導(dǎo)語：腦積水病理生理學(xué)研究一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

正常壓力腦積水（normalpressurehydrocephalus，NPH）是一種可逆的神經(jīng)退行性疾病，以步態(tài)異常、癡呆和排尿障礙三聯(lián)征為典型臨床表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為腦室擴(kuò)張而顱壓正常的交通性腦積水綜合征。其中臨床上無明確病因的NPH被稱之為特發(fā)性NPH（iNPH），多發(fā)于老年人，據(jù)報道70歲以上人群發(fā)病率為1．2／1000人，80歲以上人群的患病率高達(dá)5．9％［1－2］。迄今關(guān)于iNPH的病理生理學(xué)機(jī)制，依然存在很大爭議。本研究就iNPH的病理生理學(xué)機(jī)制研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腦脊液動力學(xué)改變

1965年Hakim和Adam就提出假設(shè)：iNPH是由于腦脊液增多，腦室代償性擴(kuò)大所引起的；根據(jù)容量守恒定律，腦脊液增多時顱內(nèi)壓升高，機(jī)體則通過腦室表面積代償性增大來緩解局部壓力過高引起的不適癥狀，最終表現(xiàn)為腦脊液壓力正常。目前認(rèn)為，導(dǎo)致腦脊液增多的原因主要是腦脊液吸收障礙和生成增多。1．1腦脊液吸收障礙1．1．1腦血流量減少理論iNPH因腦白質(zhì)深部的小血管受損引起血流量減少，導(dǎo)致腦脊液回流障礙，形成腦積水引起腦室擴(kuò)大，擴(kuò)大的腦室給予周圍組織機(jī)械力，其中包括對大的動靜脈牽拉作用和對周圍毛細(xì)血管壓迫作用，導(dǎo)致血流量進(jìn)行性減少，使得腦脊液回流障礙進(jìn)一步加重，如此循環(huán)往復(fù)。經(jīng)單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像證實，iNPH腦室周圍包括廣泛額葉及皮質(zhì)下、前后扣帶回、胼胝體、海馬旁回、顳葉等組織血流量明顯減少，導(dǎo)致相應(yīng)部位受損［3－4］。額葉及皮質(zhì)下受損會引起執(zhí)行功能障礙和注意力減退，甚至出現(xiàn)精神運(yùn)動性遲緩及淡漠等癥狀。認(rèn)知障礙不僅局限于額葉損傷，海馬和顳葉血流量減少也會加重認(rèn)知功能障礙。排尿障礙是由于額葉皮質(zhì)、扣帶回、旁中央小葉和基底節(jié)損傷引起［5－6］。步態(tài)異常與額葉內(nèi)側(cè)面及側(cè)腦室旁白質(zhì)纖維的損傷密切相關(guān)。研究證明，腹腔分流術(shù)后腦血流量明顯增加，且臨床癥狀亦可得到改善［7－9］。iNPH發(fā)病率隨著年齡增長，血糖、血脂等導(dǎo)致動脈硬化的危險因素不斷增加而升高［10－11］。近期多項研究指出，高血壓、糖尿病、高脂血癥、白質(zhì)病變等是導(dǎo)致iNPH深部白質(zhì)小血管損傷的高危因素，約25％iNPH患者可由上述血管危險因素解釋［12－14］。血管機(jī)制參與iNPH病理生理學(xué)的具體過程還有待進(jìn)一步研究。1．1．2顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性降低理論矢狀竇順應(yīng)性降低是阻礙腦脊液回流的重要原因。Bateman［15］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，iNPH組矢狀竇流出量占流入量百分比較對照組降低9％，且矢狀竇順應(yīng)性下降50％。分流術(shù)后皮質(zhì)靜脈順應(yīng)性升高，淺表靜脈壓力降低，促使腦脊液通過蛛網(wǎng)膜顆粒吸收量增加。此外，腦脊液蓄積在蛛網(wǎng)膜下腔，限制了蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)動脈擴(kuò)張，并產(chǎn)生脈沖傳至腦實質(zhì)的毛細(xì)血管床，作用于室管膜下的白質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)組織損傷，使其彈性回縮力降低，進(jìn)而加重腦室擴(kuò)大［15］。因腦室擴(kuò)大是由于組織彈性損傷造成，而非壓力梯度所致，分流手術(shù)后彈性損傷不可修復(fù)，故術(shù)后腦室并不會縮小至正常。1．2腦脊液生成增多1．2．1脈動矢量理論（又稱barotraumas理論）Preuss等［16］研究認(rèn)為，腦脊液循環(huán)是由于血流脈動引起的。動靜脈血流產(chǎn)生的血流脈動可分為3個矢量力：間質(zhì)液沖擊力、蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液沖擊力和離心腦擴(kuò)張力。間質(zhì)液沖擊力是動脈血液進(jìn)入灰質(zhì)產(chǎn)生的脈沖，脈沖方向指向腦室。蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液沖擊力是使腦脊液穿過蛛網(wǎng)膜顆粒表面的膠質(zhì)膜將腦脊液運(yùn)送到皮質(zhì)表面、毛細(xì)血管和靜脈系統(tǒng)的脈動壓力。離心腦擴(kuò)張力為腦室中的部分腦脊液脈沖，表現(xiàn)為作用于腦室壁的離心力，引起離心腦脊液搏動。當(dāng)3個矢量力達(dá)到平衡，腦脊液才能跨越皮質(zhì)的血腦屏障重吸收入靜脈系統(tǒng)。該理論認(rèn)為，間質(zhì)液沖擊力的增加是形成iNPH的一種潛在原因。肥胖、高血壓等動脈粥樣硬化的危險因素可引起動脈血流壓力升高，而動脈血流壓力與間質(zhì)液沖擊力呈正比。研究導(dǎo)水管動力學(xué)顯示，盡管導(dǎo)水管內(nèi)腦脊液流速增加，但是通過導(dǎo)水管腦脊液體積流量并沒有增加，即導(dǎo)水管流出阻力不變［17］。間質(zhì)液沖擊力導(dǎo)致iNPH的作用在于以下兩個方面：一方面，當(dāng)導(dǎo)水管流出阻力不變的情況下，間質(zhì)液沖擊力增大并作用于腦室，反射性引起離心腦擴(kuò)張力的增加，離心腦擴(kuò)張力可以抵消間質(zhì)液沖擊波，使腦室周圍間質(zhì)液水含量增加，加重腦白質(zhì)損傷；另一方面，高振幅間質(zhì)液沖擊力可以改變靜脈流出阻力，引起血液淤積，導(dǎo)致脈絡(luò)叢生成腦脊液增加。1．2．2平衡論此觀點認(rèn)為，腦脊液增多是由于腦血流量減少導(dǎo)致。Salma［18］提出了1個簡單又新穎的觀點，在堅硬的顱骨內(nèi)，顱腔總體積保持不變，當(dāng)任意顱腔內(nèi)容物［腦組織、腦脊液或血液（動脈或靜脈）］減少，顱腔內(nèi)其他內(nèi)容物體積則會增加。由于大腦自動調(diào)節(jié)機(jī)制衰退和血管硬化性改變，且腦血流量與腦灌注壓力呈線性正相關(guān)，當(dāng)腦血流量不足，腦灌注壓力隨之降低，導(dǎo)致慢性低顱壓。根據(jù)上述觀點這種低顱內(nèi)壓會以腦脊液蓄積作為代償，使得顱內(nèi)壓維持在理想的范圍內(nèi)（顱內(nèi)壓由血液、腦脊液和腦組織三者壓力組成）。分流術(shù)后，顱內(nèi)壓隨腦脊液排出而降低，腦血流量代償性增多，從而可改善部分臨床表現(xiàn)。

