導(dǎo)語：頭孢菌素類品種研發(fā)分析論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關(guān)鍵詞】頭孢菌素類抗生素；,,母核；,,結(jié)構(gòu)修飾；,,研發(fā)思路

摘要：本文闡明了頭孢菌素類抗生素其母核來源為7ACA，7ADCA，GCLE；并對(duì)其C2，C3，C7結(jié)構(gòu)修飾方法進(jìn)行了綜述。針對(duì)我國走仿創(chuàng)結(jié)合的產(chǎn)品研發(fā)思路提出了建議。

關(guān)鍵詞：頭孢菌素類抗生素；母核；結(jié)構(gòu)修飾；研發(fā)思路

Studyonthedevelopmentandcurrentproductionstatusofthecephalosporins

1世界范圍內(nèi)已開發(fā)頭孢菌素類品種分析

1.1頭孢菌素類已開發(fā)品種所指范圍

R1：H、Na或與COOH形成酯的相關(guān)的化合物；

R2：H、OCH3、CH2R5；

R3：為改變本類化合物所引入的側(cè)鏈；

R4：H、OCH3；

A：巰基雜環(huán)、氮雜環(huán)、含稠環(huán)及其他

圖1頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu)（略）

基本構(gòu)效關(guān)系：R1：注射用藥改造為口服用藥。頭孢呋辛頭孢呋辛酯，頭孢替安頭孢替安酯。R2：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，改變藥物通透性，影響藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，克服其不穩(wěn)定性。R3：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，對(duì)酶穩(wěn)定。R4：增強(qiáng)對(duì)酶的穩(wěn)定性。

1.2臨床應(yīng)用已開發(fā)品種的分類自1964年，美國E.Lilly開發(fā)成功頭孢噻吩以來，四十年間，世界范圍內(nèi)已上市品種多達(dá)50余種，他們分屬于第一代～第四代。第一代頭孢噻吩(注射)、頭孢噻啶(注射)、頭孢來星(口服)、頭孢氨芐(口服)、頭孢唑林(注射)、頭孢拉定(口服、注射)、頭孢匹林(注射)、頭孢乙腈(注射)、頭孢羥氨芐(口服)、頭孢替唑(注射)、pivcefalexinausocef(口服)、頭孢西酮(注射)、頭孢沙定(口服)、頭孢硫脒(注射)；口服6種，注射9種。第二代頭孢孟多(注射)、頭孢呋辛(注射)、頭孢呋辛酯(口服)、頭孢西丁(注射)、頭孢克洛(口服)、頭孢曲嗪(口服)、頭孢美唑(注射)、頭孢替安(注射)、頭孢替安酯(口服)、頭孢磺啶(注射)、頭孢替坦(注射)、頭孢雷特(注射)、頭孢尼西(注射)、頭孢普羅(口服)；口服5種，注射9種。第三代頭孢噻肟(注射)、頭孢哌酮(注射)、頭孢曲松(注射)、頭孢甲肟(注射)、頭孢唑肟(注射)、頭孢他定(注射)、頭孢匹胺(注射)、頭孢拉宗(注射)、頭孢咪唑(注射)、頭孢克肟(口服)、頭孢米諾(注射)、頭孢特侖酯(口服)、頭孢泊肟酯(口服)、頭孢地嗪(注射)、頭孢地尼(口服)、頭孢唑南(注射)、頭孢他美酯(口服)、頭孢卡品酯(口服)、頭孢妥侖酯(口服)、頭孢布烯(口服)；口服8種，注射12種。第四代頭孢吡肟(注射)、頭孢匹羅(注射)、頭孢噻利(注射)、頭孢唑南(注射)、頭孢克定(注射)；全為注射。此外，非典型頭孢菌素類品種有氟氧頭孢、拉氧頭孢、氨曲南和卡蘆莫南，均屬第三代注射品種。

