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【關鍵詞】難治性高血壓；治療；醛固酮拮抗劑

高血壓患者中約10%～15%被分類為難治性高血壓［1，2］,現已明確難治性高血壓常常伴有亞臨床器官損害和高發額外心血管（CV）危險［2］,難治性高血壓的治療仍面臨著嚴峻的挑戰,本文擬就近年認識的難治性高血壓的定義、發生原因及處理意見等問題進行簡要綜述。

1難治性高血壓的定義

應用改善生活方式和包括利尿劑在內的合理搭配足量的至少3種抗高血壓藥物治療仍不能使收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）控制到目標水平時稱為難治性高血壓（或頑固性EH）［2，3］。JNC-7在定義中強調了包括利尿劑的3種藥物,但沒有考慮改善生活方式,2003年ESH/ESC指南［4］增加了注意生活方式,但沒有包括利尿劑,我國的2005年高血壓防治指南［3］和2007ESH/ESC指南［2］在定義治療計劃時同時包括了利尿劑和注意生活方式有其重要的臨床意義。但是Pimenta認為不能耐受利尿劑，而使用3種其他類型抗高血壓藥物，以及使用≥4種抗高血壓藥物仍不能控制BP者也應考慮為難治性高血壓。

2假性難治性高血壓

假性難治性高血壓是因為不能正確地測定BP,不適當的藥物選擇或劑量，依從性差或白大衣效應等造成的BP不能控制的一種現象，在確診假性難治性性高血壓前應細心排除。全部高血壓約20%～40%可發生白大衣效應，難治性高血壓中可能更常見，女性和老年人中較易發生，ABPM與靶器官損害程度及臨床BP相關性較好，是排除白大衣效應和假性難治性高血壓的重要方法［5～7］。Vidt對懷疑為假性高血壓的線索進行了總結：（1）缺乏靶器官損害的顯著BP升高。（2）成功降壓后出現與低血壓一致的癥狀。（3）肱動脈傳導血管鈣化的放射學證據。（4）肱動脈壓>下肢動脈壓。（5）嚴重的單純收縮期高血壓。（6）Osler’s操作陽性（即袖袋充氣超過SBP后能觸摸到堅硬的條索狀橈動脈）［8］。

3難治性高血壓的常見原因

3.1容量負荷過重容量負荷與過多食鹽有關，繼發于慢性腎病（CKD）或腎衰竭未使用相應的利尿劑造成的鈉潴留者可能發生難治性高血壓。

3.2肥胖難治性高血壓常伴有肥胖，水鈉潴留激活交感及RAAS刺激可能是肥胖者BP升高的原因，Framinghan研究顯示BMI>30kg/m2比BE<25kg/m2者不能控制BP高50%,HYDRA研究證實BMI>40kg/m2需要3～4種抗高血壓藥物控制BP比<25kg/m2者分別高5.3和3.2倍。

3.3外源性物質非甾體類抗炎藥（NsAIDs）可能通過前列環素導致水鈉潴留而升高BP,老年和糖尿病患者特別敏感，所有NSAIDs均能升高平均BP并對抗藥物的降壓效應。

3.4口服避孕藥能使所有服藥者BP輕度升高，少數人明顯升高甚至發生難治性高血壓。

3.5大量飲酒過量飲酒（≥4杯/天）的男性可能50%難以控制BP。

3.6其他包括可的松、合成類固醇、擬交感神經藥物、嗎啡、環孢霉素、促紅素、化學治療劑、抗抑郁藥等。

4繼發性高血壓

繼發性高血壓中難治性高血壓發生率遠遠超過一般高血壓人群。

4.1醛固酮過多癥過去多認為醛固酮通過促進鈉潴留和容量負荷導致高血壓,但近年研究醛固酮對血管平滑肌的非基因效應發現其主要通過對血管的直接收縮作用和改變順應性而導致高血壓。動物實驗證實醛固酮通過改變彈性蛋白和膠原密度而增加僵硬度，明顯升高脈壓和纖維素合成，醛固酮可對腦及中樞神經系統（CNS）產生直接作用而升高BP,通過抑制NO產生，醛固酮能損害內皮依賴的血管功能，慢性醛固酮過多癥對難治性高血壓患者CVD進展可能觸立于BP的影響，近年發現其具有介導靶器官損害作用［9］。醛固酮過多癥是繼發性高血壓最常見的原因，常導致難治性高血壓，在難治性高血壓中的發生率高達17%～22%。

因為現代醛固酮過多癥不一定伴有低鉀和腎上腺腫瘤，因此Pimenta主張即使正常血鉀的難治性高血壓也應評價醛固酮過多癥［6］。檢測血漿醛固酮濃度（PAC）/血漿腎素活性（PRA）比率（ARR）作為篩選試驗具有足夠的敏感性和特異性［6］。ARR增高應懷疑醛固酮過多癥，必要時CT或腹腔鏡腎上腺切除證實。

