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摘要：構效關系是先導化合物修飾、新型藥物設計的基礎，在藥物化學教學中具有至關重要的作用。由于其多樣性和復雜性，學生的掌握情況不理想。本文針對這一問題對藥物的構效關系進行歸納分類，總結為“三部分一核心多構型”三類，每一類都進行舉例講解，為學生更好地理解與掌握藥物化學的構效關系提供一種可行的方式。

關鍵詞：藥物化學；構效關系；三部分；一核心；多構型

藥物是一類特殊的有機化合物，對應的化學結構反應了藥物的本質[1]，藥物的化學結構對其生理功能和效應起決定性作用[2]。藥物化學是一門著重研究藥物的構效關系，并通過研究生物體與化合物之間的相互作用過程，從分子水平上解析藥物作用方式和作用機理的學科[3~5]，為藥劑學、藥理學、藥物分析等提供理論支撐[6,7]。因此，掌握各大類化學藥物的構效關系是制藥工程專業本科生學習藥物化學的基本要求[3]。藥物的構效關系是探尋藥物的生物活性與其化學結構間依賴關系規律的依據。通過研究藥物（包括激動劑和拮抗劑，底物和抑制劑）的構效關系，來推測藥物的作用機制和受體（及酶）的結構，并在此基礎上進行合理的藥物設計，從而提高研究藥物的成功率[8]。除了生物活性與化學結構存在關系，藥物的體內吸收、分布、排泄等藥物動力學性質[8]，藥物的體內代謝和藥物的毒副作用方面與化學結構也存在著密切的關系。例如，藥物的化學結構與藥物動力學性質具有一定的關聯，藥物分子進入體內先進行氧化、還原、水解、羥基化，而引入或使分子暴露極性基團（羥基、羧基、巰基、氨基等），再與內源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）共價鍵結合生成水溶性的物質，排出體外。因此，藥物功效與結構之間的一一對應關系，在藥物的研發與應用中具有重要作用[9~11]。依據文獻報道以及同行之間的交流發現，在國內各大高校的藥物化學教學過程中，由于課時較少、課程內容較多等原因，藥物的構效關系的講解時間不足，本科生的藥物專業知識有限，學生只能死記硬背，經常出現不同藥物的構效關系混淆的情況。并且，藥物的構效關系研究在20世紀60年代才有了初步的進展，直到現在，只有部分類型藥物的構效關系是明確的，尤其是隨著新型先導化合物的出現與結構改造，藥物的構效關系變得更為復雜。例如，小檗堿衍生物不僅僅用于常見的細菌或病毒感染，在治療糖尿病、腫瘤和阿爾茨海默癥等方面顯示了良好的藥理活性，這些新的療效便是依賴于小檗堿的結構改造[12]。已有研究證明，小檗堿的抗腫瘤活性的基礎是C環季銨結構[13]，C9位去甲基是抗腫瘤活性的必需結構[14]。現有文獻中，對藥物的構效關系進行系統全面解析的文獻較少。因此，為了解決以上問題，筆者針對目前藥物化學教材中明確構效關系的藥物，自己總結了“三部分一核心多構型”，希望可以為學生的學習提供幫助，也為相關的科研工作者提供參考。“三部分一核心多構型”即藥物化學教材中多種構效關系大致分為3類，第一類為藥物由三個必需部分組成，缺一不可，每個部分的官能團變化對藥物活性產生某些影響；第二類為藥物由一個必需的核心組成，核心不同的C位或N位有多種取代，以及不同取代對藥物穩定性、親水性等影響不同；第三類為藥物含多種構型。

1“三部分”

在藥物化學教材中，根據活性不同將藥物分為17類（章）進行介紹，其中有十幾種類型藥物構效關系屬于第一類，包含局部麻醉藥、鎮痛藥、解痙藥、腎上腺素受體激動劑、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥、組胺H2受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、苯氧乙酸類藥、組胺H1受體拮抗劑、唑類抗真菌藥、血管緊張素Ⅱ受體（AⅡ）拮抗劑。這一類的藥物根據作用位點的不同分為兩類：與受體結合的激動劑或拮抗劑，與酶作用的抑制劑。1.1與受體結合的藥物第一類藥物結構由三部分組成，左右兩個活性部位由中間的碳鏈連接臂相連，與受體相互作用發揮藥效。圖式1(B)為鎮痛藥三個部位作用及其與受體的結合。嗎啡為最早使用的中樞性鎮痛藥，來自于植物罌粟的嗎啡結構中含有菲環的五環結構，嗎啡的構效關系如圖式1(A)所示，后期對天然嗎啡的結構進行改造發現五環結構并非鎮痛藥的必需結構。鎮痛藥的一般結構特征為：（1）分子中具有一個平坦的芳環結構；（2）存在一個堿性中心，在生理pH條件下主要以陽離子的形式存在；（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結構，而哌啶的烴基部分在立體結構中突于平面的正前方。鎮痛藥的三個結構特征與其鎮痛機理相關，即與阿片受體結合抑制痛覺神經傳送遞質P物質的釋放。其中藥物的芳環結構可以與阿片受體的平坦結構通過范德華力相結合；藥物的哌啶環或其類似結構與阿片受體的一個方向合適的空穴相契合；藥物的陽離子堿性中心與阿片受體上陰離子部位靜電結合，此為鎮痛藥的受體結合說。與受體作用的腎上腺素受體激動劑也分為三個部分，如圖式2所示，腎上腺素受體激動劑分為：取代苯環結構部分（I）；中間碳鏈部分（II）；氨基部分（III）。部分Ⅰ上的苯環是與β受體結合的關鍵結構，如果有羥基取代，激動作用增強，但是作用維持時間較短；而沒有羥基取代，激動作用減弱，但是維持的時間長。部分Ⅱ是與受體的結合基團，β碳原子的R構型的活性遠遠高于S構型，α碳上有甲基取代會明顯延長作用時間。部分Ⅲ是與α受體作用的關鍵部位，氨基在生理條件下形成正離子與α受體上的負離子靜電結合。咪唑啉類α2A-腎上腺素能受體的定量關系與此類似[15]。1.2與酶作用的藥物藥物的作用位點除受體之外，還有部分為酶。如圖式3所示，ACE抑制劑的三個結構部分為：①與ACE的正電子以離子鍵結合的陰離子部分；②與ACE的供氫部分以氫鍵結合的羰基部分；③與酶的鋅離子結合的陰離子部分。部分①末端氨基酸部分為L構型，部分③與疏水性基團相連，例如芳烴基、脂烴基使藥效增強，巰基、羧基、磷酸基酯化可以增加穩定性，延長作用時間，降低副作用。除了如上所示的嗎啡和鎮痛藥、腎上腺素受體激動劑、ACE抑制劑的構效關系符合“三部分”構型原則，麻醉藥、解痙藥、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥、組胺H2受體拮抗劑、苯氧乙酸類藥、組胺H1受體拮抗劑、唑類抗真菌藥、血管緊張素Ⅱ受體（AⅡ）拮抗劑藥物結構也符合“三部分”構型，如圖式4所示。

