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【摘要目的摘要：探索3羧基磷脂酰肌醇激酶（PI3K）和磷酸化蛋白激酶B（pAKT）在上皮性卵巢腫瘤組織中的表達、相互關系及其意義.方法摘要：應用免疫組化方法，檢測20例正常卵巢、20例卵巢良性上皮腫瘤、60例卵巢癌組織中PI3K和pAKT蛋白的表達.結果摘要：PI3K在卵巢癌組織中陽性表達率為58.3%，高于正常卵巢和良性上皮腫瘤組織的5%,20%（P%26lt;0.01）.pAKT在卵巢癌組織中陽性表達率為53.3%，高于正常卵巢和良性上皮腫瘤組織的10%,20%（P%26lt;0.01）.PI3K和pAKT蛋白表達和卵巢癌臨床分期、病理分級、有無淋巴結轉移和遠處轉移有關（P均%26lt;0.05），而和年齡、病理類型、有無腹水無關（P均%26gt;0.05）.卵巢癌組織中PI3K和pAKT蛋白間的表達呈正相關（rs=0.501,P%26lt;0.001）.結論摘要：AKT是PI3K的一個重要靶基因，PI3K/AKT信號傳導通路異常活化和卵巢癌的發生、發展有關.

【卵巢腫瘤1磷脂酰肌醇3激酶AKT

0引言

PI3K/AKT信號傳導通路的異常活化可以使腫瘤細胞逃避凋亡，異常增殖分化，促進腫瘤血管新生和腫瘤發生.已經發現在卵巢癌細胞中PI3K催化亞單位（P110）的擴增和AKT的變異.AKT的上游調節基因是PI3K，一旦PI3K激活AKT，AKT可磷酸化一些和細胞凋亡直接或間接相關的底物蛋白，促進卵巢癌的發生.化療藥物可以通過PI3K/AKT途徑使DNA修復及細胞產生調亡.人們一直希望通過卵巢癌發生、發展分子機制的探究尋找新的治療靶基因，為此我們應用免疫組化方法探索PI3K/AKT通路中PI3K和磷酸化AKT（pAKT）在卵巢癌組織中的表達及相互關系，為進一步加深對卵巢癌發病機制的理解，并為卵巢癌的治療提供新思路.

1材料和方法

1.1材料200001/200701手術切除和病理檢查確診的上皮性卵巢癌60例，其中漿液性囊腺癌37例，黏液性囊腺癌23例，年齡16～78（中位47）歲；正常卵巢組織20例，來源于同期因子宮肌瘤手術的標本；卵巢良性上皮性腫瘤組織20例，其中漿液性囊腺瘤12例，黏液性囊腺瘤8例.上皮性卵巢癌按組織學分級分為摘要：高分化（G1）15例，中分化（G2）22例，低分化（G3）23例；按FIGO(1988年)的分類標準,Ⅰ~Ⅱ期39例，Ⅲ~Ⅳ期21例.有淋巴結轉移者36例，無淋巴結轉移者24例.所有患者均為初發，術前均未接受過放化療.兔抗人PI3K多克隆抗體（工作濃度為1∶100），購自北京中杉金橋生物技術有限公司.兔抗人pAKT多克隆抗體（工作濃度為1∶50），購自美國CST公司.

1.2方法免疫組化SP法.每批染色均設陰性和陽性對照.陰性對照采用磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗，陽性對照取PI3K和pAKT表達陽性的乳腺癌組織的石蠟切片.光學顯微鏡下隨機選取5個視野，每個視野記數100個細胞，計算陽性細胞數占總細胞數的百分比，取5個視野的算術平均值.①根據顯色細胞的比例計分摘要：0分(顯色癌細胞為0％)；1分(顯色細胞%26lt;10%);2分(顯色細胞10%～50%);3分(顯色細胞51%～80%)；4分(顯色細胞%26gt;80%).②根據細胞染色強度計分摘要：0分(癌細胞無顯色)；1分（淺黃色）；2分（棕黃色）；3分（黃褐色）.積分=染色強度×陽性細胞數，積分范圍0～12分，≥4分定義為陽性表達.

統計學處理摘要：采用SPSS10.0統計軟件進行統計學分析.采用統計學方法為χ2檢驗和Spearman等級相關.

2結果

2.1PI3K和pAKT蛋白在卵巢組織中的表達PI3K和pAKT蛋白在正常組和良性組的陽性表達率明顯低于卵巢癌組（P%26lt;0.01）.PI3K的陽性表達為黃棕色或黃褐色均勻顆粒狀，以胞質為主部分細胞核著色.pAKT的陽性表達為黃棕色或黃褐色均勻顆粒狀，細胞質著色.