1.3國外開發(fā)品種給我們的啟示通過上述品種介紹，可以得到以下認(rèn)識(shí)：(1)第一代頭孢菌素類以7ACA、7ADCA為母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸為主；C3位有少數(shù)改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H為主，少數(shù)成鈉鹽，個(gè)別成酯。未形成系統(tǒng)的改造思路，品種為窄譜，不耐酶。第二代頭孢菌素品種在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同時(shí)還引入甲氧基。仍未形成系統(tǒng)的改造思路，品種抗菌譜增寬，耐酶性有所提高。在第一、二代基礎(chǔ)上，第三代頭孢菌素品種C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙?；以谝宜岬摩廖簧线M(jìn)行多種嘗試，以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亞胺)乙?；畛晒?，進(jìn)而衍生到相關(guān)化合物，如圖2表示，而C3位的改造僅起互補(bǔ)的作用。因而品種發(fā)展到廣譜、高效耐酶的水平。進(jìn)入20世紀(jì)90年代后，第四代頭孢菌素發(fā)展快，已上市三、四個(gè)品種均為C7引入氨噻肟側(cè)鏈后，對(duì)C3位直接引入含氮雜環(huán)或含氮稠環(huán)，如N甲基吡咯烷酮、2，3環(huán)戊烯吡啶等，由于C3位引入含正電荷的季胺基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，因此顯示出比第三代頭孢菌素更強(qiáng)的活性。由此啟示藥物工作者，是否在C7、C3的改造上運(yùn)用由第三代、第四代結(jié)構(gòu)改造的成功之處，以研發(fā)更有效的新品種。

圖2第三代頭孢菌素側(cè)鏈變化（略）

2國內(nèi)頭孢菌素類品種研究開發(fā)現(xiàn)狀

2.1國內(nèi)研究開發(fā)以仿制為主我國自20世紀(jì)70年代起開始研發(fā)頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿制研發(fā)為主，在仿制研發(fā)中，至多只是一些工藝上的改進(jìn)和創(chuàng)新，對(duì)產(chǎn)品的精細(xì)研究仍然較少。

2.2國內(nèi)創(chuàng)新研究天發(fā)成功品種頭孢硫脒在仿制過程中，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研制成功頭孢硫脒。據(jù)發(fā)表的臨床引用文章顯示，分別用頭孢唑林(一代)、頭孢呋辛(二代)、頭孢噻肟(三代)作對(duì)照，頭孢硫脒的臨床療效分別優(yōu)于頭孢唑林［1］、頭孢呋辛［2］，與頭孢噻肟［3］相近。

3頭孢菌素類品種的主要母核

3.1由青霉素?cái)U(kuò)環(huán)得到7ADCA7ADCA所制備的頭孢菌素類品種有C3位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨芐、頭孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生產(chǎn)6APA、7ADCA，2002年一季度國內(nèi)生產(chǎn)7ADCA即達(dá)210噸以上。

3.2由頭孢菌素C裂解制備7ACA以7ACA為母核所制備的頭孢菌素類品種占絕大多數(shù)，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內(nèi)的7ACA已得到長足發(fā)展，已能滿足大量出口，2005年一季度即生產(chǎn)620噸(醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2005629)。但頭孢菌素C裂解后的產(chǎn)物，應(yīng)綜合利用，其中的去乙酰7ACA是某些頭孢菌素類品種的重要中間體，如制備頭孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

3.3由青霉素G鉀鹽制備GCLE(或GCLH)目前頭孢菌素類品種的制備除運(yùn)用7ADCA、7ACA母核合成目標(biāo)物以外，還有一重要母核即GCLE，它是某些C3修飾品種必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可制備頭孢菌素類品種見圖5。

圖3青霉素?cái)U(kuò)環(huán)裂解得到7ADCA（略）

圖4頭孢菌素C裂解制備7ACA（略）

圖5GCLE(或GCLH)制備不同頭孢菌素及重要中間體（略）

4頭孢菌素類品種化學(xué)合成主要方法的解剖

4.1C7位氨基改造化學(xué)合成

現(xiàn)有文獻(xiàn)及實(shí)際生產(chǎn)時(shí)所用的方法有：(1)酰氯法(包括改進(jìn)的酰氯法)：

其中：氯化劑有PCl5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法：

其中：成酐劑有特戊酰氯、氯甲酸異丙酯等。(3)活性酯法：

本方法用Ph3P/促進(jìn)劑DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。

本活性酯制備用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三種方法中，以活性酯法為最好，此法可以避免另外二種方法的不利因素。

4.27α改造為甲氧基的化學(xué)合成(1)由7ACA為起始物制備7α甲氧基7ACA(圖6)。(2)由GCLE制備AMTZE前述制備7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE為起始原料制備AMCE，進(jìn)而制備AMTZE，如圖7所示。AMCE為頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉宗的重要中間體，占目前上市的5個(gè)甲氧頭孢中的4個(gè)。

