐng)家政人員為父母打掃房間。

跡象三：冰箱食物過于單一

看看父母的廚房或冰箱，如果里面的食物種類單一、已過期或者缺乏營(yíng)養(yǎng)，就應(yīng)為父母采購一些烹飪方便又營(yíng)養(yǎng)的食材。為了讓父母吃得更健康，美國華盛頓公共利益科學(xué)中心營(yíng)養(yǎng)專家邦尼?利伯曼建議，應(yīng)盡可能讓他們吃些清淡而營(yíng)養(yǎng)豐富的菜肴，這樣可以避免攝取過多的熱量、飽和脂肪、糖和鹽，進(jìn)而降低患心臟病、高血壓和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。還可以為父母訂一份健康報(bào)紙，讓他們從中獲得更多專業(yè)的建議。

跡象四：不認(rèn)真吃藥

美國馬里蘭州圣十字醫(yī)院芭芭拉?素帕尼克表示，很多慢性病患者害怕吃藥有副作用，見病情好轉(zhuǎn)就停藥，直到病情加重，才重新開始吃藥。如果父母有慢性病，一定要留意藥量變化，確保他們堅(jiān)持服藥。

跡象五：存款突然變少

隨著年齡的增加，老人面對(duì)欺詐時(shí)的警惕性就會(huì)減弱，常常會(huì)成為商業(yè)詐騙的首選對(duì)象。因此，子女應(yīng)該適時(shí)地詢問父母的財(cái)務(wù)狀況，如果發(fā)現(xiàn)他們的存款有突然變少等情況，應(yīng)核實(shí)財(cái)產(chǎn)去向。子女平時(shí)也要了解父母的理財(cái)渠道，告訴他們銀行的客服電話，如接到銀行卡或理財(cái)方面的短信或電話，方便及時(shí)咨詢，以便核實(shí)。

鄰里共享“小藥箱”

文/溫乃鵬

一天晚上，我和妻剛剛?cè)胨吐牭捷p輕敲門聲，我們趕忙爬起來，從房門貓眼往外一看，原來是樓上的張大姐。

她進(jìn)屋后便說：“真是太不好意思了，深更半夜地打擾你們。老頭子突然拉肚子，沒到兩個(gè)鐘頭去了四五次廁所，早就知道你家有個(gè)小藥箱，不知道有沒有治拉肚子的藥？”“您千萬別著急，我家還真有專治拉肚子的藥，吃上幾粒準(zhǔn)好……”沒等我把話說完，老伴已經(jīng)找到了“整腸生”，把藥遞給了張大姐，說：“按說明書的藥量，快給他服用吧！”

篇7

二、緣詞析句，捕捉內(nèi)涵在學(xué)生了解童第周家庭貧窮環(huán)境后，圍繞課后思考·練習(xí)2，細(xì)讀課文。然后以問題導(dǎo)路，引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)上下句聯(lián)系，思考、議論、分析，由詞及句而段，讀懂課文各部分內(nèi)容。

1．“校長(zhǎng)要他退學(xué)，經(jīng)他再三請(qǐng)求，才同意他跟班試讀一個(gè)學(xué)期。”（“再三”是什么意思？他“再三請(qǐng)求”說明了什么？）引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)第二自然段，著重理解詞語：基礎(chǔ)差、吃力、平均，和三個(gè)“才”字各說明了什么意思？（強(qiáng)調(diào)家庭貧窮與文化基礎(chǔ)差之間的內(nèi)在聯(lián)系）讓學(xué)生在理解前兩句的意思之后，把握“再三”的意思，領(lǐng)會(huì)“再三請(qǐng)求”的蘊(yùn)含。

2．“第三學(xué)期，童第周更加發(fā)憤學(xué)習(xí)。”（“發(fā)憤”的意思是什么？聯(lián)系下文，說說童第周是怎樣發(fā)憤學(xué)習(xí)的。）在學(xué)生懂得童第周為什么要爭(zhēng)氣的原因后，齊讀第三自然段，思考“發(fā)憤”的意思。引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)時(shí)找出描寫童第周“發(fā)憤學(xué)習(xí)”的具體內(nèi)容。講讀時(shí)引導(dǎo)學(xué)生：①緊承上文，說說“更加發(fā)憤學(xué)習(xí)”的原因。②童第周是怎樣發(fā)憤學(xué)習(xí)的？讓學(xué)生依據(jù)時(shí)間：每天天沒亮，夜里；以及地點(diǎn)變換：校園的路燈下面，廁所外邊的路燈下面，理解詞語：悄悄、溜、努力、終于。弄清每句話的意思。③這一自然段哪幾句是具體描寫童第周發(fā)憤學(xué)習(xí)的？④童第周發(fā)憤學(xué)習(xí)的結(jié)果如何？⑤童第周是怎樣想的？這里的“爭(zhēng)氣”是什么意思？（第一要有信心，我并不比別人笨；第二要努力，家里窮可以促使自己發(fā)憤。）再通過進(jìn)一步朗讀第二大段，加深對(duì)本段內(nèi)容的理解。最后引導(dǎo)學(xué)生總結(jié)學(xué)習(xí)這一段的方法。（緊扣“爭(zhēng)氣”，按原因、經(jīng)過、結(jié)果、感想進(jìn)行敘述。）

