導(dǎo)語(yǔ)：免疫性血小板減少癥用藥經(jīng)驗(yàn)分析一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要】目的基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)開展麻柔治療原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmunethrom-bocytopenia，ITP)的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究，為深入研究麻柔診療經(jīng)驗(yàn)提供參考。方法收集麻柔門診診治的ITP患者的中藥復(fù)方248個(gè)，通過(guò)平臺(tái)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)處方中所用藥物的性味、歸經(jīng)、藥物頻次、核心組方等進(jìn)行總結(jié)分析，得出新的處方。結(jié)果麻柔治療ITP注重清補(bǔ)平衡，其用藥寒溫并用并偏重于溫性，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肺、脾、腎為主。單味藥物出現(xiàn)頻次最高的有炙甘草、萆薢、穿山龍、桂枝、生姜等。藥對(duì)頻次較高的有“炙甘草－大棗”“穿山龍－大棗”“穿山龍－萆薢”等。核心藥物組合有“炙甘草－桂枝－山萸肉”“蒲公英－土茯苓－清半夏”“蒲公英－土茯苓－黨參－黃連”等。提取出的新方有“炙甘草－桂枝－山萸肉－生地黃”“蒲公英－土茯苓－清半夏－太子參”等。結(jié)論麻柔辨證論治ITP的中藥復(fù)方以清補(bǔ)為根本，所用藥物以歸肺、脾、腎三經(jīng)為主，體現(xiàn)其在治療過(guò)程中充分照顧到上、中、下三焦的原則。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)免疫性血小板減少癥;中醫(yī)經(jīng)驗(yàn);數(shù)據(jù)挖掘;組方規(guī)律

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)是血液科常見疾病之一，是一種獲得性出血性疾病，外周血血小板減少是其主要特點(diǎn)［1］。ITP可以導(dǎo)致內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血等比較嚴(yán)重的后果，國(guó)外統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)成年人ITP年發(fā)病率為(2～10)/10萬(wàn)，老年患者發(fā)病率高且致命性出血發(fā)病率較年輕人高［2］。糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白是治療本病的一線藥物，促血小板生成藥物等的應(yīng)用將本病的有效率提高至60%［3］，但均存在停藥后不能維持療效等缺點(diǎn)。ITP歸類于中醫(yī)學(xué)“紫斑”“血癥”等疾病范疇，中醫(yī)藥治療ITP療效確切［4］。麻柔是第四、五、六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事血液病中西醫(yī)結(jié)合臨床診療工作50余年，他認(rèn)為ITP一般表現(xiàn)為“自身免疫”和“免疫缺陷”同時(shí)存在。有缺陷的免疫應(yīng)答可使感染持續(xù)存在，而慢性感染又可加重病情。治療此病以健脾滋腎為主，選方用藥關(guān)鍵是權(quán)衡清、補(bǔ)。本研究是在既往對(duì)麻柔治療ITP經(jīng)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，挖掘麻柔臨床用藥規(guī)律，為更好地傳承麻柔臨床經(jīng)驗(yàn)提供依據(jù)。