圖67α甲氧基頭孢母核合成路線圖解（略）

圖7AMTZE合成路線圖解（略）

4.3C3位改造的化學(xué)合成(1)由GCLE轉(zhuǎn)碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造為C3CH2I接不同的側(cè)鏈，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，質(zhì)量好，但GCLE有效部位少(圖8)。(2)堿性溶液加熱法本方法針對(duì)少數(shù)早期品種，如頭孢磺啶，用硫氰酸鉀和異煙酰胺在水溶液中加熱40～80℃而制得(圖9)。本方法收率高，色澤深，不易純化。(3)三氟化硼/乙腈或濃硫酸法制備C3CH2SR(圖10)。此外，如頭孢曲松、頭孢唑南和頭孢曲嗪等均選用此方法之一進(jìn)行C3的改造。(4)硅基化保護(hù)碘化法近年來，隨著硅試劑在頭孢菌素品種中的應(yīng)用，利用其三甲基硅基保護(hù)7ACA的伯胺和羧羥基，而后進(jìn)行C3位碘代再接相應(yīng)的硫基雜環(huán)、含氮雜環(huán)、含氮稠環(huán)均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，還需退去C7位和C2位的保護(hù)基步驟(圖11)。

4.4C2位酯化反應(yīng)頭孢菌素類品種在C2COOH形成酯后，適用于口服。酯化反應(yīng)通用的是鹵代物法，且均在對(duì)其C7和C3改造成功后進(jìn)行。鹵代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的鹵代物(圖12)。

5頭孢菌素類品種生產(chǎn)現(xiàn)狀及改進(jìn)建議

5.1頭孢菌素類品種在國內(nèi)仍是抗感染藥物的主力軍據(jù)2004年全國醫(yī)院用藥商情(IMS)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2004年國內(nèi)銷售的頭孢菌素類品種多達(dá)36種，銷售額達(dá)160億元以上，上億元的品種有21個(gè)，其中十億元以上的有五個(gè)，而實(shí)際未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)的銷售額遠(yuǎn)不止于此。

圖8（略）

圖9（略）

圖10（略）

圖11（略）

圖12（略）

5.2國內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀與國外主要國家的比較中國藥典2005年版共收載15個(gè)品種，其中只有頭孢硫脒為我國自主研發(fā)，進(jìn)入藥典的品種明顯少于美、日等國。因此有必要加強(qiáng)仿制品種的研究，特別是第二代品種(表1)。

表1（略）

5.3國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)加大工藝研究一方面應(yīng)加大第三代、第四代品種的工藝研究，另一個(gè)方面應(yīng)加強(qiáng)現(xiàn)有品種工藝的進(jìn)一步完善，以適應(yīng)急劇增長的市場需求。

5.4產(chǎn)品的溶解加強(qiáng)對(duì)現(xiàn)有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進(jìn)氣流粉碎機(jī)解決產(chǎn)品溶解性能。

5.57ACA的標(biāo)準(zhǔn)問題國內(nèi)7ACA現(xiàn)生產(chǎn)廠家近十家，但產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，應(yīng)著手建立7ACA的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，便于對(duì)頭孢菌素產(chǎn)品的收率和質(zhì)量的控制。

6對(duì)國內(nèi)頭孢品種研究的建議

(1)開發(fā)窄譜品種在治療復(fù)雜性混合感染中廣譜抗生素發(fā)揮發(fā)揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶(第二代)對(duì)銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。(2)大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業(yè)化生產(chǎn)。(3)應(yīng)加強(qiáng)以7ACA為原料的口服頭孢品種的仿制研發(fā)。國內(nèi)口服頭孢菌素發(fā)展極快，在2004年銷售千萬元以上的十余個(gè)品種中，口服品種占很大比例。(4)創(chuàng)新品種的研究走“metoo”路線。國內(nèi)在氨基糖苷類方面已開發(fā)出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。(5)對(duì)一些新劑型進(jìn)行研發(fā)，如β內(nèi)酰胺類抗生素是時(shí)間依賴型抗生素，因此開發(fā)一些緩釋產(chǎn)品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。(6)對(duì)甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應(yīng)加大力度，加快步伐對(duì)“頭霉素C”的生物發(fā)酵進(jìn)行研究，但目前更多的還是從7ACA、GCLE出發(fā)用化學(xué)方法合成7α甲氧基母核。在完成現(xiàn)有品種的仿研的同時(shí)從中尋找“metoo”類新品種。

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