2.2PI3K和pAKT表達和卵巢癌臨床病理的關系PI3K和pAKT蛋白表達和卵巢癌臨床分期、病理分級、有無淋巴結轉移和遠處轉移有關（P%26lt;0.05），而和年齡、病理類型和有無腹水無關（P﹥0.05，表2），而且兩者相關（rs=0.501,P%26lt;0.001）.表2PI3K和pAKT蛋白的表達和卵巢癌臨床病理的關系

3討論

PI3K/AKT信號傳導通路參和多種腫瘤的發生發展［1］.PI3K是異二聚體，由催化亞基（P110）和調節亞基（P85）組成［2］.AKT是位于PI3K下游的一個重要激酶，二者均是促進細胞生存和維持細胞正常功能關鍵的信息分子，并且構成細胞對外應激反應過程中促進細胞生長、抑制細胞凋亡和維持細胞重要功能的信號傳遞鏈.有探究表明,P110α干擾RNA可以顯著減少卵巢癌細胞的遷移、侵襲和增殖.PIK3CA在約80％的早期卵巢癌細胞和一些上皮性卵巢癌中表達增高.Levine等［3］在198例高分期卵巢上皮癌組織中對編碼PI3CA高度保守區域進行基因測序，發現PI3CA在卵巢癌的發生中起重要功能.PI3K信號通路通過AKT和其他效應器起功能，參和了多種細胞的發生發展進程，包括細胞周期調整、細胞生存、細胞黏附和運動、血管發生、葡萄糖代謝的穩定等.AKT由氨基端的PH結構域、中間的激酶活性區及羧基端的尾部三部分構成.目前已發現至少存在3種PKB家族成員摘要：PKBα/β/γ(AKT1/2/3).Thr308和Ser473兩個位點同時磷酸化是AKT活化所必需的.許多刺激因子如生長因子、白介素等均可激活AKT.卵巢癌組織中常有PKBβ基因擴增和過度表達以及PKBβ激酶活性的增高，且和卵巢癌的惡性生物學行為密切相關.有探究證實PI3K和AKT2的頻繁激活和（或）過度表達在卵巢癌中普遍存在［4］，導致細胞反抗死亡或死亡延遲［5］.AKT活化促使腫瘤細胞對化療藥物和放射治療產生耐受［6］.這表明AKT的活化可以抑制細胞調亡，進一步說明pAKT參和卵巢癌的發展.因此pAKT可能和卵巢癌患者的預后有關，并可能為卵巢癌提供新的治療靶點.

我們發現，PI3K和pAKT蛋白在正常卵巢組織中的陽性表達率顯著低于在卵巢癌中的表達，臨床期別越晚、病理分級越高，蛋白陽性表達率越高.兩者的表達還和淋巴結轉移、遠處轉移有關，而和患者的年齡、病理類型、有無腹水無關，提示PI3K和pAKT和卵巢癌細胞的增生、轉移、浸潤及預后有關.其機制可能和AKT通過激活其底物如增加細胞周期素D轉錄、還可以通過磷酸化P21使細胞周期加速，促進腫瘤發展有關.總之，這些探究提示，抑制PI3K/AKT信號通路可能對癌癥患者具有治療價值.

【參考文獻

［1］郭瑞霞，魏麗惠.磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導通路和婦科惡性腫瘤的探究進展［J］.中華婦產科雜志，2005，40摘要：358-360.

［2］GaoJ,FlynnDC,BelloneS,etal.G1cellcycleprogressionandtheexpressionofG1cyclinsareregulatedbyPI3K/AKT/mTOR/p70S6K1signalinginhumanovariancancercells［J］.AmJPhysiolCellPhysiol,2004,287摘要:281-291.

［3］LevineD,BogomolniyF,YeeC,etal.FrequentmutationofgenePI3KCAinovarianandbreastcancers［J］.ClinCancerRes,2005,11摘要:2875-2878.

［4］ChengJ,ChouC,KuoM,etal.RadiationenhancedhepatocellularcarcinomacellinvasionwithMMP9expressionthroughPI3K/Akt/NFkappaBsignaltransductionpathway［J］.Oncogene,2006,25摘要:7009-7018.

［5］FresnoA,CasadoE,CastroJ,etal.PI3K/Aktsignalingpathwayandcancer［J］.CancerTreat,2004,30摘要:193-204.

［6］VivancoI,SawyersC.Thephosphatidylinositol3KinaseAKTpathwayinhumancancer［J］.NatRevCancer,2002,2摘要:489-501.