肝纖維化（Hepaticfibrosis，HF）的定義從分子生物學方面來講是由于各種細胞因子所導致的基因表達調節異常，即ECM基因表達增強，降解ECM的酶類基因表達下降。肝纖維化是慢性肝病到肝硬化的一個中間環節，臨床上很難將其分開。近年來的研究表明，如果能通過一定的治療或直接抑制ECM的形成并（或）促其降解，那么已經形成的肝纖維化甚至早期肝硬化是可以逆轉的。近年來，由于分子技術的不斷發展，對肝纖維化的發生機制有了新的認識和進一步的探討。然而，目前西醫對于抗纖維化療效尚不確切，還有毒副作用，因此，為了解決這一問題，很多學者開始研究并發現中醫藥在抗肝纖維化治療中有著明顯的優勢，展示了抗肝纖維化的良好前景。本文主要從與肝纖維化發生發展的相關信號通路及中醫藥治療來綜述其研究進展。

1HF的發生機制

HF是一個復雜的過程，在全球范圍內，HF的最常見病因是病毒感染（慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎）及酒精性肝損傷［1］；其他還有藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等原因。其形成機制主要由于各種損傷因素長期刺激肝臟，持續激活了肝竇內肝星狀細胞，從而使得膠原等ECM成分代謝失衡，降解小于生成，促使肝臟ECM沉積與組織結構重構，進而形成肝纖維化［2］。1.1與HF發展有關的細胞-肝星狀細胞（HSCs）。目前，臨床及動物實驗研究主要圍繞HSC的激活來進行，認為HSC的持續激活是HF發生、發展的主要原因，肝星狀細胞激活以后，再分化成肌成纖維細胞促進了HF發展。HSC的激活主要有兩種方式-自分泌和旁分泌。在正常肝臟中，星狀細胞參與了視網膜的存儲，通過內皮細胞的相互作用、細胞外基質的穩態、藥物的解毒、免疫反應，以及通過包括肝細胞生長因子的分裂素的分泌來保存肝細胞［3］。在肝損傷過程中，來自受損上皮細胞、纖維化組織微環境、免疫和系統代謝失調、腸道菌群失調和肝炎病毒的旁分泌信號可以直接或間接誘導星狀細胞活化，由鄰近的細胞如巨噬細胞和受損的肝細胞產生各種介質，從而引起星狀細胞活化為α-平滑肌細胞，表達收縮肌纖維母細胞，導致血管扭曲，增加血管阻力，從而促進門脈高壓。星狀細胞活化的其他特征包括有絲分裂介導的增殖、由結締組織生長因子驅動的纖維生成增加、轉化生長因子beta1擴增炎癥和免疫調節、改變基質降解。而活化的HSCs繼續接受刺激，并采取必要的動作，包括趨化、增殖、ECM合成和收縮。在修復過程完成后，再將活化的HSCs恢復到其靜止狀態或細胞凋亡。然而，慢性肝損傷時，HSCs不斷被激活，導致大量的瘢痕形成，最終導致肝功能衰竭［4-5］。1.2與HF發展有關的信號通路。1.2.1轉化生長因子-β（TGF-β）/Smad信號轉導通路TGF-β信號通路主要作用是通過細胞生長、增殖、分化、遷移等過程在機體中表達。HF是肝細胞外空間內的I型膠原沉積增加的結果，是所有形式的肝損傷的共同重要標志，在HF的發病機制中TGF-β1扮演著重要角色。研究表明，TGF-β信號誘導的Smads蛋白家族參與纖維化的發病過程，SMAD蛋白質已經被廣泛的研究作為TGF-β1的關鍵細胞內感受器和轉錄因子。在HF的過程中，SMAD3和SMAD4是親纖維化的，而SMAD2和SMAD7是保護性的。SMAD3的缺失抑制I型膠原蛋白的表達，阻斷上皮-肌成纖維細胞的轉化。相反，SMAD2上調I型膠原蛋白的表達。SMAD4通過增強SMAD3應答啟動子活性，在纖維化疾病中起著至關重要的作用，而SMAD7則對SMAD3誘導的纖維化產生反作用。有研究表明，肝星狀細胞中SMAD2和SMAD3的磷酸化均可在肝纖維化組織和細胞中檢測，結果SMAD2抑制了SMAD3的磷酸化和核易位，可以保護SMAD3介導的纖維化反應［6-7］。越來越多的證據表明，TGF-β/SMAD信號通路參與了HF的發生和發展。ParkJH等［8］通過實驗研究表明，京尼平苷顯著抑制TGF-β1-inducedmRNA和蛋白表達的I型膠原蛋白，從而得出京尼平苷可能抑制TGF-β1-inducedEMT從而抑制TGF-β/Smad和ERK-mitogen-activated蛋白激酶（MAPK）信號通路。1.2.2JAKs-STAT信號轉導通路Janus激酶（JAKs）/信號傳感器和轉錄激活（STAT）信號通路是一個重要的信號轉導通路，激活多種細胞因子和生長因子，介導多種細胞過程參與肝纖維化，包括增殖、分化、凋亡和炎癥。有研究報道JAK1是一種本構TGF0205RI結合蛋白，在TGF-0205刺激的幾分鐘內，絕對需要以SMAD-獨立的方式磷酸化狀態。隨著SMADs的激活，tgf-0205也誘導了需要SMAD、denovo蛋白合成和JAK1的貢獻的STAT磷酸化的第2階段，因此JAK1-STAT3和SMAD通路之間的合作對TGF-0205在HF中的作用至關重要［9］。WangW等［10］實驗研究表明，通過阻斷肝星狀細胞的JAKs/STAT通路，從而抑制肝星狀細胞的激活。1.2.3MAPK信號轉導通路MAPK信號通路家族主要包括細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）、P38、JNK（c-Jun氨基末端激酶）和大絲裂原激活蛋白激酶ERK5/BMK1亞族，其中前3個亞族研究較多。KostadinovaR等［11］實驗研究結果顯示，GW501516通過磷酸肌蛋白-3激酶/蛋白激酶-c/蛋白激酶-3途徑增加了P38和c-Junn-末端激酶的磷酸化，刺激了HSC的增殖，從而增強了纖維化和炎癥反應。從而得出P38和JNKMAPK通路刺激HSCs增殖，闡明了GW501516依賴促進肝修復的機制。FanHN等［12］探討硫化氫（H2S）對活化肝星狀細胞（HSCs）和四氯化碳（CCl4）誘導的肝纖維化大鼠的體外和體內效應，研究H2S對磷酸-P38、磷-AKt和nf-kb的體外和體內表達。結果表明外源H2S抑制活化的hsc-t6細胞，誘導細胞周期阻滯和凋亡。減少磷-P38和增加磷-akt表達可通過外源H2S介導抗纖維化作用。另外有研究指出，氧化酪氨酸（o-tyr）可通過MAPK/TGF誘導氧化損傷和肝纖維化［13］。1.2.4PI-3K-AKt/PKB信號轉導通路PI-3K的產物PIP3能調節一系列蛋白激酶的活性，對AKt/PKB的活化作用通過自身磷酸化和PDK1的催化作用實現，而活化的AKt/PKB通過磷酸化下游的許多靶蛋白而介導生物學活性和調節基因的表達，同時還能抑制凋亡和調節細胞周期。脂肪細胞因子-瘦素促進肝星狀細胞（HSC）激活（肝纖維化的關鍵步驟）和肝纖維化。microrna-122（mir-122）是最豐富的肝特異性miRNA，并被證實可以抑制肝纖維化并降低HSC增殖。有實驗研究表明，瘦素抑制mir-122啟動子活性。Forkheadbox蛋白O1（FoxO1）在56左右的位點與mir-122啟動子結合，從而促進mir-122啟動子活性，可以通過serine256的瘦素誘導的FoxO1磷酸化來抑制，表明瘦素在HSCs中抑制了PI3K/Akt/foxO1軸的microrna-122表達［14］。PengR等［15］研究表明，丹參醇能通過靶向多機制與PI3K/AKT/mTOR/p70S6K1信號通路相關的多種機制發揮抗纖維化作用。WuL等［16］研究槲皮素的肝損傷通過抑制TGF-β1/Smads信號通路和激活PI3K/Akt信號通路抑制自噬在膽管結扎（BDL）或CCl4誘導肝纖維化。

