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【關鍵詞】性激素

大量的研究資料顯示，女性抑郁癥的發病率是男性的2倍，而在產后、經前期、圍絕經期等特殊時期又是女性情緒障礙的高發期。老年男性也是抑郁癥的高發人群。抑郁癥發病的這種性別差異及某個年齡段的聚集現象引發了人們對抑郁癥患者性腺功能的研究興趣。本文就性激素與抑郁癥的關系研究進展作一綜述。

1性激素和女性抑郁癥

美國國立精神衛生研究所的流行病學調查表明，女性抑郁癥（包括重癥抑郁和心境惡劣）的患病率高達8%，為男性的近2倍，這種差異自青少年之初始，一直持續到絕經時止［1］，提示抑郁癥可能與女性激素的異常相關聯。研究表明，在產后、經前期及圍絕經期等性激素水平變化迅速的階段，婦女患抑郁癥的比例明顯高于一般人群，國外大約2%～10%的婦女在黃體期滿足DSM-Ⅳ中黃體期煩悶障礙（PMDD）的診斷標準，而且女性抑郁患者的病情在經前期惡化；妊娠婦女20%有抑郁癥狀，10%可以診斷為重性抑郁，產后12個月內，10%的婦女會患抑郁，前4個月發生率最高［2］。絕經前期也是抑郁癥的高發期，45～49歲的婦女精神癥狀的發生率及自殺率比同齡男性高，80%的絕經期婦女有心境紊亂。絕經后抑郁發生率是否上升存有爭論。青春期也是女性抑郁的高發時期，Angold等［3］認為，青春期發病率迅速升高的原因應歸于雄激素與雌激素的變化，而在性激素水平相對穩定的成年期、兒童期及絕經期以后女性抑郁的患病率相對較低。這些現象使人們想到雌激素是否可以抗抑郁。目前有較多研究提示，性激素可能通過5-羥色胺（5-HT）及其相關系統參與抑郁癥的起病?；颊唧w內5-HT水平明顯低于正常人，5-HT功能活動降低與抑郁癥患者的多項臨床癥狀密切相關。雌激素可以調節很多神經遞質系統，包括多巴胺（DA）、5-HT、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿、谷氨酸系統，實驗室證據證明雌激素能促進神經元萌芽，促進大腦膽堿能活性，降低大腦淀粉樣蛋白濃度，增加5-HT突觸后膜的活性和NE的再攝取，抑制單胺氧化酶的活性。

Muck-Seler等［4］使用熒光放射免疫技術測定發現抑郁癥患者血小板5-HT濃度明顯低于健康人，表明抑郁癥與5-HT轉運紊亂相關。雌二醇有調節5-HT受體mRNA的潛在作用，但雌激素和哪種特異性5-HT受體相互作用及其作用機制還未證明。Maggi等認為在所有的已知神經細胞，包括小膠質細胞上都出現雌激素受體表達的現象，雌激素除選擇性控制腦核團的分化、繁殖、性行為外，還影響抑郁及Alzheimer病的表現。Shively等［5］對具有與人類相似的神經受體和中樞神經系統的猿猴的性腺功能的研究表明，性激素在5-HT代謝、合成及再生成上有復雜的生理功能，在促使5-HT釋放及受體活性上也有生物作用，這一系統調節著認知功能和情感。

5-HT1A受體突觸后脫敏可能是改善抑郁癥狀的基礎，動物實驗顯示應用雌二醇可誘導5-HT1A受體突觸后脫敏。Carrasco等［6］的動物實驗證明雌二醇的應用引起下丘腦室旁核的RGSZ1蛋白的劑量依賴性增量調節，Raap等［7］發現雌激素顯著降低催產素、促腎上腺皮質激素和皮質酮對5-HT1A受體激動劑的反應強度，且這種激素反應的削弱伴有下丘腦Gz、Gi1和Gi3蛋白水平的明顯下降，Gz蛋白調節5-HT的釋放和5-HT對催乳素和促腎上腺皮質激素釋放的促進作用，RGSZ1是Gz蛋白信號轉導的負調節子。這些提示雌激素可能通過對RGSZ1蛋白的增量調節引起5-HT1A受體突觸后脫敏，進而起到抗抑郁作用。Osterlund等［8］的動物試驗發現，行卵巢切除術的大鼠可出現5-HT1結合、5-HT2A結合和表達、5-HT轉運子結合點和表達的降低，更重要的是給卵巢切除術的大鼠用雌激素治療可逆轉這些改變；而長期給予雌激素可導致5-HT1受體和α受體數目減少，5-HT2受體親和力升高。雌二醇和血清素系統的這種相互作用增加了女性周期中情感性障礙的易感性，并為臨床雌二醇治療提供了理論依據。卵巢激素在5-HT神經系統的作用位點不但影響5-HT神經元，而且影響5-HT傳入和傳出神經元。這樣，包含雌激素和孕激素受體的神經元信息就有可能影響心境、認知、疼痛和其它許多功能。