3．“教授自己做了幾年，都沒有成功；同學(xué)們誰都不敢嘗試。童第周不聲不響地刻苦鉆研，他不怕失敗，做了一遍又一遍，終于成功了。”（童第周取得成功靠的是什么？）圍繞這一重點(diǎn)句，先讓學(xué)生復(fù)習(xí)鞏固第二段落的學(xué)習(xí)方法，通過朗讀第三大段，即第4、5、6自然段，理解童第周“為中國人爭(zhēng)氣”的原因，爭(zhēng)氣的經(jīng)過、結(jié)果，和他的思想感受的線索，放手讓學(xué)生自己通過閱讀，抓關(guān)鍵詞語理解，著重捕捉，領(lǐng)會(huì)句子內(nèi)涵，弄懂本段內(nèi)容。①理解詞語：資助、貧窮落后、瞧不起。搞清童第周為誰爭(zhēng)氣？為什么？（爭(zhēng)氣的原因）②童第周做成功了一項(xiàng)什么實(shí)驗(yàn)？“熟練”、“耐心”、“細(xì)心”說明了什么？（手術(shù)難度很大）③“教授自己做了幾年，沒有成功；同學(xué)們誰都不敢嘗試”說明了什么？童第周又是怎樣做的？“不聲不響”、“不怕失敗”、“終于”說明了什么？表現(xiàn)了童第周的什么精神？（勤奮努力和卓越才干）④“震動(dòng)”的意思是什么？在句中說明了什么？童第周又是怎樣想的？這里的“爭(zhēng)氣”又是什么意思？（第一要有自信心，中國人并不笨；第二要努力，國家窮促使中國人努力。）通過本段閱讀，檢查學(xué)生自學(xué)能力，讓學(xué)生掌握由詞及句而段，讀懂文章內(nèi)容的學(xué)習(xí)方法。

三、貫穿“爭(zhēng)氣”，加深理解全文圍繞“爭(zhēng)氣”，記敘了童第周發(fā)憤學(xué)習(xí)，迎頭趕上同學(xué)和刻苦鉆研，完成科學(xué)實(shí)驗(yàn)的事。總結(jié)課文時(shí)，要圍繞課后“思考·練習(xí)”1的兩個(gè)問題，讓學(xué)生默讀全文，并畫出“一定要爭(zhēng)氣”的句子。齊讀童第周中學(xué)和留學(xué)時(shí)思想感觸的句子，進(jìn)行句子比較，意思比較，讀懂童第周由“誤”而產(chǎn)生“爭(zhēng)氣”的信念，根據(jù)“并不……笨”而“努力”“能辦到”的文章結(jié)構(gòu)。通過點(diǎn)撥、剖析，進(jìn)一步理解童第周不甘落后，發(fā)憤學(xué)習(xí)和刻苦鉆研的精神，以及為中國人爭(zhēng)氣的愛國主義思想。啟發(fā)學(xué)生要充滿信心，勤奮學(xué)習(xí)，為人民爭(zhēng)氣，為祖國爭(zhēng)氣。

篇8

關(guān)鍵詞 靶向給藥 藥劑學(xué) 藥物載體 化學(xué)傳遞系統(tǒng)

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.26.001

TDDS的分類與作用特點(diǎn)

分類:①按載體的形態(tài)和類型可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、包合物、單克隆抗體偶聯(lián)物等;②按靶向源動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑、前體靶向制劑等。被動(dòng)靶向制劑是目前應(yīng)用最多、最主要的一類靶向制劑,其中最引人注目的是脂質(zhì)體、毫微膠囊、毫微粒和微球制劑;③按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑等;④按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、眼部給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)及皮膚給藥系統(tǒng)等;⑤按靶向性機(jī)理可以分為物理靶向制劑、化學(xué)靶向制劑、免疫靶向制劑和雙重、多重靶向制劑等。

作用特點(diǎn):被動(dòng)靶向即自然靶向,藥物以微粒(乳劑、脂質(zhì)體、微囊、微球等)為載體通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官[1]。被動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為:網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)具有豐富的吞噬細(xì)胞,可將一定大小(直徑27μm)的微粒作為異物攝取于肝、脾;較大(直徑730μm)的微粒不能濾過毛細(xì)血管床,被機(jī)械截留于肺部;而直徑