2HF的中醫藥治療

抗HF的治療主要是通過改善患者肝臟功能，從而延緩HF進一步向肝硬化、肝癌發展，同時逆轉（或治愈）HF。目前，導致HF的原因很多，靶點尚未明確，單一靶點的藥物治療療效也不明顯，而中醫藥的快速發展，已成為國內外學者研究HF防治的熱點，且顯示出明顯的優勢和特色。2.1中醫藥單體治療。黃進等［17］研究發現，與模型組比較，黃芪多糖（APS）各劑量組對CCl4誘導的HF大鼠有著一定的干預作用，主要表現為血清肝功水平、HF程度明顯降低，肝組織TGF-β1、Smad3、Smad4表達量顯著降低，Smad7表達量顯著增高，其作用機制可能與調節TGF-β1/Smads信號通路有關。劉紹能等［18］研究表明，芪術顆?？赡芡ㄟ^調控PI3K/Akt信號傳導通路的激活，從而達到抑制HF的作用。2.2中醫藥復方治療。李潔［19］實驗研究認為，加味茵陳四逆湯的抗HF作用可能是通過抑制TGF-β1/Smads信號通路的TβRI、Smad3的表達。徐文洋［20］研究認為加味茵芍散主要是通過下調TGFβ1、Smad3的表達、阻斷TGF-β1/Smad信號傳導通路來抑制HSC的增殖，從而達到抗HF的效果。婁瑩瑩等［21］發現，肝復健方可能通過抑制Leptin、OB-Rb表達，進而抑制JAK2/STAT3信號通路，從而達到抗HF的目的。孫潤雪［22］研究認為，化濁解毒方改善HF的機制可能是通過抑制MMP13表達，促進ECM降解，進而改善ECM的沉積；同時通過降低HSC中p-ERK、PI3K、p-Akt蛋白的表達，進而阻斷ERK及PI3K/Akt信號轉導通路，從而減輕HSC活化程度。張國梁等［23］研究發現鱉甲軟肝飲能使CCL4誘導的大鼠肝纖維化模型肝組織細胞中的P38MAKP蛋白和mRNA表達含量顯著降低，可能是通過抑制P38MAKP信號通路的表達有關，進而達到抗HF效果。2.3中西醫聯合治療。高衍義等［24］發現虎芪益腎健脾調肝顆粒合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化可以降低患者血清IL－6、IL－1及IL－13水平、HA、PC－Ⅲ、Ⅳ－C和LN、TNF－α含量，抑制TNF－α、TGF－β1、TIMP－1、PDGF的過度表達，升高血清IL－2水平，從而發揮抗HF的作用。郭德洪［25］發現，與常規西醫處理HF患者相比，恩替卡韋及肝蘇軟膠囊聯合治療對AST、ALT等肝功能指標以及肝纖維化血清指標的改善幅度較為明顯。2.4其他療法。孫潔［26］認為電針結合人胚胎間充質干細胞（hEMSCs）移植對酒精性肝纖維化模型大鼠的干預具有明顯的抗HF作用，可能是通過降低酒精性肝纖維化模型大鼠血清中升高的IGF-Ⅰ、Ⅳ型膠原、MMP-2、TIMP-1含量，改善HF導致的肝細胞變性、壞死程度，抑制膠原纖維增生及病變肝組織中TGF-β1、TNF-α的高表達?？椎滤傻龋?7］研究表明針刺通過抑制CCl4致肝纖維化大鼠的PDGF信號通路，減少ECM的沉積，促進細胞外基質的降解，從而起到抗HF的療效。關鑫［28］研究認為電針抗HF的作用機制可能通過保護肝細胞，抑制PDGF-BB及其受體的表達，下調ERK蛋白的磷酸化，抑制MAPK/ERK信號轉導通路，進而抑制細胞外基質的合成，減少膠原沉積，從而起到治療HF的療效。

