導(dǎo)語(yǔ)：計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)研究一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1分子模擬與人工智能進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)

計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬手段的提高及人工智能技術(shù)的逐漸成熟，使藥物研發(fā)進(jìn)入合理化藥物設(shè)計(jì)階段，即依據(jù)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)和計(jì)算化學(xué)的成果，針對(duì)這些研究所揭示的酶、受體、離子通道等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其他類源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出合理的藥物分子，以發(fā)現(xiàn)作用于特定靶點(diǎn)的新藥。利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)進(jìn)行分子模擬的技術(shù)稱為計(jì)算機(jī)分子模擬（molecularmodeling）。計(jì)算機(jī)分子模擬的含義是利用計(jì)算機(jī)來(lái)構(gòu)造、顯示、分析分子模型，使分子結(jié)構(gòu)直觀化，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬出分子的立體構(gòu)象，能形象地觀察到藥物小分子與生物大分子間的相互作用的過(guò)程，判斷藥物小分子與受體大分子結(jié)合的可能活性位點(diǎn)，還能對(duì)藥物小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修正，提出改善藥效學(xué)和藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的改良方案。使藥物設(shè)計(jì)成為直觀的、可視化的方式。作為當(dāng)今最重要的技術(shù)變革，人工智能（ArtificialIn－telligence）已成為創(chuàng)新應(yīng)用的重要手段，AI+藥物研發(fā)徹顛覆了藥物設(shè)計(jì)觀念。人工智能，即AI。是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。在藥物研發(fā)中，人工智能利用大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，即從論文、專利、臨床試驗(yàn)結(jié)果的大量信息中提取出藥物靶點(diǎn)和小分子藥物的結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)已有的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)提出新的可以被驗(yàn)證的假設(shè)，自主學(xué)習(xí)藥物小分子與受體大分子靶點(diǎn)之間相互作用機(jī)制，并且根據(jù)學(xué)習(xí)到的各種信息預(yù)測(cè)藥物小分子的生物活性，設(shè)計(jì)出上百萬(wàn)種與特定靶標(biāo)相關(guān)的小分子化合物，并根據(jù)藥效、選擇性、ADME等其他條件對(duì)化合物進(jìn)行篩選。對(duì)篩選出來(lái)的化合物進(jìn)行合成并經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，然后把實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)再反饋到AI系統(tǒng)中，用于改善下一輪化合物的選擇。經(jīng)過(guò)多輪篩選，最終確定可用于進(jìn)行臨床研究的候選藥物。人工智能的使用大大加速藥物研發(fā)的過(guò)程，并對(duì)新藥的有效性和安全性進(jìn)行預(yù)測(cè)。

2利用分子模擬技術(shù)進(jìn)行分子對(duì)接

作為藥物設(shè)計(jì)的核心技術(shù)，“分子對(duì)接”是基于受體分子結(jié)構(gòu)虛擬篩選的核心，是在計(jì)算機(jī)上模擬小分子與生物大分子結(jié)合三維結(jié)構(gòu)及其結(jié)合強(qiáng)度的計(jì)算方法，確定藥物小分子與生物大分子的結(jié)合構(gòu)象，并評(píng)價(jià)小分子與受體大分子結(jié)合的穩(wěn)定性。分子對(duì)接的含義是利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來(lái)進(jìn)行分子間相互作用。其過(guò)程是將已知3D小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中的小分子放置到生物大分子的活性位點(diǎn)，按照受體與配體形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的原則，通過(guò)不斷改變受體大分子的位置（取向），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，即配體和受體的形狀和相互作用的匹配最佳，判別生物大分子-藥物小分子復(fù)合物結(jié)合模式。然后按照與受體在各個(gè)活性位點(diǎn)的結(jié)合能為小分子打分，預(yù)測(cè)小分子與受體結(jié)合構(gòu)象及結(jié)合能。計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可以為分子對(duì)接提供以下信息：（1）分子的三維結(jié)構(gòu)；（2）分子的物理和化學(xué)特性；（3）分子間的結(jié)構(gòu)比較；（4）分子構(gòu)象變化、柔性以及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；（5）藥物與靶點(diǎn)復(fù)合物的形式。因此，利用分子模擬可以觀察、分析分子三維模型，研究藥物與靶點(diǎn)間擬合情況和相互作用，是分子三維結(jié)構(gòu)研究與利用分子對(duì)接探索藥物靶點(diǎn)及先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)的主要手段。