主動(dòng)靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別,或其上連接有特殊的配體,使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合等。主動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為:通過周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì),如抗體識(shí)別、受體識(shí)別、免疫識(shí)別等將藥物導(dǎo)向特異的識(shí)別靶。有人形象地將主動(dòng)靶向制劑稱為“藥物導(dǎo)彈”。抗體識(shí)別是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官。受體識(shí)別是因?yàn)轶w內(nèi)某些組織和器官中存在一些特殊的受體,能選擇性地識(shí)別具有特異性的配體,利用受體與配體的專一性結(jié)合,將藥物與配體共價(jià)結(jié)合制成共軛物,就可將藥物導(dǎo)向特定的靶組織。

前體靶向制劑的作用機(jī)制

一些藥物與適當(dāng)?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物,給藥后藥物就會(huì)在特定部位釋放,達(dá)到靶向給藥的目的。目前研究較多的是腦靶向給藥系統(tǒng)和結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。有研究[2]將5氨基水楊酸通過氮雙鍵與具有靶向黏附成分的單體和高分子聚合物聯(lián)結(jié)制成側(cè)鍵共軛物即前體藥物,該共軛物口服后黏附于結(jié)腸黏膜表面并逐漸水解,其偶氮雙鍵釋放出5氨基水楊酸,而無生理活性的高分子聚合物會(huì)逐漸排出體外,因此具有較好的結(jié)腸靶向特異性。

TDDS最突出的特點(diǎn)就是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū),使治療藥物在靶區(qū)的濃度超過傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍甚至數(shù)百倍,同時(shí)由于藥物在正常組織的分布量較傳統(tǒng)制劑少,藥物的不良反應(yīng)明顯減輕,從而達(dá)到高效低毒的效果。

抗體介導(dǎo)的靶向給藥:mAb是藥物良好的靶向性載體,將其通過共價(jià)交聯(lián)或吸附到藥物載體(如脂質(zhì)體、毫微粒、微球、磁性載體等)或藥物具有自身抗體(如紅細(xì)胞)或抗體與細(xì)胞毒分子形成結(jié)合物,避免其對(duì)正常組織毒性,選擇性發(fā)揮抗腫瘤作用。徐鳳華等[3]利用己二酰肼制備腙鍵連接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其與單抗交聯(lián)制得耦合物。耦合物較好地保留了抗體活性,體外細(xì)胞毒性較游離藥物略有下降,但表現(xiàn)出單抗介導(dǎo)的靶細(xì)胞選擇性殺傷作用,為其進(jìn)一步制備細(xì)胞靶向的腫瘤化療藥物奠定了基礎(chǔ)。

化學(xué)傳遞系統(tǒng):化學(xué)傳遞系統(tǒng)(CDS)是一種輸送藥物透過生理屏障到達(dá)靶部位,再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)

1 徐穎,周世文.肝靶向載藥緩釋毫微粒的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2000,29(4):355-357.

篇9

【關(guān)鍵詞】靶向；特點(diǎn)；應(yīng)用；新劑型；靶向制劑

1.靶向制劑

靶向制劑的定義：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)。系指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織。靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。

2.靶向制劑的分類

2.1靶向制劑按藥物作用水平分類

將靶向給藥制劑分為3個(gè)組別：一級(jí)靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級(jí)靶向系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級(jí)靶向，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細(xì)胞內(nèi)。如若能將藥物制成三級(jí)靶向，則可使藥物在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，藥物可專門攻擊病變細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達(dá)到最理想的程度。

2.2靶向制劑按載體分類

生物粘附微球靶向制劑：生物粘附微球是指藥物與粘附材料分散在載體中或粘附材料包裹藥物的微球。由于這類微球在到達(dá)粘膜表面時(shí)，其中粘膜表面滯留較長(zhǎng)的時(shí)間，從而真正達(dá)到持續(xù)釋放藥物的目的，因而可進(jìn)一步提高難溶性藥物、胃腸道吸收部位狹窄藥物的生物利用度。

3.靶向制劑的特點(diǎn)

3.1定位濃集

在靶器官或作用部位釋藥，同時(shí)全身攝取很少。這樣，既可以提高療效，又可降低藥物的毒副作用。能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞、甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要求有一定濃度的藥物停留相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效。

3.2控制釋藥

許多藥物在體內(nèi)迅速被代謝或排泄，故作用時(shí)間較短。將藥物包封成脂體，由于減少了腎排泄和代謝而延長(zhǎng)其在血液中的滯留時(shí)間，使某些藥物在體內(nèi)恒定地緩慢釋放，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。