3展望

【摘要】歸納中醫關于痰淤理論的學說，探討了痰淤與肝纖維化的密切關系，提出痰淤阻滯肝脈是肝纖維化發生發展的重要病理因素。

【關鍵詞】痰淤肝纖維化

肝纖維化是現代醫學病理形態學的概念，常由于肝內慢性炎癥，膽汁郁積，免疫損傷等原因引起，中醫學并沒有肝纖維化的名稱，但根據該病的臨床表現，多歸屬于中醫的“黃疸”“脅痛”“積聚”等范疇，目前西藥對該病沒有特效藥，而中醫中藥對該病有著較好的優勢和療效，且慢性乙型肝炎在我國人群中普遍存在，更是引發肝纖維化的主要原因。因此，對肝纖維化的中醫發病機制的探討有著重要的意義。

1中醫對痰淤的認識

痰是中醫病理學中的重要病理產物。痰最早見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》：“膈上病痰滿喘吐?！敝倬皩⑻碉嬃袨樗娘嬜C之一。隋唐至宋代痰已成為獨立病癥。唐·孫思邈的《千金方》溫膽湯、宋·陳師文的《和劑局方》二陳湯已為治痰的經典方劑。至明清，痰的理論進一步深入，痰生百病?！鞍俨《嗉嫣怠币殉蔀楸姸噌t家之共識。在辨證上有內痰與外痰，有形痰與無形痰之分，在治法上有健脾補腎、利氣化痰等多種見解。痰為津液不歸正化而形成的病理產物，其產生與臟腑氣血功能失調密切相關，外感邪氣、內傷情志或脾腎虧虛均可導致機體水濕停聚，或熱灼傷津聚均可成痰。

淤亦是中醫病理學中的重要病理產物。中醫認為，淤血指體內有血液停滯，包括離經之血積存于體內，或血運不暢，阻滯于經脈及臟腑內的血液，均稱為淤血?！秲冉洝冯m無“淤血”但有“惡血”“血菀”“留血”等近似淤血的名稱30余種，其對血淤證的成因、癥狀也有明確的闡述，“輸其血氣，令其條達”為治淤法則?！渡褶r本草經》也有了活血化淤藥的記載，漢代以后，張仲景總結了血淤證的辨證規律，其在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》認為痰飲乃胸痹的病機之一，治則以除痰通陽為主。隋唐至金元血淤證的理論闡述與治療方劑進一步發展。明清醫家在繼承了前人的學術思想上又有深入的研究，張介賓提出了“氣逆而血留，氣虛而血滯，氣弱而血不行”，豐富了血淤證理論。比較突出的是王清任，他強調氣血為人之本，處方用藥思路更為廣闊，指出治胸痛用木金散，若無效則需用血府逐淤湯。其治療胸痛倡用活血祛淤的治則，頗具獨創精神，創立祛淤諸方，擴大了活血化淤法的治療范圍，使血淤證與活血化淤的理論更加完善。

1中醫對痰淤的認識

痰是中醫病理學中的重要病理產物。痰最早見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》：“膈上病痰滿喘吐?！敝倬皩⑻碉嬃袨樗娘嬜C之一。隋唐至宋代痰已成為獨立病癥。唐·孫思邈的《千金方》溫膽湯、宋·陳師文的《和劑局方》二陳湯已為治痰的經典方劑。至明清，痰的理論進一步深入，痰生百病?！鞍俨《嗉嫣怠币殉蔀楸姸噌t家之共識。在辨證上有內痰與外痰，有形痰與無形痰之分，在治法上有健脾補腎、利氣化痰等多種見解。痰為津液不歸正化而形成的病理產物，其產生與臟腑氣血功能失調密切相關，外感邪氣、內傷情志或脾腎虧虛均可導致機體水濕停聚，或熱灼傷津聚均可成痰。

