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篇1

[關鍵詞] 立題依據； 中藥復方； 臨床審評

[Abstract] In view of the industry lacking of sufficient analyses on the bases of project establishment about the new drugs of traditional Chinese medicine（TCM） during their applying for the clinical research， from the perspective of clinical evaluation， this paper reviewed and analyzed the present situation and development paths of new drugs of TCM in recent years. Through the analyses of the rationality of formulations， human use experiences and clinical studies， the paper puts forward the countermeasures to solve these difficulties during the technical evaluation of new drugs of TCM in order to improve the new drugs′ clinical research.

[Key words] project basis； traditional Chinese medicine prescription； clinical evaluation

2016年國務院頒布了中醫藥發展戰略規劃綱要（2016―2030年），將“著力推進中醫藥創新”作為發展的重點任務。中藥復方新藥研發作為中醫藥創新的主要形式，以研制出具有突出臨床價值的新藥為目標，體現了中醫辨證論治和整體觀的理論精髓。較化學藥物，中醫復方更適應新的疾病譜的變化趨勢，更符合“預防-治療-康復-保健”醫療保健模式。中藥復方新藥研發立題依據的合理性、新穎性從源頭決定了研發風險和創新性，然而，目前業內對中藥復方新藥申請臨床研究的立}依據認識不足，體現在新藥申報對組方合理性、人用經驗和臨床定位的總結分析不足，進而影響后續研發決策。筆者基于從事中藥新藥臨床技術評價工作的經驗，對中藥復方新藥研發現狀進行回顧分析，對立題依據技術評價的臨床相關問題進行梳理，與同道共同探討。

1 中藥復方制劑的研發現狀

中藥復方新藥是在中醫理論指導下組方，最能體現和反映傳統中醫藥特色的一類新藥注冊分類。中藥復方制劑處方來源不僅包括在中醫理論指導下的當代中醫經驗方、院內制劑、古代名醫經典名方，還包括基于實驗室研究的科研方，以及來自于民間經驗的民間驗方。從近年研發趨勢和數量分析，復方藥是中藥新藥的主要研究方向。回顧2011―2015年國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心承辦審評的中藥新藥申請臨床試驗 （investigational new drug，IND）、新藥上市申請（new drug application，NDA）的情況，其中批準的中藥新藥IND有90%（116/129）為復方制劑，批準的中藥新藥NDA 品種中有83%（57/69）為復方制劑，且復方新藥的申報量有逐年增加的趨勢（圖1）。2015年版《中國藥典》一部共頒布了1 446個中藥成方制劑標準，其中復方制劑標準比例高達92.7%，包含中藥復方制劑標準1 316個（91%），中西復方制劑標準25個（1.7%），單方制劑標準僅105個（7.3%）。

2 中藥復方新藥的研發路徑

20世紀以化學合成藥為核心的創新藥物占主導地位，推動了制藥科學技術和制藥產業的飛速發展。以先導化合物篩選為代表的化學合成藥的研發模式經過藥效作用機制研究，明確作用靶點、通路，進一步篩選、合成新的化合物，歷經非臨床的安全性和有效性評價后，才能進入上市前的臨床研究。雖然近幾十年來發現和合成的新化合物日益增多，高通量篩選技術也得到不斷發展，但是研發高成本、高風險和低成功率，以及單靶點直接對抗治療為代表的新藥研發模式都面臨著嚴峻的挑戰[1]。

基于中醫理論指導和人用經驗開展的中藥復方新藥的研發風險相對較低，其主要體現在：①中藥復方新藥多在中醫傳統理論指導下組方，要么源于醫家長期臨床經驗，要么遵古訓循經方，處方來源豐富；②復方新藥在治療上突出多靶點、多環節、多途徑、多組分有序配伍的特點；③有前期人用經驗，臨床定位和目標人群相對明確。

3 中藥復方新藥立題依據臨床評價的技術問題

新藥研發的立題目的是解決臨床需求，核心是滿足安全性前提下，研發具有臨床價值的藥物。因此，對臨床治療現狀的認識和分析，人用經驗的總結，以及申報藥物的有效性和安全性研究數據等構成了立題依據，這通常也是臨床專業的審點。

