導(dǎo)語(yǔ)：人口增長(zhǎng)預(yù)測(cè)論文一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢(xún)客服老師，歡迎參考。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2002年7月在《藥品不良反應(yīng)息通報(bào)》第二期有關(guān)“阿司咪唑（片劑）的不良反應(yīng)與藥物相互作用”的信息通報(bào)。該通報(bào)根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)信息及國(guó)際上有關(guān)阿司咪唑安全性評(píng)價(jià)資料，提示其可疑不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)為主。我國(guó)有關(guān)阿司咪唑的信息通報(bào)的引起我國(guó)醫(yī)藥界和廣大民眾的高度關(guān)注。為全面認(rèn)識(shí)阿司咪唑臨床用藥安全性，特進(jìn)行有關(guān)阿司咪唑臨床安全性的系統(tǒng)文獻(xiàn)調(diào)研，以期結(jié)合我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)，為對(duì)阿司咪唑在我國(guó)臨床用藥的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1一般情況

1.1阿司咪唑的臨床適應(yīng)癥及主要安全問(wèn)題

阿司咪唑（Astemizole）系第二代組胺H1受體拮抗藥，具有吸收快、拮抗組胺受體作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而中樞抑制和抗膽堿作用弱等藥理特征。阿司咪唑片劑由楊森制藥公司（JanssenPharmaceutical）生產(chǎn)，商品名息斯敏（Hismanal）。該產(chǎn)品于1983年在英國(guó)上市，1988年在美國(guó)上市，1989年在我國(guó)及德國(guó)上市，在德國(guó)被列入非處方藥。此后該產(chǎn)品在全球百余國(guó)家上市，并得到廣泛使用。

阿司咪唑上市初期適應(yīng)癥包括常年性或季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性疾病。推薦劑量為每日10mg。在日本為每日5mg，在瑞士每日維持劑量5mg。

阿司咪唑片劑在臨床廣泛使用過(guò)程中所引發(fā)的不良事件逐漸引起醫(yī)藥界和民眾的關(guān)注。1988年SnookJ報(bào)道首例過(guò)量服用阿司咪唑引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常（Torsadedepointes,Tdp），此后有關(guān)阿司咪唑臨床安全性問(wèn)題受到廣泛重視，其心臟毒性構(gòu)成其臨床應(yīng)用的主要安全問(wèn)題。

1.2阿司咪唑從部分國(guó)家撤市或重新分類(lèi)的時(shí)間和原因

各國(guó)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收集到的有關(guān)阿司咪唑ADR的信息及藥物流行病學(xué)的研究報(bào)告，先后作出對(duì)其說(shuō)明書(shū)加注黑框警示（blackboxwarning）、改變分類(lèi)管理類(lèi)別或撤市的決定。具體情況見(jiàn)表1。表1阿司咪唑在各國(guó)注冊(cè)變更狀況（略）

2阿司咪唑心臟毒性的流行病學(xué)研究

2.1新用抗組胺藥患者的選擇性嚴(yán)重心臟事件的危險(xiǎn)度研究［1］

鑒于阿司咪唑心臟毒性的發(fā)生頻度成為評(píng)價(jià)本品臨床用藥安全性的焦點(diǎn)，美國(guó)佛吉尼亞Degge研究組等單位根據(jù)俄亥俄州COMPASS自動(dòng)醫(yī)療申報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)（automatedmedicalclaimsdataforOhio）資料進(jìn)行阿司咪唑與具鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥對(duì)照的回顧性隊(duì)列研究。研究如果如下：

2.1.1入選病例

具鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥組入選首次使用者（first-timeuser）共30105例；阿司咪唑組入選首次使用者共15585例。

2.1.2評(píng)價(jià)指標(biāo)

分析兩組患者服用抗組胺藥30日內(nèi)的心臟不良事件。

2.1.3嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生情況

具鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥組嚴(yán)重心臟不良事件共47例（室性心律失常6例，心性猝死4例）；阿司咪唑組共6例（室性心律失常2例，心性猝死4例）。

2.1.4相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）

阿司咪唑組與具鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥組比較，發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件的RR值為0.25（95%可信區(qū)間為0.11～0.58）。

2.1.5結(jié)論

大樣本回顧性隊(duì)列研究表明，阿司咪唑與具鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥相比較，并不明顯增加嚴(yán)重心臟不良事件。未能顯示合用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素及唑類(lèi)抗真菌藥增加阿司咪唑的危險(xiǎn)性。

2.2無(wú)鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥引發(fā)室性心律失常的危險(xiǎn)度研究［2］

本項(xiàng)研究采用英國(guó)通用研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）數(shù)據(jù)，進(jìn)行巢式病例對(duì)照研究（nestedcasecontrolstudy）即隊(duì)列中的病例對(duì)照研究法，定量分析比較5種無(wú)鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥的應(yīng)用所致室性心律失常的發(fā)生率。