淤亦是中醫病理學中的重要病理產物。中醫認為，淤血指體內有血液停滯，包括離經之血積存于體內，或血運不暢，阻滯于經脈及臟腑內的血液，均稱為淤血?！秲冉洝冯m無“淤血”但有“惡血”“血菀”“留血”等近似淤血的名稱30余種，其對血淤證的成因、癥狀也有明確的闡述，“輸其血氣，令其條達”為治淤法則?！渡褶r本草經》也有了活血化淤藥的記載，漢代以后，張仲景總結了血淤證的辨證規律，其在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》認為痰飲乃胸痹的病機之一，治則以除痰通陽為主。隋唐至金元血淤證的理論闡述與治療方劑進一步發展。明清醫家在繼承了前人的學術思想上又有深入的研究，張介賓提出了“氣逆而血留，氣虛而血滯，氣弱而血不行”，豐富了血淤證理論。比較突出的是王清任，他強調氣血為人之本，處方用藥思路更為廣闊，指出治胸痛用木金散，若無效則需用血府逐淤湯。其治療胸痛倡用活血祛淤的治則，頗具獨創精神，創立祛淤諸方，擴大了活血化淤法的治療范圍，使血淤證與活血化淤的理論更加完善。

對痰與淤的關系，歷代醫家認為：痰是津液的病變，淤是血的病理形式，二者關系密切，中醫學關于痰淤同病，痰可致淤的認識，淵源甚早?！鹅`樞·百病始生》指出：“濕氣不行，凝血蘊里而澀滲，著而不去，而積皆成矣”；《丹溪心法》談到：“痰夾淤血，遂成窠囊”，強調痰中夾淤這一病理在致病中的廣泛性和重要性?！锻庾C醫案匯編》分析道：“流痰，蓄則凝結為痰，氣漸阻，血漸淤，流痰成矣?！薄堆C論》中的“須知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血，則痰水自消”，“血積既久，亦能化為痰水”。由于津血同源，所以痰淤不僅互相滲透，而且可以互相轉化,因痰致淤，或因淤致痰。

2痰淤阻絡是肝纖維化的重要病機

一般認為，肝纖維化的中醫病因多為感受濕毒疫邪，肝氣郁滯，肝腎虧虛等，導致臟腑功能失調，痰濁淤血阻滯肝脈而逐漸形成肝纖維化。其中，痰淤阻絡是肝纖維化的病理基礎。臨床發現，肝硬化病人多伴有肝掌，蜘蛛痣，肝脾腫大，舌質紫暗或有淤斑，脈澀等癥，這些均為血淤的臨床表現。除此之外，血淤在肝纖維化中與肝臟微循環、肝纖維化結締組織增生及肝功能指標都有密切相關性［1］，劉宏元等［2］結合現代病理學指出，肝細胞及血竇內上皮細胞的壞死變性，引起肝組織微循環障礙而產生血淤證，同時貯脂細胞及肝細胞增生分泌大量膠原蛋白，形成膠原纖維束，逐漸發展為肝纖維化也形成血淤證。可見，淤血在肝纖維化中的病理表現為肝臟微循環障礙及纖維結締組織增生，并始終存在于肝纖維化過程中。大量研究結果同樣表明：肝血淤阻程度與肝纖維化程度密切相關，并進一步指出血淤證患者血清型前膠原(PCIII)、透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)均比非血淤證患者明顯增高，肝纖維化血清標志物PCIII，HA，LN可作為血淤程度的客觀指標［3，4］。另有學者通過實驗研究得出了相似結論：血淤證肝病患者血清總膽紅素(TBIL)升高及A/G降低顯著高于非血淤證肝病患者，血淤證肝病患者血清HA，LN明顯高于非血淤證肝病患者及正常人，提示A/G下降或倒置及血清HA，LN的含量可作為慢性肝病血淤證辨證的客觀指標［5］。

【摘要】歸納中醫關于痰淤理論的學說，探討了痰淤與肝纖維化的密切關系，提出痰淤阻滯肝脈是肝纖維化發生發展的重要病理因素。

【關鍵詞】痰淤肝纖維化

肝纖維化是現代醫學病理形態學的概念，常由于肝內慢性炎癥，膽汁郁積，免疫損傷等原因引起，中醫學并沒有肝纖維化的名稱，但根據該病的臨床表現，多歸屬于中醫的“黃疸”“脅痛”“積聚”等范疇，目前西藥對該病沒有特效藥，而中醫中藥對該病有著較好的優勢和療效，且慢性乙型肝炎在我國人群中普遍存在，更是引發肝纖維化的主要原因。因此，對肝纖維化的中醫發病機制的探討有著重要的意義。

1中醫對痰淤的認識

痰是中醫病理學中的重要病理產物。痰最早見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》：“膈上病痰滿喘吐?！敝倬皩⑻碉嬃袨樗娘嬜C之一。隋唐至宋代痰已成為獨立病癥。唐·孫思邈的《千金方》溫膽湯、宋·陳師文的《和劑局方》二陳湯已為治痰的經典方劑。至明清，痰的理論進一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成為眾多醫家之共識。在辨證上有內痰與外痰，有形痰與無形痰之分，在治法上有健脾補腎、利氣化痰等多種見解。痰為津液不歸正化而形成的病理產物，其產生與臟腑氣血功能失調密切相關，外感邪氣、內傷情志或脾腎虧虛均可導致機體水濕停聚，或熱灼傷津聚均可成痰。