3.1 組方合理性是臨床技術評價的基礎 合理組方是決定中藥復方新藥研發成敗的關鍵。中藥復方組方本身是一個復雜的系統工程，涉及中醫臨床、中藥藥理、中藥化學、中藥藥代、生物信息學等多個學科[2]。大部分中藥復方制劑來源于臨床實踐，或為古方、名方，或為臨床經驗方和院內制劑等演變而來。從中藥新藥臨床評價角度，《藥品注冊管理辦法》明確規定：“中藥復方制劑應在傳統醫藥理論指導下組方”。《中藥、天然藥物申請臨床研究的醫學理論及文獻資料撰寫原則》也具體指出：“應詳細說明處方來源、應用、篩選或演變過程及篩選的依據等情況。來源于古方的應該詳細說明其具體出處、演變情況，現在的認識及其依據”。因此，中藥復方新藥的處方應遵循中醫理論，合理闡述方解，確保理法方藥的一致性，則是對立題依據處方合理性方面技術審查的重點內容。

習用藥材是指國家藥品標準未收載，而在局部地區有多年生產、使用習慣（其他地區沒有使用習慣）的藥材品種[3]，包括地區性民間習用藥材與少數民族習用藥材。我國民間習用藥材需關注藥材資源、基原、藥用部位、炮制方法和本草考證等，從而保證研發的可行性和環境的可持續性。

3.2 人用經驗是支持中藥復方新藥有效性和安全性的重要依據 有效性和安全性依據是申請臨床試驗的立題關鍵，也是人用經驗的核心要素。需要注意的是，人用經驗不等同于臨床經驗，涵蓋了更為豐富、復雜的信息內容。臨床經驗是醫生在為病人診斷和治療疾病的實踐過程中所得到的知識或技能。從醫療活動的主體上講，人用經驗的主體經驗“人”是從事醫療活動的人員，包括臨床醫生、民間醫者等，他們或熟悉民族醫藥知識技能，或得之家傳師授， 或得之自身經驗，具有包括中醫、民族醫藥以及地區性民間習用醫藥等特色。人用經驗涵蓋了中醫、現代醫學、習用藥材和臨床應用情況等內容。

傳統中醫理論應圍繞擬定主治病證重點闡述：①病因病機；②辨病、辨證理論；③理法方藥的一致性；④作用特點；⑤臨床治療特色；⑥與同類品種在有效性、安全性以及衛生經濟學等方面有何優勢等。另外，還應合理論述：①中醫病癥與西醫疾病的關系；②現代醫學對擬治療疾病的病因學、診斷學的認識；③目前的治療現狀及不足等。

臨床應用方面，提供的有效性和安全性數據應具有一定的科學性和可靠性。

研究資料可以是來源于申報品種被列入臨床指南和醫學典籍的情況，也可以是來源于臨床觀察性論文、小樣本的隨機對照試驗（RCT）研究、病案報道和經驗總結等。內容上能夠詳細說明臨床實際應用的方法、劑量、療程、使用人群、療效、依從性、安全性情況，并說明申報處方組成、工藝與臨床實際應用是否相同。

3.3 臨床研究方案是中藥復方新藥研發的基本技術路線 “臨床試驗的目的是通過證據充足而且有良好對照的臨床研究，證實試驗藥物是否具有公認、可靠的有效性和安全性”[4]。因此，建立科學嚴謹的臨床研究方案是開展研究并取得高質量證據的前提。

“中藥新藥的研制是基于中醫藥理論和臨床實踐”。好的臨床方案設計建立在對可靠的人用經驗準確把握的基礎之上，進一步確定藥物的臨床定位，使其能夠符合疾病發生發展的演變規律及現階段醫學進展，并能挖掘出藥物在目標適應癥治療中的作用、地位及潛在的臨床價值，體現中醫藥的特點。在臨床研究方案設計中，人用經驗是基礎，臨床定位是核心，主要療效指標是關鍵。首先需明確組方特點、人用經驗和臨床定位；其次，通過厘清三者的內在聯系和區別，確定主要療效指標和次要療效指標，并合理設計用法用量、療程，這樣基本完成了臨床研究設計的主要框架；最后，結合統計學、藥學、藥理毒理學、藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的相關知識全面完成科學嚴謹的臨床方案設計。

4 中藥復方新藥臨床技術評價的困難與對策

國務院頒布的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）和國家食品藥品監督管理總局頒布的《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015年第230號）為中醫藥的創新和發展注入了推動力。目前國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心提出建立符合中醫藥特點的中藥療效評價體系，并圍繞研發期間的溝通交流和為鼓勵創新建立的優先審評程序砑涌煨亂┭蟹⒔度并推動治療領域的進步，但也對中藥新藥研發的成藥性提出了新的要求。