1資料與方法

1．1病例情況本研究所涉資料全部為2017年8月—2020年12月期間麻柔門診就診的ITP患者，病案資料記錄患者的一般情況以及相關(guān)檢驗(yàn)、檢查情況、中西醫(yī)診斷、辨證論治分型、所用方藥等內(nèi)容。整理完上述資料之后，輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2．5)軟件中，利用這一平臺(tái)規(guī)則，對(duì)麻柔臨床治療ITP的用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1．2診斷標(biāo)準(zhǔn)所選病例均符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南(2020年版)》［1］及《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019年版)》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn):排除其他原因?qū)е碌难“鍦p少，連續(xù)兩次檢查血小板計(jì)數(shù)減少，外周血圖片無(wú)細(xì)胞形態(tài)異常;骨髓形態(tài)學(xué)巨核細(xì)胞增多或正常，伴有成熟障礙;滿足診斷ITP的特殊試驗(yàn)室檢查。1．3納入標(biāo)準(zhǔn)患者在就診時(shí)提供的資料能夠滿足ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者既往已經(jīng)明確診斷為ITP且有足夠的材料支撐者;來(lái)門診的根本目的是為了治療ITP的患者;同時(shí)還要同意以口服中藥為主治療的ITP患者;符合要求且具有完備的臨床資料的ITP患者;所選患者年齡和性別不限制，本人或者監(jiān)護(hù)人同意納入研究范疇并簽署知情同意書者。1．4排除標(biāo)準(zhǔn)所提供資料不符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)者，或者血小板減少由于其他原因所致者;患者資料不全;治療過(guò)程中不能夠連續(xù)以口服中藥為主治療ITP，或者拒絕口服中藥的患者;在治療過(guò)程中病情變化，排除ITP診斷者;由于各種原因?qū)е略\斷錯(cuò)誤或者治療途中死亡者;其他各種原因，不適合納入本研究者。1．5中藥名稱規(guī)范所有病例，錄入系統(tǒng)過(guò)程中，均參考《中藥大辭典》［6］和全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［7］上的中藥規(guī)范命名，對(duì)全部處方進(jìn)行規(guī)范化處理。如將川萆薢、綿萆薢統(tǒng)一為萆薢，將淫羊藿、仙靈脾等統(tǒng)一為淫羊藿。1．6數(shù)據(jù)錄入本研究所依托數(shù)據(jù)系統(tǒng)是中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2．5)。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，將符合標(biāo)準(zhǔn)的處方，依次錄入平臺(tái)系統(tǒng)，由兩人對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，確保所錄入數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。1．7數(shù)據(jù)信息挖掘分析方法通過(guò)以上平臺(tái)系統(tǒng)，靈活運(yùn)用系統(tǒng)中的描述性統(tǒng)計(jì)方法及聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘分析等方法，總結(jié)麻柔治療ITP所用處方中的關(guān)聯(lián)性等信息。按照以上方法，提取相關(guān)處方，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘出常用藥對(duì)及網(wǎng)絡(luò)展示圖。

2結(jié)果

最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者105例，其中男性67例，女性38例，年齡最大74歲，最小6歲，平均年齡35歲。共統(tǒng)計(jì)處方248個(gè)，涉及中藥78種，藥物總頻次為4756味次。2．1所用藥物四氣屬性統(tǒng)計(jì)全部病例所用中藥四氣屬性由多到少依次為:溫，1865種(40．53%);寒，1792種(38．94%);平，750種(16．30%);涼，162(3．52%);熱，33種(0．72%)。2．2所用藥物五味屬性對(duì)以上藥物的全部處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，考慮到部分藥物多重性味，所涉五味屬性由多到少依次為:甘味，2390(38．32%);苦味，2125(34．07%);辛味，1424(22．83%);酸味，274(4．39%);澀味，4(0．06%);咸味，20(0．32%)。通過(guò)五味統(tǒng)計(jì)，可以發(fā)現(xiàn)，麻柔治療ITP所用藥物以甘、苦和辛味為主。2．3所用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)考慮到部分藥物歸屬多經(jīng)的情況下，所用藥物歸經(jīng)由多到少依次為:歸胃經(jīng)，2258種;歸脾經(jīng)，2124種;歸肺經(jīng)，1973種;歸肝經(jīng)，1801種;歸腎經(jīng)，1175種;歸心經(jīng)，714種;歸膀胱經(jīng)，657種;歸大腸經(jīng)，569種;歸膽經(jīng)，244種;歸小腸經(jīng)，115種。2．4藥物頻次統(tǒng)計(jì)情況對(duì)麻柔治療ITP所用248張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，所用藥物頻次超過(guò)105次的前21位的中藥，其中使用頻次前五位分別為大棗、炙甘草、萆薢、穿山龍、桂枝(見表1)。2．5基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組方規(guī)律分析分析全部處方，按照藥物組合出現(xiàn)頻次，由高到低排序，前5位分別為:炙甘草－大棗;穿山龍－大棗;穿山龍－萆薢;大棗－萆薢;炙甘草－穿山龍(見表2)。根據(jù)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)，得出藥對(duì)的用藥規(guī)則前20組(見表3)，同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示，見圖1。