淤亦是中醫病理學中的重要病理產物。中醫認為，淤血指體內有血液停滯，包括離經之血積存于體內，或血運不暢，阻滯于經脈及臟腑內的血液，均稱為淤血?！秲冉洝冯m無“淤血”但有“惡血”“血菀”“留血”等近似淤血的名稱30余種，其對血淤證的成因、癥狀也有明確的闡述，“輸其血氣，令其條達”為治淤法則?！渡褶r本草經》也有了活血化淤藥的記載，漢代以后，張仲景總結了血淤證的辨證規律，其在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》認為痰飲乃胸痹的病機之一，治則以除痰通陽為主。隋唐至金元血淤證的理論闡述與治療方劑進一步發展。明清醫家在繼承了前人的學術思想上又有深入的研究，張介賓提出了“氣逆而血留，氣虛而血滯，氣弱而血不行”，豐富了血淤證理論。比較突出的是王清任，他強調氣血為人之本，處方用藥思路更為廣闊，指出治胸痛用木金散，若無效則需用血府逐淤湯。其治療胸痛倡用活血祛淤的治則，頗具獨創精神，創立祛淤諸方，擴大了活血化淤法的治療范圍，使血淤證與活血化淤的理論更加完善。

【摘要目的摘要：探索維生素E(VitE)抗小鼠日本血吸蟲病肝纖維化功能及其機制.方法摘要：用日本血吸蟲尾蚴皮膚敷貼法感染小鼠，構建日本血吸蟲病肝纖維化模型，以肝纖維化達Ⅱ級或Ⅱ級以上作為開始VitE治療標志.實驗分5組摘要：正常對照組、模型組及VitE高、中、低劑量組(每日150,50,5mg/kg),8wk末處死動物，HE和VG染色對肝組織進行病理學檢查，分光光度法檢測肝組織丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性，免疫組化SP法檢測肝星狀細胞(HSC)標記物α平滑肌動蛋白(αSMA)表達，RTPCR方法檢測肝臟α1(I)型前膠原mRNA表達.結果摘要：VitE降低模型組肝臟MDA含量［(5.00±0.31)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05］，提高SOD活性［(249.84±26.22)μkat/gvs(120.11±42.61)μkat/g,P%26lt;0.05］；減少αSMA陽性表達［(0.41±0.02)vs(0.68±0.02),P%26lt;0.05］；降低肝臟膠原含量［(0.23±0.01)vs(0.60±0.11),P%26lt;0.05］和α1(I)型前膠原基因表達［(0.28±0.01)vs(0.85±0.15),P%26lt;0.05］.結論摘要：VitE具有抗小鼠日本血吸蟲病肝纖維化功能，其機制和抗脂質過氧化功能、抑制HSC活化和增殖、降低α1(I)型前膠原基因表達和膠原合成有關.

【血吸蟲病，日本；肝硬化；維生素E；氧化性應激；肝星狀細胞；膠原I型

日本血吸蟲病是我國危害最大的寄生蟲病之一，而肝纖維化是日本血吸蟲病致死和形成嚴重并發癥最重要的原因.探究表明，在血吸蟲病肝纖維化形成過程中，氧化應激發揮重要功能，參和血吸蟲對宿主的損傷，自由基可能是血吸蟲病主要的致病因素［1］.VitE作為機體防御氧化應激損傷的重要抗氧化劑，已應用于治療肝纖維化，但有關VitE抗日本血吸蟲病肝纖維化功能的探究國內外報道甚少，而VitE治療血吸蟲病肝纖維化的功能機制尚未見文獻報道.我們觀察VitE抗日本血吸蟲病肝纖維化功能，探索其機制如下.

1材料和方法

1.1材料健康雄性昆明小鼠(18～22)g及日本血吸蟲尾蚴陽性釘螺(湖北省血吸蟲病防治探究所)，皮膚敷貼法感染日本血吸蟲尾蚴（20±1）條/只，于感染后8,10,12wk末分別處死6只小鼠后取肝組織進行病理學檢查，以肝纖維化達Ⅱ級或Ⅱ級以上作為VitE開始治療的標志，即在12wk末開始給予VitE治療.32只感染小鼠分為4組，每組8只摘要：1組，模型組；2組，VitE高劑量組(VitE每日150mg/kg)；3組，中劑量組(50mg/kg)；4組，低劑量組(5mg/kg).VitE膠丸由廈門魚肝油廠生產，剪破膠丸，用蒸餾水配制所需濃度的混懸液，灌胃給藥每日1次，連續8wk.另取同一批健康小鼠10只作為正常對照組.丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶（SOD）測定試劑盒(南京建成生物工程探究所)，免疫組化所用試劑(北京博奧申生物技術有限公司)，TRIzol(美國Invitrogen)，逆轉錄試劑盒(美國Promega)，Taq酶(Gibco公司).α1(I)型前膠原引物序列參照GenBank，上游序列摘要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，下游序列摘要:5′TGCTGTAGGTGAAGCGACTG3′，擴增片段為419bp；內參照βactin引物上游序列摘要:5′TGTCACCAACTGGGACGATA3′，下游序列摘要:5′AGGTCTTTACGGATGTCAACG3′，擴增片段為654bp，引物由北京奧科生物技術有限公司合成.

1.2方法斷頸處死小鼠，取肝右葉相同部位肝組織2塊，1塊于-70℃保存，測定肝組織勻漿MDA含量、SOD活性及肝臟α1(I)型前膠原基因表達；1塊固定于100mL/L中性甲醛，石蠟包埋，行HE和VG及αSMA免疫組化染色.