從臨床技術評價角度，臨床研究開展前所進行的組方合理性分析、人用經驗總結和臨床研究方案設計均是對于申報藥物的成藥性評價，所有臨床前研究的內容都是為了預測和提示新藥的可能臨床效果。因此，建立科學的、符合中醫藥特點的評價技術體系，將有助于新藥的研發并提高其研發成功率。

然而在臨床技術審評中常遇到一些技術評價難點，如《藥品注冊管理辦法》指出“中藥復方制劑應在傳統醫藥理論指導下組方”，對于民間驗方、“偏方”、“土方”該如何要求？面對各家學說、門派芥蒂、理論創新之間的矛盾，該拿什么評價標準衡量，才能滿足中藥復方新藥研發的多樣性和復雜性。此外，人用經驗如何證明？是來自患者的感謝信，還是病案、論文、處方發明人的知名度、處方發明人的代表方等。特別是當申報品種不同于人用經驗所使用的藥物時，包括處方組成、配比、劑量、服用方法、用藥人群、臨床定位、藥用部位、工藝等，此時又該如何看待人用經驗對新藥開發的指導？

為此，中藥復方新藥研發立題依據的探討應該始終圍繞以下問題展開：組方合理性如何評價？既往人用經驗如何才能支持和指導后續的新藥開發？人用經驗總結如何呈現？為降低研發風險提高新藥研制成功率，中藥新藥的研發策略應該做如何調整等？

根據《中藥注冊管理補充規定》第九條關于病證結合的中藥復方制劑第（二）款明確規定：“具有充分臨床應用資料支持，且生產工藝、用法用量與既往臨床應用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗資料，臨床研究應對進行Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗”。但該條款同時又指出：“生產工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應提供非臨床安全性試驗資料，并根據擬定的功能主治（適應癥）進行主要藥效學試驗。藥效學研究一般應采用中醫證候的動物模型或疾病模型，可進行與功能（藥理作用）相關的主要藥效學試驗。臨床研究應對進行Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗”。另外，《關于藥品審評審批若干政策的公告》（2015年第230號公告）在“三、優化臨床試驗申請的審評審批”中明確指出：“審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者安全”。綜上可知，藥品技術審評始終是立足于新藥的研究數據。當申報品種處方、工藝和用法用量與人用經驗一致時，可僅提供非臨床安全性資料作為批準開展Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗的依據；當二者不一致時，還需提供主要藥效學資料。

正是因為中藥復方新藥多來源于已有人用經驗的處方，這就啟發應該重視并重新審視和思考復方新藥的研發路徑。由于中藥新藥源于臨床并最終又要服務于臨床，因此醫療機構就是中藥新藥研究開發的關鍵環節。醫療機構一般都掌握有本院名老中醫的處方和病案資料，從中醫傳承、新藥開發和成果轉化角度而言，醫院有責任和義務去收集整理好這些處方和病案，并從中擇優推動其向醫院制劑轉化。因此，對后續新藥研發而言醫院制劑是一個相對成熟的候選新藥，這是因為醫院制劑本身是經過處方篩選和人用經驗開發而成，而且醫院制劑在文號管理期間有固定的工藝生產路線和固定的用法用量，并有在臨床上推廣使用的機會，因此如能及時對醫院制劑開展一些前瞻性研究將有助于提高后續新藥研制的成功率，大大降低新藥研發的失敗風險。

綜上，中藥新藥研發和評價體系的構建需要學術界、工業界和監管機構共同推動，特別是如何構建符合中藥特點的療效評價體系，尤其離不開臨床醫療機構的深度參與和深入思考。只有當研發立足于圍繞臨床價值進行，通過對人用經驗的精準分析找出其理論與實踐結合的玄機，方能真正打通中藥復方新藥既源于臨床又服務于臨床的研發路徑，才能建立起符合中藥特點的療效評價體系，從而進一步鞏固和加強我國中藥在世界傳統植物藥研發領域中的領先地位。

[參考文獻]

[1] 羅國安，梁瓊麟，劉清飛，等. 復方藥物研發創新體系展望[J].世界科學技術――中醫藥現代化， 2009，11（1）：3.

[2] 楊洪軍，唐仕歡，申丹. 源于中醫傳統知識與臨床實踐的中藥新藥發現研究策略[J]. 中國實驗方劑學雜志，2014，20（14）：1.