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1資料與方法

1.1檢索方法

檢索北京市醫療機構制劑現行質量標準《醫療單位制劑規程》（1984年）、《中國醫院制劑規范》（1995年）中含有苯酚的品種，檢索數據庫CNKI，查閱相關文獻、法律法規、標簽和說明書，分析存在的問題，探討可能造成此類制劑風險的原因。

1.2統計指標

名稱、處方組成、適應證、劑型、苯酚濃度、處方中其他原料藥及輔料、苯酚的鑒別及含量測定方法。

2結果

2.1含苯酚醫院制劑的分布

含苯酚醫院制劑廣泛應用于口腔及耳消炎止痛、皮膚殺菌止癢和器械消毒。《醫療單位制劑規程》、《中國醫院制劑規范》涉及品種共27種，其中有12個品種(占44%)未標示苯酚的含量范圍。

2.2苯酚在醫院制劑中的作用及與原料藥、輔料配合使用情況

苯酚使菌體蛋白變性起殺菌作用，多與間苯二酚、樟腦、薄荷腦、氧化鋅、水楊酸、甲醛和硼砂配合使用，與苯酚協同發揮殺菌防腐作用，具體見表2。例如間苯二酚為殺菌劑，兼有止癢和溶解角質作用，與苯酚配伍制成復方間苯二酚洗劑；樟腦有鎮痛和弱的防腐作用，與苯酚合用制成復方樟腦軟膏，可減輕酚的腐蝕作用，加強滲透作用；薄荷腦有鎮痛、止癢和防腐作用，與苯酚配伍制成薄荷酚洗劑、苯酚薄荷乳，用于皮膚瘙癢、濕疹等；氧化鋅具有較弱的收斂及抗菌作用，能與油脂中的游離脂肪酸結合生成油酸鋅及脂酸鋅，對皮膚起保護作用，與苯酚配伍制成苯酚薄荷乳、爐甘石硫洗劑、爐甘石薄荷腦洗劑和痱子洗劑；5%~10%濃度的水楊酸具角質溶解作用，與苯酚制成水楊酸苯酚擦劑使角質松解而脫屑，并幫助苯酚的穿透，抑制細菌生長；甲醛是廣譜殺菌劑，對細菌、真菌和許多病毒均有效，外涂能使皮膚硬化、粗糙發白，產生局部麻醉作用，常用制劑有苯酚甲醛消毒液、硼砂酚醛器械消毒液、止汗擦劑；硼砂為弱防腐劑，毒性極低，與苯酚配合制成復方硼砂溶液，用于口腔消炎止痛。間苯二酚、甲醛均有毒性，與苯酚配合使用時應嚴格控制有毒物質的濃度。含苯酚醫院制劑常用輔料為甘油、乙醇、蒸餾水。苯酚能與乙醇、甘油任意混合，在水中溶解度為1：12，如加等量的甘油可使苯酚與水任意混合，且甘油可緩和苯酚的刺激性。

2.3苯酚的質量控制

2.3.1苯酚的鑒別

27種含苯酚醫院制劑中，苯酚的鑒別主要有以下4種方法，分別為：（1）與FeCl3的顯色反應：苯酚與FeCl3溶液作用生成紫色(或藍紫色)的絡離子；（2）與溴水的沉淀反應：滴加溴試液，發生瞬即溶解的白色沉淀（苯酚），振搖即被黃色沉淀（間苯二酚）所掩蓋；（3）加甲醛溶液數滴，混勻后，加硫酸，呈玫瑰紅色；（4）加鐵氰化鉀試液0.5ml、氨-氯化銨緩沖液（pH10.0）1ml、4-氨基安替比林各少許，顯紅色。

2.3.2苯酚的含量測定

27種含苯酚醫院制劑中有15種(56%)進行了苯酚的含量測定，其中使用溴量法的有9種，碘量法的有5種，紫外分光光度法有1種。

3討論

3.1含苯酚醫院制劑風險環節分析

3.1.1制劑處方

苯酚有毒，含苯酚醫院制劑均為外用制劑，不用于內服。個別品種苯酚濃度偏高，《國家臨床用藥須知》規定1.5%（g/ml）的苯酚濃度即可滿足殺菌、止癢作用，但用于治療手足多汗癥的止汗擦劑中苯酚含量為1.8%~2.0%（g/ml）；復方樟腦軟膏、凍瘡軟膏、苯酚軟膏、水楊酸苯酚擦劑中苯酚的濃度為1.8%~2.2%（g/g）。含苯酚醫院制劑也存在著療效相近的品種，例如薄荷酚洗劑與復方薄荷腦醑，苯酚薄荷乳與苯酚軟膏，爐甘石硫洗劑與爐甘石薄荷腦洗劑等。為防止器械生銹，含苯酚的器械消毒液中常加入碳酸氫鈉、硼砂，苯酚呈酸性，在堿性中不穩定，易導致制劑理化性質不穩定。