4.2阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）OSA與難治性高血壓明顯相關，并能預測正常BP者發生高血壓,男性發生率和嚴重性明顯高于女性。內臟脂肪刺激醛固酮釋放，交感激活以及低氧血癥刺激鈉潴留可能是醛固酮過多、肥胖、OSA互為因果的機制［10］。

4.3CKDCKD是難治性高血壓常見的原因，造成長期BP控制不良、體液潴留、RAAS過度激活及伴隨的其他治療藥物是BP難以控制的重要原因［11］。

4.4腎動脈狹窄多危險因素和腎外動脈粥樣硬化性的高血壓患者常發生腎血管疾病，尤其是難治性高血壓患者，僅約10%腎動脈狹窄由纖維肌性發育不良所致，多發生在＜50歲的女性患者，90%腎動脈狹窄是由動脈粥樣硬化所致，發生率隨年齡增高而增加［12］。

4.5嗜鉻細胞瘤一般高血壓人群中嗜鉻細胞瘤發生率較低（0.1%～0.6％），但因其BP難以控制并可誘發危險，故其正確診斷和治療特別重要。

4.6其他CNS腫瘤、主動脈狹窄、甲狀腺疾病等也可繼發難治性高血壓。

5難治性高血壓的治療

首先應細心詢問病史以排除服藥順應性差等情況，采用ABPM檢測等手段排除假性難治性高血壓，其治療應包括去除病因、恰當的治療繼發原因和使用有效的多種藥物方案。

5.1改善生活方式難治性高血壓應特別強調生活方式的改善，如戒煙、限制飲酒量、限制鈉攝入、增加運動量、減輕體重、停用或減少影響BP藥物等措施。限鹽是治療高血壓有效的輔助方案。尤其老年、肥胖、鹽敏感的CKD和其他限鹽獲益患者。戒酒能促進BP下降，并改善治療順應性，前瞻性研究證實嗜酒者戒酒1個月后24h平均BP可下降7.2/6.6mmHg，高血壓發生率由42%下降到12%。伴有OSA的難治性高血壓除連續氣道正壓治療外，應鼓勵減輕體重。

【關鍵詞】難治性高血壓；治療；醛固酮拮抗劑

高血壓患者中約10%～15%被分類為難治性高血壓［1，2］,現已明確難治性高血壓常常伴有亞臨床器官損害和高發額外心血管（CV）危險［2］,難治性高血壓的治療仍面臨著嚴峻的挑戰,本文擬就近年認識的難治性高血壓的定義、發生原因及處理意見等問題進行簡要綜述。

1難治性高血壓的定義

應用改善生活方式和包括利尿劑在內的合理搭配足量的至少3種抗高血壓藥物治療仍不能使收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）控制到目標水平時稱為難治性高血壓（或頑固性EH）［2，3］。JNC-7在定義中強調了包括利尿劑的3種藥物,但沒有考慮改善生活方式,2003年ESH/ESC指南［4］增加了注意生活方式,但沒有包括利尿劑,我國的2005年高血壓防治指南［3］和2007ESH/ESC指南［2］在定義治療計劃時同時包括了利尿劑和注意生活方式有其重要的臨床意義。但是Pimenta認為不能耐受利尿劑，而使用3種其他類型抗高血壓藥物，以及使用≥4種抗高血壓藥物仍不能控制BP者也應考慮為難治性高血壓。

2假性難治性高血壓

假性難治性高血壓是因為不能正確地測定BP,不適當的藥物選擇或劑量，依從性差或白大衣效應等造成的BP不能控制的一種現象，在確診假性難治性性高血壓前應細心排除。全部高血壓約20%～40%可發生白大衣效應，難治性高血壓中可能更常見，女性和老年人中較易發生，ABPM與靶器官損害程度及臨床BP相關性較好，是排除白大衣效應和假性難治性高血壓的重要方法［5～7］。Vidt對懷疑為假性高血壓的線索進行了總結：（1）缺乏靶器官損害的顯著BP升高。（2）成功降壓后出現與低血壓一致的癥狀。（3）肱動脈傳導血管鈣化的放射學證據。（4）肱動脈壓>下肢動脈壓。（5）嚴重的單純收縮期高血壓。（6）Osler’s操作陽性（即袖袋充氣超過SBP后能觸摸到堅硬的條索狀橈動脈）［8］。