雌激素受體基因多態性對情緒障礙的影響：雌激素通過雌激素受體在中樞神經系統起作用，雌激素受體（ER）是一類由配體激活的核轉錄因子，廣泛表達于與情感刺激加工相關的腦區域，如海馬、杏仁核、下丘腦、額皮質和脊核。已鑒定出了兩種雌激素受體α和β，并有各自的基因，分別位于第6號和第14號染色體的長臂上。Jones等的研究表明，雌激素受體基因多態性可能與部分情感障礙和產褥期精神障礙有關。Kravitz等［9］的研究發現，由于人種不同，非裔美國人、拉丁美洲人、高加索及中國、日本等婦女雌激素受體基因的多態性也存在差別，這種差別可能導致各個人種情緒障礙和絕經期綜合征的發生率及其表現形式有所不同。ERα基因多態性可以調節α雌激素受體的表達，已經證明ERα多態性與阿爾海茨默病、絕經后婦女的骨密度和健康的青少年男性有關。有關ERα多態性與抑郁的相關性的研究結果并不一致。臺灣一項研究發現，女性嚴重抑郁癥患者的PvuII基因型及等位基因頻率和健康對照組有顯著差異，提示在女性中ERα多態可能增加嚴重抑郁癥的易感性［10］，而Malacara等的研究顯示ERα基因型和絕經后情緒癥狀無關。ERα多態性和抑郁的相關性未有明確結論，較早的報道雙相障礙和14號染色體上ERα基因所在的區域有一定聯系。

催乳素（PRL）：PRL為一種垂體前葉激素，在對精神病人中樞神經系統功能的研究中發現，它能影響DA的活動并改變DA受體的敏感性。PRL的分泌受到下丘腦-垂體漏斗結節神經元的直接抑制性調節，PRL也通過對下丘腦的短距離反饋回路抑制自身的釋放。給人注射左旋色氨酸可使PRL明顯升高，提示5-HT系統積極參與了對PRL釋放的調節。精神分裂癥和抑郁癥病人可有PRL水平下降，及PRL日夜節律的改變。月經過少、泌乳和各種原因的PRL分泌過高都可有抑郁、精力不足、焦慮、對應激的耐受能力減低等表現。通過治療血清PRL下降后，上述癥狀可獲改善。

睪酮：睪酮是最活躍的雄性激素，Rohr認為女性抑郁之所以雙倍于男性的原因就在于女性體內激素失衡，處于圍絕經期及絕經期的抑郁及認知功能改變與體內睪酮過高或過低有關，即體內睪酮的失衡，過多或過少的睪酮均可以引起抑郁癥狀，過高可引起抑郁、反社會行為、物質濫用；過低則產生抑郁、精力缺乏、性功能下降、性交困難、自我低估、注意力不能集中。

孕激素：有觀點認為孕激素自身可以引起抑郁、沮喪、衰弱等，但也可以起到抗抑郁作用。Buckwalter［11］的研究顯示，在懷孕時高孕酮水平與心境障礙增多有關，產后6～10周發展成抑郁癥的婦女血中孕酮水平較無產后抑郁的婦女明顯升高，懷孕時高的孕酮水平預示著產后6～10周發生抑郁癥狀。Ladisich［12］的研究認為，孕激素可以增加5-HT的代謝但不影響NA的代謝。Nappi［13］研究提示產后抑郁患者HAMD分與血清別烯醇酮（孕酮前體）和孕酮水平呈負相關。早年的研究認為，孕酮對產后抑郁、絕經后抑郁無治療價值。國外也有研究以雌激素配合孕酮聯合治療圍絕經期和絕經后抑郁綜合征，認為兩者聯用可以消減雌激素的副作用，平衡體內激素水平，但也有研究認為雌激素聯用孕激素會對雌激素起反作用。

2雄激素與男性抑郁癥

對男性抑郁癥的生殖激素相關研究中，以睪酮與男性抑郁癥的研究最多。McIntyre等［14］發現中年男性抑郁患者具有生物活性的睪酮和總睪酮水平均低于健康人，具生物活性的睪酮水平的改變可能是中年男性抑郁發生的一個易感因素。男性抑郁癥患者常有輕度外周睪丸酮、LH、FSH水平下降，這種改變可隨癥狀的改善而恢復。研究發現，持續數年的低睪酮水平的男性比睪酮水平正常的男性更易患抑郁癥，這使人們聯想到是否單一測定睪酮水平可以預測抑郁的發生，睪酮水平是否可以作為男性易患抑郁癥高風險的一個標記。Molly等［15］的一項對大于50歲的男性預測抑郁發生的研究中，2年中連續測得低睪酮水平的男性比正常睪酮水平的男性患抑郁癥的比率更高。Anderson等［16］在正常男性中采用單盲、安慰劑對照比較超生理劑量的睪酮對性功能和情緒的影響，發現情緒無明顯變化，攻擊行為增加。在另一項類似的研究中發現，超生理劑量的睪酮治療會使正常男性出現燥狂量表的分值增高，攻擊行為分值增高，少數出現明顯的躁狂癥狀。難以應付的應激可能與睪酮水平降低相關聯。動物研究表明，居統治地位的狒狒應激時睪酮水平增加，而處于從屬地位的狒狒應激時睪酮水平降低。有理由假設，后者比前者的應激應付能力差，故推測難以應付的應激與睪酮水平降低相關聯。難以應付的應激導致腦內去甲腎上腺素應激性增加，出現覺醒和焦慮，久之則出現去甲腎上腺素耗竭，導致抑郁癥和HPA軸亢進，其中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和皮質醇抑制促性腺激素釋放激素（GnRH），從而抑制HPG軸，導致睪酮水平下降。睪酮降低通過促進5-HT3受體和減少GABA轉運，分別降低5-HT、NE、DA和GABA能神經傳導，引起抑郁，睪酮下降還可致食欲和性欲減退。在動物模型中，睪酮增加皮層5-HT2A受體結合密度，在人類，皮層5-HT2A受體可能隨老齡而減少，低睪酮通過改變中樞神經系統5-HT功能和減少5-HT2A受體的密度而使老年人更易引起抑郁。

【參考文獻】

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