3.1.2原輔料的管理

醫院制劑的原輔料應使用藥用規格，但受一些原輔料生產因素的制約，部分制劑輔料、甚至少數原料因沒有市場供應或生產藥用標準產品的廠家較少，給制劑質量造成了一定影響。目前國家批準的苯酚藥用原料有3個生產廠家，分別是：廣東恒健制藥有限公司86900443000080（國藥準字H44023912）；重慶西南制藥二廠有限責任公司86901060000033（國藥準字H50021191）；天津市天驕制藥有限公司86900922000013（國藥準字H12020622）。但醫院制劑生產規模小，效期短，購買數量較少，而原材料生產廠家的原材料單包裝通常較大，不便拆零散賣，導致醫療機構采購藥用苯酚困難。

3.1.3制備過程中的職業暴露

苯酚屬高毒類物質，可通過皮膚、消化道、呼吸道吸收而出現全身中毒癥狀。苯酚在40℃開始液化，熱熔法制備液化苯酚時，應注意控制溫度，防止揮發。稱取苯酚時，可將固體苯酚在溫水浴中熔融后倒出，但事先必須打開瓶蓋，以免在開蓋時苯酚因受熱膨脹而突然濺出傷害皮膚。金有才報道皮膚灼傷是酚類化合物的主要職業危害，常見淺Ⅱ度灼傷，苯酚可經灼傷的皮膚吸收，經一定潛伏期后出現急性腎功能衰竭等急性中毒表現；侯媛媛等報道1例患者因工作原因長期接觸苯酚、甲醛致皮膚黑變病；姚洪波等報道3例職業性急性苯酚中毒，因吸入高濃度苯酚蒸氣出現頭暈、頭痛、乏力等神經系統癥狀；翟育忠報道某研究所在執行超臨界流體萃取模擬試驗時，苯酚、鄰氯苯酚和鄰硝基苯酚的泄漏致使5名操作人員白細胞總數普遍下降。

3.1.4執行標準

目前北京地區醫院制劑執行《醫療單位制劑規程》（1984年）和《中國醫院制劑規范》（1995年），不同醫療機構制劑執行標準不統一，軍隊醫院執行《中國人民解放軍醫療機構制劑規范》；同一名稱制劑，在不同的標準中，處方、制劑工藝和檢驗標準有時存在較大差異。

3.1.5檢驗項目和方法

27種含苯酚醫院制劑中僅有15種(56%)制劑進行了苯酚的含量測定，其余12種都沒有苯酚的含量測定，且均缺少無菌檢查或微生物限度檢查。檢驗以化學方法為主，包括顯色反應、沉淀反應及酸堿中和反應等，較少使用色譜法、光譜法等靈敏度高、專屬性強的技術手段。

3.1.6醫院制劑的認知

醫院制劑大多由臨床經驗用藥產生或協定處方轉化，這些處方雖經過長期臨床實踐證明了療效，但其藥效學、毒理學等相關基礎研究資料均相對欠缺，檢索數據庫CNKI未見含苯酚醫院制劑的隨機雙盲對照臨床試驗，且相似的制劑間缺乏療效與安全性的比較。含苯酚醫院制劑多數無說明書，僅有簡單的制劑標簽，包括名稱、適應癥、生產批號和有效期，無相應的警告信息。

3.2含苯酚醫院制劑風險控制措施

3.2.1《醫療機構制劑配制質量管理規范》的推行

含苯酚醫院制劑的配制，對醫院制劑室的建設要求較高。國家食品藥品監督管理局在2001年頒布了《醫療機構制劑配制質量管理規范》（GPP），GPP的目標是將人為的差錯降低到最低限度，防止和減少產品的污染機會，建立高標準的嚴格的質量管理體系。目前北京地區通過GPP認證的醫院有五家，要加強制劑室管理，就要嚴格實施GPP建設，有利于促進醫院制劑室改進硬件設施，完善管理制度，規范制劑生產行為，保障配制人員的安全。