2“一核心”

“一核心”類藥物的構效關系中關鍵的是具有一個核心的部位，核心結構的不同位點可能會有不同的取代基團，相應的活性等發生改變。這一類藥物一般具有一個母體結構，分類通常按照結構進行命名。二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑主要用于治療高血壓、心絞痛、冠心病等[16]，結構如圖式5所示。該類藥物的核心結構是1,4-二氫吡啶環；2,6位以低級取代烴為宜，2位或6位引入親水性基團，作用時間延長；3,5位以羧酸酯取代活性最好，兩個酯基不同時的降壓作用強于酯基相同的化合物，若為吸電子基取代，可由拮抗劑變為激動劑；4位常為苯環取代，主要是控制構型，苯環上鄰位或間位常有吸電子取代基；3,5位的酯基不同時4位碳具有手性，S構型比R構型具有更高活性。磺胺類抗真菌藥通過競爭性地拮抗對氨基苯甲酸干擾葉酸的生成，從而產生抑菌作用，其結構如圖式6所示。該類藥物的活性必需基團為對氨基苯磺酰胺，氨基必需與磺酰胺基在苯環的對位上；其他芳環代替苯環使得活性降低；磺酰氨基（N1）顯弱酸性，單取代化合物的活性增強；氨基（N4）被取代之后，在體內需要轉化成氨基才有效。除了二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和磺胺類抗真菌藥的構效關系滿足“一個核心”的規則之外，丁酰苯類抗精神病藥、3,5-吡唑烷二酮類抗炎藥、磺酰胺類利尿藥、青霉素類衍生物、喹諾酮類抗真菌藥、磺酰脲類抗II型糖尿病藥、格列酮類抗II型糖尿病藥(圖式7)的構效關系也滿足“一核心”規則。

3“多構型”

“多構型”類藥物構效關系中核心部位是一類化合物，與“一核心”類藥物類似的是核心結構的多個位點的取代會影響化合物的活性。這一類的藥物種類相對少一些，有雄性激素和同化激素類藥物、雌激素類藥物等。這一類藥物通常沒有固定的結構，但都具有對應的活性。雄性激素是維持雄性生殖器官發育及促進第二性征發育的物質，對其結構改造得到的具有蛋白同化活性的同化激素，這一類的藥物的結構種類較多，如圖式8所示為合成雄激素。具有雄性激素活性的物質必須是5α-雄甾烷類；引入3-酮基或3α-羥基均可增強活性，在17α位引入羥基則失去活性，而17β位引入羥基則活性最強；雄甾烷環的擴大或縮小都會引起活性的降低或喪失；雄甾烯結構中除了4和9位引入鹵素，其他都會降低活性，19位去甲基可以增強同化作用，降低雌激素作用。雌激素的結構專屬性很小，多種類型的結構均具有雌激素活性。

4結論

藥物的構效關系是藥物化學的中心內容，也是藥物的設計的基礎，但是書本上構效關系內容繁復，學生學起來比較吃力。因此，對書本構效關系進行歸納總結便于學生系統的學習與記憶，降低了學習的難度。本文將書本的構效關系分為3類，第一類“三部分”為由三個部分組成的藥物；第二類“一核心”為藥物具有一個必需結構，結構上的修飾會影響藥物的活性等；第三類“多構型”為具有某一活性的藥物種類很多，不方便歸納總結，這一類的藥物種類較少，所以對于這一類的藥物需要學生多學習記憶才能更好的掌握。通過如上的分類，在講解藥物化學的時候進行分類講解，便于學習掌握。

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作者：李玲 王宗成 羅小芳 覃佐東 單位：湖南科技學院