控制釋放系統(tǒng)是以時(shí)辰藥物治療學(xué)位指導(dǎo)，時(shí)辰藥理學(xué)原理為設(shè)計(jì)依據(jù)，根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點(diǎn)，利用相關(guān)技術(shù)和輔料調(diào)節(jié)制劑的釋藥行為，按照生理和治療需要而定時(shí)、定量釋藥的一種新型給藥體系。控制試劑可按需要再預(yù)訂時(shí)間內(nèi)控制釋藥速率，使人體獲得平穩(wěn)有效治療的血藥濃度。使療效一劑量最佳化、減少用藥劑量，服用次數(shù)和藥物的不良反應(yīng)。

3.3低毒副作用

靶向制劑注射給藥后，改變了藥物的體內(nèi)分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集，這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度，因此將對(duì)心、腎有較強(qiáng)毒性的藥物如阿霉素、兩性霉素等制成脂質(zhì)體，可明顯降低其心、腎毒性，這也是靶向制劑用于抗癌藥物的主要優(yōu)點(diǎn)之一。

3.4提高藥物制劑的生物利用度

生物利用度是指藥物被集體吸收進(jìn)入循環(huán)的相對(duì)量和速率，用F表示，F(xiàn)=(A/D)X100%,A為進(jìn)人體循環(huán)的量，D為口服劑量，影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑及生產(chǎn)工藝等，生物利用度是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。

生物利用度有絕對(duì)和相對(duì)兩種概念：絕對(duì)生物利用度是指該藥物靜脈注射時(shí)100%被利用，是該藥物的其它劑型與其劑量相等時(shí)被機(jī)體吸收利用的百分率；相對(duì)生物利用度則是以某種任意指定的劑型（如口服水制劑）為100%被利用，然后測(cè)定該藥物其它劑型在相同條件下的百分利用率。因此，生物利用度是衡量一些不同之際劑型療效的一個(gè)重要指標(biāo)。

4.靶向制劑的應(yīng)用

4.1以生物粘附微球?yàn)檩d體的應(yīng)用

某些藥物如呋塞米、維生素B2等僅在小腸上段有很窄的吸收部位，口服給藥由于胃腸排空的影響，生物利用度很低。采用聚乙烯為載體制成生物粘附性微球，與非粘附性微球作對(duì)照，呋塞米的粘附微球組藥時(shí)，曲線下面積是對(duì)照組的118，維生素B2的尿液回收率提高了211倍，同時(shí)平均滯留時(shí)間（MRT）也延長(zhǎng)了。

凱時(shí)注射液為了前列地爾脂微球載體靶向制劑，其常用量為10～20，用量小，對(duì)全身血影響小，不良反應(yīng)少。它能特異性地作用缺血局部，明顯擴(kuò)張病變后狹窄的血管，改變腦細(xì)胞缺血缺氧狀況，提高病人生存質(zhì)量，是預(yù)防和質(zhì)量蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的較好藥物，值得臨床推廣。

4.2以納米粒為載體的應(yīng)用

最新的研究表明：甘油三酯和油類聯(lián)合的固液二相載藥系統(tǒng)，比傳統(tǒng)的硬脂酸載藥系統(tǒng)具有更大的載藥量，并且更適用于臨床。尖銳濕疹具有高復(fù)發(fā)性，其中潛伏感染被認(rèn)為是主要復(fù)發(fā)原因。研究表明以特定脂質(zhì)體包裹后的鬼臼毒素（PPT）納米制劑具有較好的皮膚靶向性，能改善PPT的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并在減少藥物濃度的情況下提高PPT外用的安全性，同時(shí)提高療效，明顯降低尖銳濕疹的復(fù)發(fā)率。

4.3以脂質(zhì)體為載體的應(yīng)用

脂質(zhì)體對(duì)癌癥具有明顯的靶向作用。阿霉素是臨床常用的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤藥物，抗瘤譜廣療效好。但該藥物毒性作用嚴(yán)重，使阿霉素的臨床應(yīng)用受到限制。20世紀(jì)70年代末，開始研究用脂質(zhì)體作為蒽環(huán)類抗癌藥物的有效載體。現(xiàn)在臨床前藥理實(shí)驗(yàn)已證明，用脂質(zhì)體載運(yùn)阿霉素抗瘤作用類似或稍強(qiáng)于游離的阿霉素制劑，而毒性則明顯減輕。近年美國FDA已批準(zhǔn)了阿霉素脂質(zhì)體。楊秀玲等報(bào)道了脂質(zhì)體包封阿霉素后可顯著增加其靶向性，85%～90%的藥物在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放，大大降低了阿霉素對(duì)心臟、骨髓的毒性，抗癌活性明顯增高。