3.2.2原輔料質量控制

含苯酚醫院制劑配制所用原輔料的購入、驗收、儲存應制訂嚴格的管理制度，采購藥用規格的原輔料；驗收原輔料時，依據《中華人民共和國藥典》相應的標準進行檢驗；對制劑原輔料的包裝、標簽、說明書和質量進行逐批檢查，對于不合格的原料藥堅決不能投入生產。苯酚常溫時是固態，為方便配制常制成液態酚儲存，具體方法為稱取固體苯酚加入適量的純化水，測定其含量后(每1.05ml液態酚相當于苯酚1g)，按比例投料。苯酚易揮發，不穩定，因此測定液化苯酚中苯酚的含量很重要，直接影響投料的準確性。

3.2.3質量標準和檢驗手段的完善

北京市食品藥品監督管理局于2014年7月16日《北京市醫療機構制劑規程（2014年版）第一批質量標準》的公告，自2014年8月15日起執行。第一批公布的81個制劑品種中有6個是含有苯酚的制劑，分別為薄荷酚洗劑、爐甘石薄荷腦洗劑、苯酚滴耳液、苯酚軟膏、復方苯酚軟膏和復方硼砂溶液。2014版制劑規程鑒別項下信息完全，明確了苯酚及其他成分的鑒別方法；對每個品種中的苯酚及其他成分均進行了含量測定，其中3個品種使用了化學法，另外3個品種使用了色譜法；每個品種均添加了微生物限度及其他檢查。以薄荷酚洗劑為例，2014版制劑規程中明確寫出了苯酚和薄荷腦的鑒別方法，苯酚含量測定由碘量法改為高效液相色譜法，排除了薄荷腦、甘油對碘量法的干擾，并進行了微生物限度和洗劑有關的檢查。隨著2014版制劑規程的和推行，應適當增加醫院制劑室檢驗設備投入，保障必要的檢驗項目，并且完善質量檢驗標準操作規程。

3.2.4醫院制劑不良反應信息收集

醫院制劑在使用過程中如果出現不良反應(adversedrugreaction，ADR)，應按《藥品不良反應監測管理辦法》的規定作好記錄，并填表上報。檢索北京ADR中心的數據庫，近5年的監測數據顯示：未檢出薄荷酚洗劑、復方薄荷腦醑、復方間苯二酚洗劑、復方硼砂溶液、復方樟腦軟膏、止汗擦劑、苯酚滴耳液、酚滴耳劑、苯酚軟膏9個制劑的ADR。檢索CNKI數據庫發現用于口腔消炎止痛的樟腦酚引起過敏反應的個案報道，分析其原因可能為：隨著醫療衛生體制的改革，藥品監管力度逐年加大，大批藥物的新制劑、新品種進入市場，在很大程度上取代了醫院制劑，含苯酚醫院制劑使用量降低，ADR發生的可能性隨之下降；上述9個含苯酚醫院制劑大多在門診使用，患者對于ADR的辨識力較弱，且醫院疏于對門診患者的跟蹤回訪，ADR漏報率較高，口腔用含苯酚的醫院制劑多在診室使用，醫護人員更易識別出現的ADR。因此收集整理現有含苯酚制劑的ADR信息，需要醫生、護士、藥師和患者之間良好的溝通技巧和渠道，醫務人員對患者的用藥教育非常必要。

3.2.5醫院制劑用藥錯誤監測

用藥錯誤（medicationerror，ME）在美國《JCI醫院評審標準》中是指任何可預防的藥品使用不當或可危及患者安全的事件。2011年3月1日起施行的《醫療機構藥事管理暫行規定》中，ME是指合格藥品在臨床使用全過程中出現的、任何可以防范的用藥不當。ME可能出現在含苯酚醫院制劑原輔料采購、制劑配制、質量檢測、制劑運送、制劑調配發藥等過程中的任一環節。建立ME監測報告系統，醫務人員通過可靠途徑上報ME，系統數據可用于分析、調查、評估、研究與分享，讓其他同事和同行不再犯類似差錯，達到保證患者用藥安全的目的。

醫院制劑的風險控制是一個系統工程，也是藥品風險控制中重要組成部分。苯酚使菌體蛋白變性有殺菌止癢的療效，廣泛應用于口腔及耳消炎止痛、皮膚殺菌止癢和器械消毒，在臨床治療中發揮著積極作用。從監督管理和專業技術雙方面著手構建并完善風險控制體系，加強醫院制劑的生產、檢驗、使用、不良反應及用藥錯誤監測等環節的風險控制，降低風險危害，保障醫院制劑質量，保證患者用藥安全有效。

作者:趙慧陳志剛崔巖崢曾蔚欣吳彬單位:北京積水潭醫院北京市食品藥品監督管理局