3基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究

3．1基于已經(jīng)改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)所納入方劑數(shù)量，參考經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)判，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到所用復(fù)方中藥對(duì)間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0．1以上的藥對(duì)進(jìn)行列表(見表4)。復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類技術(shù)是通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)復(fù)方中所用藥物進(jìn)行研究。3．2基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析依據(jù)以上藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合相關(guān)度與懲罰度，基于復(fù)雜的系統(tǒng)熵聚類，演化出6個(gè)藥物核心組合(見表5)。3．3基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析結(jié)合以上核心組合提取所得，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，得到3個(gè)新處方(見表6)，同時(shí)進(jìn)行新生成處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示(見圖2)。4討論ITP是最為常見的血液病之一，由于其有致患者出血乃至危及生命的危險(xiǎn)，所以業(yè)界對(duì)此病的研究進(jìn)展較快，診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)更新較快。但至今西醫(yī)仍沒有對(duì)此病有明確認(rèn)識(shí)，臨床診斷仍基于排除法，首先要排除其他原因所致的血小板減少。關(guān)于此病的治療、方案和所用藥物均有所更新，但是仍然存在療效不確切，所用藥物不能停止或者停藥后有復(fù)發(fā)的情況。中醫(yī)藥對(duì)血液類疾病的治療有著悠久的歷史，中醫(yī)藥治療ITP具有療效穩(wěn)定，改善臨床癥狀明顯，不良反應(yīng)比較少等優(yōu)勢(shì)［8］。針對(duì)中藥復(fù)方治療ITP的研究，是對(duì)中醫(yī)藥治療血液疾病的現(xiàn)代化研究至關(guān)重要的內(nèi)容，有助于闡明中藥復(fù)方在ITP治療過(guò)程中與生物有機(jī)體之間的相互作用。因此本研究對(duì)麻柔治療ITP所用中藥復(fù)方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)提煉，方便進(jìn)一步對(duì)其用藥及臨床思想進(jìn)行研究。通過(guò)傳承輔助平臺(tái)軟件對(duì)所用藥物四氣五味進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，麻柔治療ITP用藥寒溫并用并偏重于溫性，藥味以甘、苦、辛為主，充分體現(xiàn)其注重清補(bǔ)平衡的思想。臨床中注重中焦的調(diào)理，用寒藥則是針對(duì)ITP患者中焦“濕熱兼虛”的特點(diǎn)，寒溫并用，目的是為了調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)偏勝，順勢(shì)利導(dǎo)，以求達(dá)到功能平和，改善機(jī)體造血功能，提高患者的血小板數(shù)量。藥物歸經(jīng)以胃、脾、肺、肝等經(jīng)為主，因脾胃為后天之本，溫補(bǔ)脾胃可以改善人體機(jī)能。臨床中遇到因?yàn)橛拈T螺桿菌感染導(dǎo)致的脾胃不和患者，出現(xiàn)特發(fā)性血小板減少，治療脾胃能夠治愈此病［9］。ITP容易復(fù)發(fā)，多由外感風(fēng)邪所致，在臨床治療過(guò)程中常用苦辛之藥，疏風(fēng)清熱，減少此病的加重因素，此類藥物也多歸肺經(jīng)。本研究通過(guò)對(duì)常用藥物頻次總結(jié)發(fā)現(xiàn)，麻柔在治療ITP過(guò)程中常用炙甘草、萆薢、穿山龍、桂枝、生姜、白芍、淫羊藿、鎖陽(yáng)、蟬蛻。