綜上所述，國內(nèi)外藥學(xué)工作者在靶向制劑的研究方面已做了大量工作，尤其在抗癌藥物靶向制劑研究開發(fā)方面取得了重大進(jìn)展，有些制劑已用于臨床，并顯示了令人古文物的前景。

5.靶向制劑的問題及前景

靶向制劑一直被認(rèn)為is一類極具市場(chǎng)開發(fā)潛力的新劑型，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)正在逐漸被人們重視和接受，尤其是抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛運(yùn)用，但是其目前仍存在很多的問題，導(dǎo)致某些藥物難以推向市場(chǎng)，如：對(duì)于生物黏附性測(cè)定方法的問題等；對(duì)于微球制劑，藥物的包封率和載藥量低的問題，還有微球制備過程中殘留溶劑的毒性問題，藥物穩(wěn)定性問題；對(duì)于納米粒制劑，粒徑的大小和包封率問題。

雖然應(yīng)用于臨床的報(bào)道還很少，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)癌癥的化療采用靶向制劑的效果是肯定的。在臨床上應(yīng)用的前景廣闊，如用以減輕癌癥的轉(zhuǎn)移程度、縮小腫瘤組織的體積，或者在手術(shù)除去腫瘤主體后，采用靶向制劑化療，都將明顯增加殘留癌細(xì)胞根除的可能性，今后必將會(huì)在臨床上逐步應(yīng)用于推廣。

篇10

廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍對(duì)《21CBR》記者回憶起一個(gè)故事：如果不是發(fā)現(xiàn)及時(shí)，一個(gè)叫做王軍的肺癌病人，可能會(huì)因?yàn)闄z測(cè)報(bào)告被掉包而誤服靶向藥，從而貽誤治療時(shí)機(jī)。

如果沒有基因突變，靶向藥物對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮作用的機(jī)會(huì)微乎其微。吳一龍打電話詢問為王軍做基因檢測(cè)的第三方機(jī)構(gòu)，對(duì)方回應(yīng)：曾為該病人進(jìn)行的基因突變檢測(cè)結(jié)果是陰性。

吳一龍讓王軍在醫(yī)院重新做檢查，證明確實(shí)如此。“我們懷疑是不是中間出了問題。因?yàn)闃颖就峭ㄟ^中間機(jī)構(gòu)（從醫(yī)院）送到檢測(cè)機(jī)構(gòu)的。”吳一龍攤開兩手，“這簡(jiǎn)直就是拿生命開玩笑。”

一位不愿具名的基因檢測(cè)公司員工，對(duì)《21CBR》記者證實(shí)了這種懷疑。“某些基因檢測(cè)公司做假報(bào)告，在醫(yī)生和靶向藥物銷售人員的影響下人為提高陽性比例。更惡劣的是，有的根本沒有做檢測(cè)，數(shù)據(jù)完全是假的。”

基因檢測(cè)，只是靶向藥物治療的一個(gè)小環(huán)節(jié)，一個(gè)判斷病人是否適合用藥的準(zhǔn)入門檻。檢驗(yàn)顯示的陽性比率越高，意味著被出售的靶向藥物越多。在《21CBR》記者的采訪中，類似的故事時(shí)有出現(xiàn)。

實(shí)際上，在抗癌市場(chǎng)上迅速壯大的靶向藥物，于中國的腫瘤治療史上發(fā)展了不到10年，在臨床應(yīng)用上至今仍存在諸多未知空間。對(duì)于缺乏臨床治療專業(yè)認(rèn)知的患者來說，靶向藥物可能是“神藥”，又可能是徒耗金錢的無效藥，乃至變成“毒藥”——尤其當(dāng)商業(yè)的利益，或者技術(shù)的無知凌駕于醫(yī)療的道德操守上時(shí)。

檢測(cè)之亂

“你的化療方案有點(diǎn)過激了。你聽說過靶向藥物沒有？它只殺死癌細(xì)胞而不殺死正常細(xì)胞。如果再配合中藥調(diào)理，你會(huì)舒服很多。”在廣東某省級(jí)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，一個(gè)主任醫(yī)生對(duì)李芳這樣說。

李芳是一位退休的職高老師，2011年11月被確診為非小細(xì)胞肺癌，腺癌，4期（晚期）。之前，她只能趴在茶幾上睡覺。腫瘤已經(jīng)壓迫了她的氣管，如果她稍微臥倒，就會(huì)感到窒息，無法透氣，不得不坐起來。