1肝炎后肝纖維化的中藥療法

肝炎后肝纖維化在肝纖維化疾病中是最常見的一種，中藥療法的方案也多種多樣，有的根據不同個體的不同病期及不同證候，辨證施治給予不同組方；有的一方通用或一方為主輔以成分適當加減；有的進行中西醫結合治療。這里選擇幾例簡單介紹之。

1.1標本兼顧

辨證施治周信有教授［1］在肝炎后肝纖維化治療上強調標本兼顧，攻補兼施，綜合運用，整體調節，反對墨守一方一法。他認為肝炎后肝纖維化，其病因病機主要是正氣虧虛，復感邪毒，內外合因，導致乙肝發生；乙肝遷延不愈，肝失疏泄，肝氣郁結，肝絡阻塞，導致血淤肝硬，引起臌脹和癥積。而脅下癥積、瘀血不行又可阻礙氣機，導致新血不生，成為促進氣血虛損的因素，如此則形成“虛”與“淤”互為因果、惡性循環的特點。在肝功能代償期，辨證為肝郁脾虛和肝郁血瘀，治療上既要采用活血祛瘀，也要疏肝理氣及健脾益氣。處方：虎杖、茵陳、板藍根、半枝蓮、仙茅、仙鶴草、淫羊藿、黨參、白術、黃芪、赤芍、皮參、莪術、鱉甲、枳實各20g，制附片、砂仁各9g。水煎2次和均分3次口服。1劑/d。另以三七粉早晚分吞。守方服藥1年。在肝功能失代償期，周老辨證為脾腎陽虛和虛癥積兩型。采用攻補兼施的原則，予以培補脾腎、祛瘀化癥、利水消腫之法。處方：仙茅、淫羊藿、黨參、白術、黃芪、女貞子各20g，制附片15g、赤芍、皮參、莪術、延胡索各20g，豬苓、茯苓、澤瀉、車前子、大腹皮、益母草、枳實各20g，炙鱉甲30g。水煎2次和均分3次口服。1劑/d。另配以生水蛭粉、三七粉各5g早晚分吞。守方服藥1年2月。附經驗舉隅說明療效。張琪教授［2］則采用抑木扶土，消疸解毒；峻劑逐水，攻補兼施，專方專治。在肝病早期則清熱利濕退黃，疏肝柔肝，益氣健脾，以四苓散加參芪苓術等方藥加減：蒼術15g，茵陳50g，白蔻仁15g，石菖蒲15g，藿香15g，蘆根30g，紫蘇15g，陳皮15g，黃連10g，板藍根15g，砂仁15g，蒲公英20g，金銀花30g，大腹皮15g，甘草10g，1劑/d，7d后根據病人的臨床表現進行處方加減。在肝硬化重癥腹水期，中西醫多方醫治無效者，往往用大黃、甘遂等峻烈迅猛之藥，配以枳實、厚樸、三棱、莪術、檳榔、牽牛子之類，實踐證明，效果滿意。

1.2一方通用或一方為主

輔以適當加減陳立新［3］自擬強復丸（白花蛇舌草、半枝蓮、羚羊角粉、黃芪、白術、赤芍、丹皮、郁金、土鱉蟲、三七參、桃仁、龜版、鱉甲、莪術）治療肝炎后肝硬化176例，連續服藥9個月，觀察治療前及治療后的肝功能、B超及肝纖維化血清學指標，治療組總體療效達92.61%，與對照組（苦草甜素片及丹參片組）比較，有顯著意義。扈曉宇等［4］用靈甲柔肝方（仙靈脾、炙鱉甲、紫丹參、苦參組成）為主，肝腎陰虛明顯者，加黃精、枸杞子、女貞子；肝腎陽虛明顯者，加巴戟天、肉蓯蓉、補骨脂；伴肝膽濕熱明顯者，加虎杖、白花蛇舌草；有腹水者，加大腹皮、漢防己；濕熱傷陰明顯者，加石斛、沙參。1劑/d水煎并均分3次口服。療程3個月。觀察43位肝炎后肝纖維化患者的肝纖維化血清學指標，比較治療前及治療后的結果，治療組總體療效達88.37%。徐海洪［5］用軟肝丸（白術、黃芪、丹參、炙鱉甲、桃仁、土鱉蟲、白芍、生牡蠣、虎杖、半枝蓮）為主藥。另用茵陳、陳皮等量加大棗、生姜少許煎水服。有明顯肝氣郁結證、脾虛濕盛證、濕熱內蘊證、肝腎陰虛證、腎陽虛證者，分別選用四逆散、平胃散、茵陳四苓散、一貫煎、腎氣丸等煎水送服。療程3個月。觀察56例患者治療前及治療后的肝功能、B超指標改變情況。與對照組比較有顯著意義。

【關鍵詞】慢性肝??；認識；治療方法

【摘要】慢性肝病屬中醫學積聚、肋痛、黃疸、鼓脹等范疇，是由感受疫毒，情志郁結，勞欲過度，酒食不節等傷及肝經，損及肝絡，遷延日久，漸積而成，是由“毒、痰、濕、熱、瘀、虛”綜合而復雜的病機所至，多種病機交織纏綿貫穿于該病的全過程，只是在不同階段和具體證型中有所側重而已，臨床證候虛實相兼，錯綜復雜，以肝功損害，肝纖維化為主要病理改變，本虛標實，瘀熱痰毒阻滯肝絡為其病機特點。筆者采用疏通化纖法的運用，疏通化纖法的具體治則為清肝利膽解毒，涼血逐瘀通絡，化瘀軟堅散結，養肝益腎健脾，調節氣機升降。其基本原則就是“通”。疏通化纖法是針對慢性肝病肝纖維化，瘀、熱、濕、痰、毒阻滯肝絡的病機特點，以中醫疏通理論為指導，通過疏通肝臟瘀滯，清除肝內炎癥性瘀積，以達到恢復肝功能，抗肝纖維化為治療目的的一種中醫治療方法。