2.2.1入選病例

選取1992年1月～1996年3月使用過(guò)阿伐斯?。╝crivastine）、阿司咪唑（astemizole）、西替利嗪（cetirizine）、氯雷他啶（loratadine）及特非拉定（terfenadine）中任何一種無(wú)鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥者，共計(jì)197425例，接受處方計(jì)513012份。使用抗組胺藥期間共發(fā)生特發(fā)性室性心律失常共9例，計(jì)算其粗發(fā)生率（crudeincidence）為每10,000人年（person-year）1.9，與未用抗組胺藥對(duì)照組比較的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為4.2。分別計(jì)算各藥與對(duì)照組比較的RR值，其中阿司咪唑RR=19，95%CI4.8-76；特非拉定RR2.1，95%CI1.6-39.3；氯雷他啶RR3.2，95%CI0.4-26.9。統(tǒng)計(jì)表明在5種無(wú)鎮(zhèn)靜作用抗組胺中阿司咪唑的應(yīng)用與未用抗組胺藥者比較，RR值最高。使用該藥人數(shù)為13154例，處方數(shù)為34832份，其中發(fā)生室性心律失常者為3例。粗發(fā)生率為每10,000人年8.5。

2.3英國(guó)對(duì)抗組胺藥預(yù)期不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告分析［3］

分析1997年12月31日前英國(guó)ADROTT數(shù)據(jù)庫(kù)中，英國(guó)已上市抗組胺藥自發(fā)報(bào)告不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中涉及抗組胺藥9種。有鎮(zhèn)靜作用的4種，包括阿扎他定（azatidine），氯苯那敏（chlorpheniramine）、苯海拉明（diphenyhydramine）和異丁嗪（trimeprazine）；無(wú)鎮(zhèn)靜作用的5種，包括阿伐斯丁、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他啶和特非拉定。4種有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥的不良反應(yīng)其中涉及心血管、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及精神反應(yīng)的發(fā)生率占全部自發(fā)報(bào)告反應(yīng)的70%以上，其中致命性嚴(yán)重反應(yīng)不足全部自發(fā)報(bào)告病例的2.5%；5種無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥的上述各類(lèi)反應(yīng)占全部自發(fā)報(bào)告病例的75%，其中致命性嚴(yán)重不良反應(yīng)低于全部自發(fā)報(bào)告反應(yīng)的1%。21例致命性反應(yīng)與特非拉定有關(guān)，其中表現(xiàn)有心性猝死或心律失常。WHO有關(guān)無(wú)鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的不良反應(yīng)庫(kù)數(shù)據(jù)類(lèi)型與此相似。

研究結(jié)果表明，自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)資料并未顯示無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用抗組胺藥引發(fā)致命性嚴(yán)重不良事件高于有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物。

3楊森研究基金會(huì)雙盲安慰劑對(duì)照確定息斯敏片劑治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎有效劑量的研究

本項(xiàng)阿司咪唑Ⅳ期臨床研究于1994年在美國(guó)實(shí)施，旨在通過(guò)雙盲安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)阿司咪唑每日1mg，3mg，10mg3種劑量治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的療效和安全性。其中，安慰劑組248例，阿司咪唑1mg組242例，3mg組241例，10mg組247例。療程共14天。研究結(jié)果表明，經(jīng)2周治療，3mg組及10mg組對(duì)季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎主要癥狀的緩解明顯優(yōu)于安慰劑組，而1mg組與安慰劑組無(wú)顯著性差異。不良反應(yīng)的發(fā)生率及因不良反應(yīng)而中止治療在各治療組間無(wú)顯著性差異。心率及Q-T間期均值有明顯增加，且與劑量呈相關(guān)性，但增加幅度很小，無(wú)臨床意義。10mg組有1例Q-T間期明顯延長(zhǎng)，大于預(yù)期的正常變異。各試驗(yàn)組在觀察期均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心針對(duì)其臨床用藥安全性問(wèn)題了"阿司咪唑（片劑）的不良反應(yīng)與藥物相互作用"的信息通報(bào)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年根據(jù)西安楊森制藥有限公司的申請(qǐng)，批準(zhǔn)了3mg規(guī)格的阿司咪唑片劑上市，啟用了新的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽，新說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽對(duì)適應(yīng)癥、用量及其他相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了修訂，同時(shí)注銷(xiāo)了5mg及10mg規(guī)格的片劑，并廢止了原藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽（批件號(hào)：2004B00548）。通過(guò)上述監(jiān)督管理措施，臨床醫(yī)師已相應(yīng)改變處方用藥取向，阿司咪唑臨床銷(xiāo)售市場(chǎng)亦在縮小中。