化療的副作用也在折磨這個(gè)不幸的肺癌患者。在做了2期化療后，她的頭發(fā)基本，經(jīng)常性的嘔吐導(dǎo)致了食管反流。

李芳耐受不住，于是到這家中醫(yī)院尋求幫助。這個(gè)主任醫(yī)生給她推薦了易瑞沙，“你會(huì)發(fā)現(xiàn)這更管用，痛苦更少。”然而這位主任醫(yī)生沒有告之這種治療的必要前提：基因突變。

同樣的情形，在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理委員會(huì)（FDA）規(guī)定，醫(yī)生開具靶向藥物處方前必須為患者做基因檢測(cè)，但在中國卻沒有強(qiáng)制、普遍的要求。

靶向藥物是根據(jù)“靶點(diǎn)”精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞的藥物，而這種靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞特有的、基因所決定的特征性位點(diǎn)。目前較為常用的肺癌靶向藥如易瑞沙和特羅凱，其靶點(diǎn)為EGFR（表皮生長(zhǎng)因子）。對(duì)于大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR突變，才能形成靶向藥物攻擊的“靶點(diǎn)”。

沒有做檢測(cè)的李芳不知道，她并沒有產(chǎn)生EGFR基因突變，卻認(rèn)為真正的曙光出現(xiàn)了。因?yàn)獒t(yī)生告知：“靶向藥物將是靈丹妙藥，即使無法消滅癌癥，也能更好地提高生活質(zhì)量。”李芳放棄了化療，轉(zhuǎn)而以靶向藥物加中藥調(diào)理去對(duì)抗癌魔。

李芳的病情發(fā)生了崩潰式的進(jìn)展。兩個(gè)月內(nèi)，她服用易瑞沙并沒有引起任何常見不良反應(yīng)，但是胸悶和咳嗽卻不斷加劇。靶向藥物沒有起到任何效果，卻耽誤了原本的化療療程，使得下一次化療跟上一次的間隔超過了50天的時(shí)間上限。她更失去了更多存活時(shí)間，2012年5月份去世了。

李芳的遭遇，是靶向藥物從“神藥”變成“毒藥”的典型案例。另外有些故事則相對(duì)幸運(yùn)。一位叫做小何的患者家屬告訴記者，他的母親很幸運(yùn)，盡管從未做過基因檢測(cè)，也吃了易瑞沙一年了，但她母親仍獲得了治療的效果。

“可能她屬于那些基因有突變的患者。”這位患者的主治醫(yī)生給出了解釋，但并不贊同不進(jìn)行檢測(cè)的行為。然而，在一些醫(yī)療并不發(fā)達(dá)的地區(qū)，有許多像小何母親這樣的病人——許多醫(yī)生甚至沒有檢測(cè)的意識(shí)或者沒條件去給病人做基因檢測(cè)。

這種矛盾有時(shí)激化了腫瘤治療的醫(yī)患關(guān)系。在北京曾經(jīng)發(fā)生過這樣的官司，某醫(yī)院為一名患者檢測(cè)出適合用某靶向藥物的結(jié)果，但病人花費(fèi)數(shù)十萬錢財(cái)用藥后發(fā)現(xiàn)無效，到另一家醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)卻發(fā)現(xiàn)其并不適合使用靶向藥物，繼而把某醫(yī)院告上了法庭。

開發(fā)和制造靶向藥物的企業(yè)，對(duì)基因檢測(cè)的現(xiàn)狀并非不知情。“通過對(duì)醫(yī)院收治的肺癌病人進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)，會(huì)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多病人沒有進(jìn)行基因檢測(cè)。”羅氏制藥一名銷售部門的顧問對(duì)《21CBR》記者說，“根據(jù)第三方醫(yī)藥咨詢機(jī)構(gòu)的調(diào)查，中國肺癌患者里至少有60%沒有進(jìn)行基因檢測(cè)，有的地方離譜到90%以上。”

實(shí)際上，基因檢測(cè)的普及與靶向藥物的銷售有著重要關(guān)系。譬如，靶向藥企業(yè)會(huì)與醫(yī)生保持聯(lián)系，免費(fèi)為病人做基因檢測(cè)；有的企業(yè)也會(huì)通過對(duì)醫(yī)療和檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供定期培訓(xùn)，來推動(dòng)基因檢測(cè)的普及與標(biāo)準(zhǔn)化。

受訪者們形容，跨國藥企對(duì)基因檢測(cè)的態(tài)度是矛盾的。一名在北京工作的前跨國藥企高層說：“如果已知某類檢測(cè)的陽性率不高，他們就不會(huì)愿意去推廣。”廣州一家基因檢驗(yàn)公司的人員也對(duì)《21CBR》記者表達(dá)了類似的觀點(diǎn)，當(dāng)制藥商發(fā)現(xiàn)某類基因檢測(cè)的結(jié)果使得用藥更有效，有利于自家藥物的銷售，就會(huì)更加積極地推廣基因檢測(cè)。