ShallowlydiscussestothechronichepatismunderstandingandthetreatmentChenYing

【Abstract】ChronichepatismisthetraditionalChinesemedicineagglomeration，theribpain，categoryandsoonHuangDan，ballooning，isbythefeelingepidemicdiseasepoison，thesentimentwilldepressed，thefatiguewantsexcessively，woundandtheliverandsoonfoodandwinenotfestivalwillpassthrough，damagesandtheliverwinds，procrastinatesinthecourseoftime，graduallyaccumulatesbecomes，willbeby“thepoison，thephlegm，iswetempty，theheat，thestasis，”thesynthesisbutthecomplexpathogenesisto，themanykindsofpathogenesiswillinterweavetangleduppassthroughtheentireprocesswhich

forbeone’sturn

willgetsick，onlywillbehasthestressinthedifferentstageandintheconcretecard，clinicalcardperiodoffivedaysemptydharmadhatuconcurrently，intriguing，byliverfunctionharm，Thelivertextilefiberchangesintothemainpathologychange，thisemptysignissolid，thestasishotphlegmpoisonoushindersthelivertowindforitspathogenesischaracteristic.Theauthorusesdredgesthechemicalfibermethodutilization，dredgesthechemicalfibermethodspecificallytogovernfortheclearliverfavorablegallbladderdisintoxicating，coolthebloodpassesbythestasiswinds，chemotherapystasisofbloodsoftfirmlyrelievescongestion，raisestheliverprofitkidneytobegoodforthespleen，adjuststheinternalcombustionenginetoriseandfall.Itsbasicprincipleis“passes”.Dredgesthechemicalfiberlawisaimsatthechronichepatismliverfibrosis，thestasis，theheat，arewetpoisonously，thephlegm，hindersthepathogenesischaracteristicwhichtheliverwinds，dredgesthetheorytaketheChinesemedicineastheinstruction，throughdredgestheliverstasistostagnate，eliminatesinthelivertheinflammationstasisproduct，achievedrestorestheliverfunction，theanti-livertextilefiberchangesintothetreatmentgoaloneChinesemedicinemethodoftreatment.

1病名的認識

肝纖維化是現代醫學概念，祖國醫學無此病名記載。該病以脅部脹痛、黃疸、脅下積塊等為主要臨床表現，具有中醫淤血或積痞塊的特征，可歸屬于脅痛、黃疸、痞積、臌脹、脅痛、癥瘕、積聚等病的范疇。1997年在中國中醫藥學會中醫診斷專業委員會制定的《國家標準·中醫臨床診療術語》中將慢性肝炎和肝硬化分別與中醫之“肝著”和“肝積”相對應，而肝纖維化又與前兩者不可分割，同樣可歸入肝著、肝積的范疇。

中醫古籍對此些病名描述頗多，《內經》論述最早。如《靈樞·五邪》言：“邪在肝，則兩脅中痛?！薄鹅`樞·論疾診尺》曰：“身痛面色微黃，齒垢黃，爪甲上黃，黃疸也……不嗜食?！薄鹅`樞》曰：“卒然外中于寒，若內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！薄峨y經·五十五》則以積聚分臟腑，認為“故積者，五臟所生，聚者，六腑所成也，積者，陰氣也，其始發有常處，痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處。聚者，陽氣也，其始發無根本，上下無所留止，其痛無常處，謂之聚，故以是別知積聚也。”漢·張仲景《金匱要略·五臟風寒積聚篇》本難經之義，認為：“積者，臟病也，終不移；聚者，腑病也，發作有時，輾轉痛移”。并在《金匱要略·瘧病》中首提癥瘕的病名?！吨T病源候論·積聚病諸候》闡釋癥瘕：“盤牢不移是癥也，言其形狀可征驗也”；“瘕者，假也，謂虛假或動也”。清林佩琴在《類證治裁》曰：“第無形之瘕聚，其散易，有形之癥積，其破難”。

肝纖維化是慢性肝病發展為肝硬化的早期階段，未形成可堅硬不移的腫塊，為有形之癥積的早期，只有結合現代細胞病理學檢查才能早期發現并診斷肝纖維化，所以其命名為微型癥瘕、微型癥積更為適宜。

2病因病機的認識

中醫對本病病因病機的論述頗多，觀點各有側重，包括濕熱、疫毒、痰淤、血淤、正虛等幾個方面。我們總結多年臨床經驗，認為肝纖維化的病機演變是一個動態變化的過程，即是由實而虛、由表及里、由聚至積、由氣入血及絡的病變過程?！疤摗⒂?、痰（濁）、濕、毒”是導致肝纖維化發生、發展的病機關鍵。虛為發病的根本原因和始動因素，淤和痰（濁）是病理基礎，濕、毒是是致病和加重病情重要因素。本病屬本虛標實之證，病位在肝，與脾、腎密切相關。

【關鍵詞】大黃蟄蟲丸；肝/細胞學；核素顯像

InfluenceofDahuangZhechongPillonquantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyinpatientswithchronicviralhepatitis

【Abstract】AIM:ToobservetheeffectofDahuangZhechongPill(DZP)onthequantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyinthepatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosis.METHODS:ThirtysixpatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosisweretreatedwithDZPandmeanwhileunderwentquantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyaswellasroutineliverfunction,fibrosisindexesandBmodeultrasound.RESULTS:Thepeakvalue(PV),uptakeindex(UI)anduptakespeedindex(UsI)inthetreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseinthenormalcontrolgroup(18.94±6.80vs29.67±18.98,P<0.01;10.84±5.99vs18.41±13.87,P<0.05;0.58±0.39vs1.23±0.81,P<0.01),butthepeaktime（PT）andmeanresidencetime（MRT）werelongerthanthoseinthenormalcontrolgroup(16.83±4.89vs10.95±2.79,P<0.001;5.93±2.96vs2.74±0.97,P<0.01).Anddescendspeedindex(DsI)waslowerthanthatinthenormalcontrolgroup(0.07±0.09vs0.18±0.14,P<0.001).AftertreatmentwithDZPforabout6months,PT,MRTandrelativeuptakeindex(RUI)wereremarkablyimproved(9.05±2.03vs15.45±5.16,2.07±0.69vs6.11±3.19,3.64±1.91vs1.62±0.85,P<0.01).CONCLUSION:DZPcouldimprovethequantificationanalysisofliverfunctionwithscintigraphyaswellasroutineliverfunction,fibrosisindexesandBmodeultrasoundinthepatientswithchronicviralhepatitisandlivercirrhosis.

【Keywords】DahuangZhechongPill；liver/cytology;scintigraphy

【摘要】目的：觀察大黃蟄蟲丸對慢性病毒性肝炎、肝硬化患者核素肝細胞功能顯像定量分析結果的影響.方法：在常規觀察肝功生化指標、血清肝纖維化標志物和B超等指標的同時應用核素肝細胞功能顯像定量分析法對36例慢性肝病肝硬化患者服用大黃蟄蟲丸的療效進行治療前后比較.結果：慢性肝病肝硬化患者肝細胞攝取峰值(PV),攝取指數(UI)、攝取速度指數(UsI)均低于正常對照組（18.94±6.80vs29.67±18.98;10.84±5.99vs18.41±13.87;0.58±0.39vs1.23±0.81，P<0.01,<0.05和<0.01），高峰時間（PT）,平均殘存時間(MRT),排泄速度指數（DSI）分別較正常對照組延遲或降低（16.83±4.89vs10.95±2.79;5.93±2.96vs2.74±0.97;0.07±0.09vs0.18±0.14,P<0.001，<0.01和0.001）.大黃蟄蟲丸治療半年后，隨著患者肝功生化指標、血清肝纖維化標志物和B超等指標的改善，反映肝細胞代謝功能的核素肝細胞顯像包括PT,MRT和相對攝取指數(RUI)等指標亦明顯有所改善（9.05±2.03vs15.45±5.16;2.07±0.69vs6.11±3.19;3.64±1.91vs1.62±0.85,P值均<0.01）.結論：大黃蟄蟲丸不僅對慢性肝病患者肝功生化、肝纖維化標志物、B超等指標有改善作用，而且在核素肝細胞功能顯像定量分析方面能夠提供好轉的臨床證據，說明該藥具有改善慢性肝炎、肝硬化患者肝細胞代謝功能的作用.

【關鍵詞】大黃蟄蟲丸；肝/細胞學；核素顯像

摘要：肝星狀細胞活化增殖細胞外基質基質金屬蛋白酶細胞因子細胞收縮

80年代初，Knook等[1用膠原酶、鏈酶蛋白酶原位循環灌注法首先成功地分離了大鼠肝星狀細胞（舊稱貯脂細胞），從此人們開始了肝星狀細胞的體外探究。隨著細胞學、分子生物學等基礎醫學科學的發展和應用，人們對肝星狀細胞的探究和熟悉不斷深入。目前認為，肝星狀細胞是肝纖維化細胞外基質的主要來源細胞，肝星狀細胞活化是肝纖維化形成的關鍵[2,3，而肝星狀細胞活化是一個形態、功能等改變的復雜過程。本文將近年來有關肝星狀細胞活化的重要功能改變的探究進行綜述。

1肝星狀細胞活化

迄今，肝星狀細胞活化尚無一個確切的定義。但它的主要特征是維生素A脂滴減少甚至消失，粗面內質網增加，細胞增大，向肌成纖維樣細胞轉化，表達平滑肌α-肌動蛋白，增殖明顯，合成大量細胞外基質等[4。肝纖維化時，四氯化碳（CC14）誘導肝損傷3周后[5及從正常人或其他動物分離的原代培養7天后的肝星狀細胞或傳代的肝星狀細胞基本具有上述特征，這些細胞被認為是活化的肝星狀細胞。一般認為，肝星狀細胞活化可分為兩個步驟摘要：（1）啟動摘要：對促增生和纖維化的細胞因子反應增強。（2）后續活化摘要：對細胞外微環境變化反應加劇。由于炎癥反應在肝星狀細胞活化中起重要功能，因此，近年來有人將肝星狀細胞活化分為炎癥前期、炎癥期、炎癥后期[3。很多因素參和肝星狀細胞活化的調節，其中細胞因子起主要功能。

2肝星狀細胞活化的功能改變

2.1細胞增殖