2免疫調(diào)節(jié)作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，隨著年齡的增長，iNPH患者由于動脈硬化性改變引起腦血流量減少，導(dǎo)致顱內(nèi)小動脈缺血、缺氧，激活血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞增生，并釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)和炎性因子，使其迅速做出免疫應(yīng)答反應(yīng)。長期過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會產(chǎn)生TNF－α、白細(xì)胞介素1β等。Castaeyra－Ruiz等［19］研究發(fā)現(xiàn)，iNPH患者腦脊液中TNF－α表達(dá)明顯升高。大量TNF－α蓄積一方面會損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元軸突；另一方面腦室周圍少突膠質(zhì)細(xì)胞上的TNF－R1高表達(dá)，TNF－α激活受體TNF－R1通過半胱天冬酶信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。過度表達(dá)的白細(xì)胞介素1β與神經(jīng)干細(xì)胞上的白細(xì)胞介素1R1結(jié)合，激活NF－κB信號，抑制海馬神經(jīng)再生循環(huán)，可導(dǎo)致抑郁行為［20］。Israelsson等［21］通過對比176例iNPH患者與368例對照者發(fā)現(xiàn)，iNPH患者抑郁評分較高，且可能發(fā)生抑郁（46％vs13％）及懷疑有嚴(yán)重抑郁癥（7．3％vs0．6％）的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照者，給予分流手術(shù)后抑郁評分明顯降低［22］。腺苷是應(yīng)激的代謝產(chǎn)物。腺苷及其受體在血管保護(hù)、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和神經(jīng)炎癥中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，iNPH組外周血單核細(xì)胞中A1型腺苷受體和A2a型腺苷受體基因表達(dá)明顯低于正常對照組［23］。多項研究強(qiáng)調(diào)，腺苷系統(tǒng)參與iNPH發(fā)生，這為靶向治療提供了一個新的突破點［24］。