病急投“靶”

“肺癌靶向藥是上帝賜給亞裔人群的神藥。”這是在采訪中，記者不時(shí)聽到的一句話。

這涉及到不同人種的基因差異問題。通常歐美人群的EGFR基因突變率只有10%左右，低于亞洲人群30%以上的突變率。突變率越高，意味著肺癌靶向藥物的適應(yīng)人群越廣。

近年，靶向藥物正成為抗癌領(lǐng)域的新星，為很多癌癥患者及家屬們帶來了希望，又導(dǎo)致了各種原因的濫用。

吳一龍?jiān)龅讲簧龠@樣的病人。有一位從事IT工作的男性肺癌患者，由于基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，被告知不能服用靶向藥。然而，這位患者離開醫(yī)院后，自己在網(wǎng)上求醫(yī)問藥，得出了“服用易瑞沙是最安全的治療方法”這個(gè)結(jié)論，義無反顧地購藥服用。

“他根本就不是讓我給他看病，他只是在問，你覺得我這個(gè)決定怎么樣，授權(quán)哪個(gè)醫(yī)生好。”吳一龍感到沮喪而無奈，“我只好告訴他，我上次跟你講得這么明確，然后你做了選擇，今天何必再來找我，作這個(gè)佐證呢？”

實(shí)際上，不規(guī)范地服用靶向藥物，可能會(huì)使后續(xù)治療陷入“無藥可醫(yī)”的境地。

來自江西的溫醫(yī)生坦言，有時(shí)家屬抱著“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的想法，會(huì)促使靶向藥濫用的情況發(fā)生，“之前我勸一個(gè)未進(jìn)行基因檢測(cè)的肺癌病患暫不使用靶向藥物，最后家屬的意見是把錢花上去，把藥用上去，別的啥都不管了！這種現(xiàn)象極普遍。在這樣強(qiáng)烈的要求下，醫(yī)生也只能開處方，你不給他用，他還說你醫(yī)術(shù)差”。

3月8日在廣州舉行的第十屆中國肺癌高峰論壇上，《21CBR》記者就“靶向藥物是否存在濫用”為主題在參會(huì)醫(yī)生中進(jìn)行了調(diào)查，受訪的醫(yī)生都承認(rèn)靶向藥物濫用的存在，有的醫(yī)生更坦言“濫用比例約為三分之一”。

在這個(gè)會(huì)議上，醫(yī)生們進(jìn)行了一番爭(zhēng)論。在聽取了兩位醫(yī)生的演講以后，他們對(duì)現(xiàn)場(chǎng)介紹的一個(gè)病例進(jìn)行投票——到底是以化療為主，還是以靶向藥物為主進(jìn)行治療？這如同腫瘤科病房里的博弈。“化療藥物公司也在醫(yī)院開展推廣活動(dòng)。”上海某醫(yī)藥代表培訓(xùn)公司主管透露，“他們?cè)卺t(yī)院里介紹說，有基因突變的患者也可以使用化療。”

事實(shí)上，目前部分三甲醫(yī)院在碰到病人堅(jiān)持反常規(guī)服用靶向藥物時(shí)，會(huì)先讓患者事先簽署自愿聲明，免除醫(yī)院后續(xù)的責(zé)任。

吳一龍估計(jì)，國內(nèi)靶向藥物在肺癌治療的自行用藥或醫(yī)生不規(guī)范用藥的案例，在臨床上超過30%。“肺癌其實(shí)是一個(gè)非常復(fù)雜的大病，首先要確診，其次要判斷發(fā)展到什么程度，即便到了晚期，也不是所有患者都適合服用靶向藥。很多患者自作主張吃了一通藥，花了幾萬塊冤枉錢，反而耽誤了治療，簡(jiǎn)直就是給醫(yī)生添亂。”

靶向藥物所需的高額醫(yī)療費(fèi)用，也讓患者容易對(duì)醫(yī)生產(chǎn)生信任危機(jī)。在北京某醫(yī)院陪父親就診的徐女士，就形容自己曾碰到過缺德的醫(yī)生——為她父親進(jìn)行化療的主治醫(yī)生，在明知道病人的基因檢測(cè)呈陰性的情況下，兩次向病人家屬推薦服用靶向藥。“自費(fèi)藥，平均每月花費(fèi)2萬多。在利欲面前，難道除了熏心就別無他路了？”徐女士情緒激動(dòng)地質(zhì)問。

在廣東湛江某醫(yī)院陪親人就診的朱女士也有類似的遭遇，但她并不覺得是醫(yī)生為了賺黑心錢，“那些醫(yī)生水平有限，知識(shí)更新不快。我也想去大醫(yī)院看，可是排好長(zhǎng)隊(duì)，拖不起”。