3難治性高血壓的常見原因

3.1容量負荷過重容量負荷與過多食鹽有關，繼發于慢性腎病（CKD）或腎衰竭未使用相應的利尿劑造成的鈉潴留者可能發生難治性高血壓。

3.2肥胖難治性高血壓常伴有肥胖，水鈉潴留激活交感及RAAS刺激可能是肥胖者BP升高的原因，Framinghan研究顯示BMI>30kg/m2比BE<25kg/m2者不能控制BP高50%,HYDRA研究證實BMI>40kg/m2需要3～4種抗高血壓藥物控制BP比<25kg/m2者分別高5.3和3.2倍。

3.3外源性物質非甾體類抗炎藥（NsAIDs）可能通過前列環素導致水鈉潴留而升高BP,老年和糖尿病患者特別敏感，所有NSAIDs均能升高平均BP并對抗藥物的降壓效應。

3.4口服避孕藥能使所有服藥者BP輕度升高，少數人明顯升高甚至發生難治性高血壓。

3.5大量飲酒過量飲酒（≥4杯/天）的男性可能50%難以控制BP。

3.6其他包括可的松、合成類固醇、擬交感神經藥物、嗎啡、環孢霉素、促紅素、化學治療劑、抗抑郁藥等。

4繼發性高血壓

繼發性高血壓中難治性高血壓發生率遠遠超過一般高血壓人群。

4.1醛固酮過多癥過去多認為醛固酮通過促進鈉潴留和容量負荷導致高血壓,但近年研究醛固酮對血管平滑肌的非基因效應發現其主要通過對血管的直接收縮作用和改變順應性而導致高血壓。動物實驗證實醛固酮通過改變彈性蛋白和膠原密度而增加僵硬度，明顯升高脈壓和纖維素合成，醛固酮可對腦及中樞神經系統（CNS）產生直接作用而升高BP,通過抑制NO產生，醛固酮能損害內皮依賴的血管功能，慢性醛固酮過多癥對難治性高血壓患者CVD進展可能觸立于BP的影響，近年發現其具有介導靶器官損害作用［9］。醛固酮過多癥是繼發性高血壓最常見的原因，常導致難治性高血壓，在難治性高血壓中的發生率高達17%～22%。

因為現代醛固酮過多癥不一定伴有低鉀和腎上腺腫瘤，因此Pimenta主張即使正常血鉀的難治性高血壓也應評價醛固酮過多癥［6］。檢測血漿醛固酮濃度（PAC）/血漿腎素活性（PRA）比率（ARR）作為篩選試驗具有足夠的敏感性和特異性［6］。ARR增高應懷疑醛固酮過多癥，必要時CT或腹腔鏡腎上腺切除證實。

4.2阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）OSA與難治性高血壓明顯相關，并能預測正常BP者發生高血壓,男性發生率和嚴重性明顯高于女性。內臟脂肪刺激醛固酮釋放，交感激活以及低氧血癥刺激鈉潴留可能是醛固酮過多、肥胖、OSA互為因果的機制［10］。

4.3CKDCKD是難治性高血壓常見的原因，造成長期BP控制不良、體液潴留、RAAS過度激活及伴隨的其他治療藥物是BP難以控制的重要原因［11］。

4.4腎動脈狹窄多危險因素和腎外動脈粥樣硬化性的高血壓患者常發生腎血管疾病，尤其是難治性高血壓患者，僅約10%腎動脈狹窄由纖維肌性發育不良所致，多發生在＜50歲的女性患者，90%腎動脈狹窄是由動脈粥樣硬化所致，發生率隨年齡增高而增加［12］。

4.5嗜鉻細胞瘤一般高血壓人群中嗜鉻細胞瘤發生率較低（0.1%～0.6％），但因其BP難以控制并可誘發危險，故其正確診斷和治療特別重要。

4.6其他CNS腫瘤、主動脈狹窄、甲狀腺疾病等也可繼發難治性高血壓。

5難治性高血壓的治療

首先應細心詢問病史以排除服藥順應性差等情況，采用ABPM檢測等手段排除假性難治性高血壓，其治療應包括去除病因、恰當的治療繼發原因和使用有效的多種藥物方案。

5.1改善生活方式難治性高血壓應特別強調生活方式的改善，如戒煙、限制飲酒量、限制鈉攝入、增加運動量、減輕體重、停用或減少影響BP藥物等措施。限鹽是治療高血壓有效的輔助方案。尤其老年、肥胖、鹽敏感的CKD和其他限鹽獲益患者。戒酒能促進BP下降，并改善治療順應性，前瞻性研究證實嗜酒者戒酒1個月后24h平均BP可下降7.2/6.6mmHg，高血壓發生率由42%下降到12%。伴有OSA的難治性高血壓除連續氣道正壓治療外，應鼓勵減輕體重。