3計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)在藥物篩選中的應(yīng)用

藥物篩選是藥物研發(fā)過(guò)程中獲取具有特定生理活性分子的有效手段，是指從可能成為新藥的候選藥物中選擇對(duì)某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的分子，并進(jìn)行生理活性檢測(cè)和試驗(yàn)的過(guò)程，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價(jià)值和臨床使用價(jià)值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。是一項(xiàng)枯燥、單一，容易出錯(cuò)的工作。而采用計(jì)算機(jī)的模擬進(jìn)行藥物虛擬篩選（virtualscreening）可以對(duì)這種現(xiàn)狀有效改善。所謂虛擬篩選就是利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行篩選，通過(guò)計(jì)算機(jī)的預(yù)篩選，大大降低實(shí)際篩選的藥物分子數(shù)，提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率；虛擬篩選可以對(duì)藥物分子可能的活性作出預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)有潛在可能性的化合物，最終構(gòu)建具有合理性質(zhì)的化合物集合。是對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷奶摂M化，已成為創(chuàng)新藥物研究的新方法和新技術(shù)。

4利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

通過(guò)篩選和合理藥物設(shè)計(jì)獲得的先導(dǎo)化合物往往存在選擇性不夠、作用強(qiáng)度較弱、藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳或有毒副作用等問(wèn)題而不能直接用于臨床，需要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾以達(dá)到優(yōu)化的目的。即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）。藥物分子首先必須分布到受體生物大分子部位并與受體結(jié)合，才有可能發(fā)揮作用。使用計(jì)算機(jī)分子模擬軟件，模擬生物大分子與先導(dǎo)物之間的相互作用，研究與藥物的結(jié)合部位（BindingSite）的靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵分布、整體構(gòu)象、π-π作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)特征等“描述符”。依靠這些描述符通過(guò)計(jì)算，通過(guò)計(jì)算和分析兩者間的親和力大小及結(jié)合模式，從而進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和改造，增加藥物與受體之間的作用強(qiáng)度，提高藥物的生物利用度，最終成為發(fā)現(xiàn)新藥的候選藥物。隨著人工智能技術(shù)的不斷提高，借助大數(shù)據(jù)在復(fù)雜數(shù)據(jù)中進(jìn)行搜索并對(duì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法，進(jìn)行新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)探索，使計(jì)算機(jī)領(lǐng)域中的數(shù)值計(jì)算、數(shù)據(jù)庫(kù)、圖形學(xué)廣泛應(yīng)用于藥物小分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)研究，為構(gòu)象分析、藥物作用模式認(rèn)定、機(jī)制推測(cè)、數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和SAR研究等各種藥物設(shè)計(jì)提供了先進(jìn)的手段和方法；計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)推動(dòng)了藥物設(shè)計(jì)理論和技術(shù)不斷發(fā)展，藥物結(jié)構(gòu)及其活性關(guān)系的研究已由二維平面分析上升到三維空間研究。而人工智能在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用不僅增加了藥物研發(fā)的準(zhǔn)確性和可靠性，也為藥物設(shè)計(jì)提供理論思維形象化的表達(dá)，更是對(duì)傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)的徹底顛覆，是當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)最有效、最直觀、最方便的手段。計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)作為分析工具，人工智能作為一種高效準(zhǔn)確的算法，是一種“理性”藥物分子設(shè)計(jì)，能為藥物研發(fā)提供重要的數(shù)據(jù)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支撐。這種技術(shù)方式成為推動(dòng)藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素。徹底打破過(guò)去依賴于大量的實(shí)驗(yàn)篩選、并行的化學(xué)合成的那種耗時(shí)、費(fèi)錢和勞動(dòng)力密集型的方式，隨著人類基因組計(jì)劃的完成、蛋白組學(xué)的迅猛發(fā)展，以及大量與人類疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加，在計(jì)算機(jī)和人工智能技術(shù)的推動(dòng)下，利用計(jì)算機(jī)模擬和人工智能技術(shù)進(jìn)行藥物研發(fā)已成為藥物設(shè)計(jì)的主要途徑。

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[11]EXSCIENTIAENTERSSTRATEGICDRUGDISCOVERYCOLLABORATIONWITHGSK.

[12]Exscientia官網(wǎng).[13]BigpharmaturnstoAItospeeddrugdiscovery，GSKsignsdeal.

作者:劉景陶 柳耀花 單位:河套學(xué)院