在中國，盡管不是所有醫(yī)生都具備治療肺癌的專業(yè)知識(shí)，他們卻都有開出靶向藥處方的權(quán)限。“在西方就很嚴(yán)格，有些藥只能由特定科室的醫(yī)生來開。”廣東省腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)徐瑞華對(duì)《21CBR》記者說。

各種原因造成的濫用，已經(jīng)在客觀上給靶向藥物蒙上了陰影。一位醫(yī)生告訴記者，在3個(gè)月內(nèi)，她已經(jīng)收到了5例因?yàn)樽孕谐园邢蛩幎Ｖ够煟詈蟀l(fā)展成藥物性相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化的患者。

地下藥流動(dòng)

又是一個(gè)星期三，住在上海市楊浦區(qū)的李老伯斜穿了大半個(gè)市區(qū)，來到位于徐匯區(qū)的一家醫(yī)院復(fù)查、取藥。

這是他罹患肺癌的第八個(gè)年頭，由于癌細(xì)胞擴(kuò)散，兩年前他開始在醫(yī)生的建議下服用靶向藥物易瑞沙。然而，幫他控制住病情的“易瑞沙”來自印度。

“一開始我也是吃英國出的正版藥，一個(gè)月30片要16500元，實(shí)在太貴了。這個(gè)印度藥只要1500元，你看，我現(xiàn)在控制得也很好。”李老伯對(duì)記者說，“也不能說它假，反正就是走私貨唄，國家不認(rèn)可。”

在中國，服用易瑞沙的費(fèi)用約為每月1.5萬到2萬元。高昂的藥費(fèi)令很多家庭無法承受。吳一龍說想不明白為什么這些藥這么貴，“我問過藥廠，你們這個(gè)藥就不能便宜點(diǎn)嗎？他們說這是總部定價(jià)，考慮到全球的情況。再加上這些藥的專利期還沒過，所以國家對(duì)售價(jià)是有保護(hù)的”。

易瑞沙在中國臨床應(yīng)用了將近8年。在各種病友論壇上，癌癥患者的家屬們?cè)谟懻撝愃七@樣的價(jià)碼：“治療乳腺癌的赫賽汀一個(gè)月需要耗費(fèi)的藥費(fèi)約為2.5萬元，治腸癌的愛必妥為7萬……”

在肺癌醫(yī)患圈內(nèi)，“印度藥”的知名度日漸走高。由于印度政府不承認(rèn)國際藥企的藥品專利，印度藥企生產(chǎn)了不少熱門靶向藥物的仿制品。在網(wǎng)絡(luò)上，有不少店家宣傳“印度版易瑞沙”等仿制藥，并信誓旦旦地表示，“來源可靠，質(zhì)量保證，價(jià)格合理”。像李老伯這樣的患者，還會(huì)把購買和服用印度藥的經(jīng)驗(yàn)與病友分享。

事實(shí)上，在出現(xiàn)諸多抗癌假藥事件的中國，即使是相對(duì)價(jià)格低廉的印度藥，也有不法者偽劣仿制而謀財(cái)。然而，對(duì)于被病魔和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)雙重折磨的癌癥患者家庭來說，“印度藥”是延續(xù)希望的重要來源。在記者的暗訪中，一名印度藥販子不但保證“直接通過印度醫(yī)生出貨，1800元/盒”，還對(duì)假稱患者家屬的記者噓寒問暖。

歐美靶向藥物的銷售者對(duì)這種印度藥并無好感。易瑞沙的銷售代表向《21CBR》記者強(qiáng)調(diào)這些藥的風(fēng)險(xiǎn)，“印度藥的真?zhèn)魏茈y鑒別，除非幫你代購的朋友很可信，否則有印度發(fā)票也不能說明什么。”一些醫(yī)生更對(duì)記者表示：“從來都反對(duì)患者自行購買印度藥。”

不過，據(jù)記者了解，部分醫(yī)生也有代銷印度版靶向藥的行為——正式的處方里并不允許出現(xiàn)印度藥，但很多醫(yī)生會(huì)提供指示，讓患者到指定的地點(diǎn)購買印度藥。前羅氏制藥的知情人士形容，醫(yī)生在其中“能得到30%以上的銷售回扣”。

“就像盜版光碟，你不能說它不能聽，但它不受法律保護(hù)。”廣東省某腫瘤醫(yī)院的一名基層醫(yī)生對(duì)《21CBR》記者說，“你不能不顧及患者的經(jīng)濟(jì)能力。有時(shí)候碰上那些問去哪里買印度藥的患者，我會(huì)讓他們?nèi)フ屹Y歷更老的醫(yī)生。”