其中炙甘草頻次最高，說(shuō)明其在用藥過(guò)程中注重藥物的調(diào)和。因在臨床處方中兼顧清和補(bǔ)，所以炙甘草調(diào)和諸藥的作用尤為凸顯。運(yùn)用萆薢，是因?yàn)镮TP常與風(fēng)濕免疫相關(guān)，《神農(nóng)本草經(jīng)》言:萆薢“主腰背痛，強(qiáng)骨節(jié)，風(fēng)寒濕周痹，惡瘡不瘳，熱氣。”萆薢既能夠疏風(fēng)又能清熱，與穿山龍共用，能增強(qiáng)祛風(fēng)除濕之作用。在臨床中，麻柔總結(jié)發(fā)現(xiàn)，ITP在發(fā)病早期以“火盛”為特點(diǎn)，進(jìn)入慢性期之后則出現(xiàn)”氣傷“的情況，所以患病早期治療以清為主，以補(bǔ)為輔，驅(qū)除外感邪熱。血液病多與”髓“的功能失調(diào)有關(guān)，溫陽(yáng)補(bǔ)腎治療血液病是治療的根本，所以在臨床中麻柔喜歡用鎖陽(yáng)、淫羊藿等溫腎之藥，以期達(dá)到“腎生骨髓”的目的。基于傳承輔助平臺(tái)關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出，麻柔治療ITP的用藥核心思想是注重清補(bǔ)的協(xié)調(diào)。清法的運(yùn)用主要體現(xiàn)在其用藥過(guò)程中照顧到風(fēng)、濕、熱外邪上，補(bǔ)法主要體現(xiàn)在肺、脾、腎三臟的調(diào)補(bǔ)。所以麻柔治療ITP用得最多的藥對(duì)是炙甘草和大棗，目的是調(diào)和諸藥、溫補(bǔ)中焦。祛風(fēng)燥濕，用穿山龍與萆薢;祛除風(fēng)寒外邪，用桂枝配伍炙甘草;用防風(fēng)配伍蟬蛻祛風(fēng);用淫羊藿配伍鎖陽(yáng)溫陽(yáng)補(bǔ)腎。以復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法為基礎(chǔ)，對(duì)所有方劑進(jìn)行分析，可以從無(wú)關(guān)聯(lián)的方劑中提取出隱藏于中藥復(fù)方中的核心組合［10］。基于以上理論，本研究得到麻柔治療ITP的6個(gè)核心組合及3個(gè)新處方。方1中炙甘草、桂枝、山萸肉、生地黃，取桂枝湯義，可以抵抗外感風(fēng)寒濕邪。山萸肉酸澀微溫，具有補(bǔ)益肝腎之功能，取其補(bǔ)。生地黃甘寒，滋陰清熱之力強(qiáng)，又能涼血止血，共用則起到寒熱并重，清補(bǔ)與驅(qū)邪同用，與麻柔治療ITP的主要思想相一致。方2中用蒲公英、土茯苓、清半夏及太子參。其中蒲公英有清熱解毒之功，針對(duì)ITP患者容易出現(xiàn)“上火”的情況進(jìn)行糾偏。用土茯苓則是因?yàn)槠涓省⒌⑵剑瑲w肝、脾、胃經(jīng)，具有解毒除濕、利關(guān)節(jié)的作用。兩藥合用，清熱解毒之功更強(qiáng)，兼顧清熱燥濕。合用清半夏，其辛溫可反佐以上兩藥，避免苦寒損傷中焦。太子參味甘平，能夠滋補(bǔ)肺脾之氣。全方以清熱燥濕解毒為主，兼顧肺脾。也符合麻柔治療ITP清補(bǔ)協(xié)調(diào)的思想。方3與方2相類似，去清半夏加黨參、黃連，增加苦寒藥物的同時(shí)，更加照顧肺脾的溫補(bǔ)，同樣是清補(bǔ)協(xié)調(diào)思想的延伸。本研究利用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)技術(shù)，總結(jié)了麻柔治療ITP的臨床用藥規(guī)律。發(fā)現(xiàn)其臨床用藥根據(jù)疾病的發(fā)展注重清和補(bǔ)，同時(shí)也注重中焦樞紐的協(xié)調(diào)作用。麻柔認(rèn)為ITP的發(fā)病以“火勝”和“氣傷”為主，早期表現(xiàn)為“火盛”，慢性期為“氣傷”。所用方劑是以桂枝湯為主的益氣溫陽(yáng)方和以半夏瀉心湯為主的解毒瀉心方，在溫和清的過(guò)程中注重中焦的調(diào)和，所以用藥以溫中補(bǔ)氣為主［11－12］。所用藥物以歸肺、脾、腎三經(jīng)為主，體現(xiàn)其在治療過(guò)程中充分照顧到上、中、下三焦的原則。3個(gè)新方均能夠體現(xiàn)其清補(bǔ)協(xié)調(diào)又照顧脾胃的主要思想。本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)對(duì)麻柔治療ITP的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，為進(jìn)一步總結(jié)挖掘其用藥經(jīng)驗(yàn)提供了基礎(chǔ)，但是挖掘出來(lái)的核心組合和新藥處方，仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和研究。

作者：付中學(xué) 麻柔