3毒素沉積

一方面作用于腦室周圍的脈沖力導(dǎo)致室管膜周圍白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，另一方面年齡的增長導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的衰老死亡，產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性物質(zhì)。由于顱內(nèi)血流減低及腦脊液循環(huán)障礙使毒素清除率降低，神經(jīng)毒素（特別是β淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白）清除減少，導(dǎo)致iNPH患者認(rèn)知功能損害［25］。最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，iNPH組腦脊液中β淀粉樣蛋白42、t－tau和p－tau水平顯著降低，表明這些標(biāo)志物可用于預(yù)測iNPH患者分流手術(shù)后的反應(yīng)性［26］。與阿爾茨海默病組比較，iNPH組t－tau和p－tau顯著降低，但β淀粉樣蛋白42水平略有增加［27］。因此，還需要更有力的證據(jù)來證明iNPH與神經(jīng)變性病的關(guān)系。

4Virchow－Robin腔（VRS）的作用

腦脊液循環(huán)不僅包括腦脊液的定向流，還存在血管周圍的VRS，其內(nèi)部充滿組織間液，并將血管與周圍腦組織分開［28］。Iliff等［29］的一系列實驗推斷出1個新的腦脊液定向流，即蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液沿著動脈和小動脈VRS進(jìn)入腦間質(zhì)，然后從腦間質(zhì)進(jìn)入靜脈血管周圍VRS。已有大量文獻(xiàn)報道，腦積水患者通過磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列證實，VRS明顯擴(kuò)大，據(jù)此推測隨著腦脊液增多，VRS內(nèi)組織間液也隨繼增多，導(dǎo)致VRS擴(kuò)大，從而引起腦組織壓迫和深部白質(zhì)缺血改變。VRS一方面引起深部白質(zhì)缺血改變。另一方面其內(nèi)間質(zhì)液含有淀粉樣蛋白P等多種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。當(dāng)VRS作為排出腦脊液的通路受阻時，對損傷產(chǎn)生的毒素清除能力降低，導(dǎo)致毒素聚集而產(chǎn)生功能障礙［30－31］。VRS內(nèi)駐有小膠質(zhì)細(xì)胞參與局部免疫調(diào)節(jié)作用，這會進(jìn)一步加重組織損傷。

5總結(jié)

綜上所述，iNPH是由于高血壓、糖尿病等潛在血管損傷因素，導(dǎo)致動脈血流壓力增高及腦白質(zhì)深部的小血管受損，并通過以下兩方面共同作用導(dǎo)致臨床三聯(lián)征。一方面動脈血流壓力增高引起間質(zhì)液沖擊力增大，使得脈絡(luò)叢生成腦脊液增加，結(jié)合小血管損傷及顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性降低，腦脊液回流障礙，共同引起腦脊液循環(huán)障礙。而腦脊液增多使得腦室擴(kuò)大，壓迫腦室周圍白質(zhì)造成損傷。另一方面血管硬化性改變導(dǎo)致腦血流量減少，腦組織缺血、缺氧。長期腦脊液循環(huán)障礙導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞由于缺血、缺氧產(chǎn)生的促炎因子及細(xì)胞代謝產(chǎn)生的毒性物質(zhì)清除障礙，進(jìn)而加重腦室周圍白質(zhì)受損。腦脊液循環(huán)及其相關(guān)致病機(jī)制很復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一定論，故關(guān)于iNPH具體的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步探索，以期對iNPH的診斷及治療提供理論依據(jù)。

作者:李佳藝 張媛媛 單位:山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科