導語：藥物臨床試驗質(zhì)量監(jiān)管一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1中國開展藥物臨床試驗的現(xiàn)狀及存在的質(zhì)量問題

國內(nèi)藥物研發(fā)正逐步從仿制走向創(chuàng)新，創(chuàng)新藥物的研發(fā)和申報逐年增多。楊志敏等［1］分析了我國2005－2008年創(chuàng)新藥的申報情況，報道已有90家國內(nèi)企業(yè)開始進行創(chuàng)新藥研發(fā)。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了1類新藥12件，首次出現(xiàn)批準新藥比率升高、重復申請降低的現(xiàn)象［2］。2010年批準916個境內(nèi)藥物臨床試驗，與2009年相比，增加18%，其中，化學藥品和生物制品數(shù)目分別增加24%和27%［3］。國內(nèi)企業(yè)對抗腫瘤、抗病毒和抗感染創(chuàng)新藥的研發(fā)更為關(guān)注，投入更多［3］。同時，許多跨國制藥企業(yè)紛紛在中國建立新藥研發(fā)中心，我國參與全球新藥研發(fā)同步試驗的程度逐年加大。國際多中心臨床試驗申請及獲批呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，2010年有158件國際多中心臨床試驗申請獲批，是2005年的9倍［2－3］。姚晨等［4－5］依據(jù)美國FDA和國立衛(wèi)生研究院(NIH)成立的臨床試驗注冊中心(clini-caltrials．gov)上的注冊登記數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在中國開展的多中心臨床試驗中有60%與全球范圍同步進行，并進入全球藥物研發(fā)的主流隊伍。Chang等［6］根據(jù)監(jiān)查發(fā)現(xiàn)，中國參加國際多中心的藥物臨床試驗實施質(zhì)量水平不低于美國，但是，與發(fā)達國家比，中國藥物臨床試驗仍然處于發(fā)展階段，中國承擔藥物試驗的醫(yī)療機構(gòu)及國內(nèi)制藥企業(yè)大多沒有規(guī)范化的質(zhì)量管理體系，缺乏對質(zhì)量管理制度和人力的投入。在達到保證試驗的科學性、保護受試者權(quán)益并獲得可信數(shù)據(jù)來有效地回答科學問題這一系列質(zhì)量目標方面存在諸多問題。

1．1保證試驗的科學性研究設(shè)計能力低，未正確使用科學的臨床試驗方法，甚至只是在中國人群中簡單模仿重復國外類似研究。Moher等［7］隨機選取的11個Meta分析研究中，對127項干預(yù)性研究療效的隨機對照試驗進行分析，發(fā)現(xiàn)采用盲法可明顯提高研究質(zhì)量，使用不恰當?shù)姆纸M方法也會影響對受益的評價，如分析所有研究后治療平均受益為39%，其中低質(zhì)量RCTs的治療受益高達52%，而高質(zhì)量RCTs僅為29%，從而證明臨床試驗方法學的質(zhì)量直接影響對干預(yù)措施效應(yīng)值的評估。Xu等［8－9］評價我國近20年來中西醫(yī)臨床試驗方法學的質(zhì)量后發(fā)現(xiàn)，真正隨機化及盲法較少應(yīng)用、樣本量小、較少記錄與分析退出和失訪病例、很少進行合適的隨訪、統(tǒng)計分析方法的使用也存在許多問題。

1．2保護受試者權(quán)益與中國開展臨床試驗合作的國際機構(gòu)［10］及Wang等［11］質(zhì)疑:雖然我國倫理學相關(guān)法規(guī)內(nèi)容與國際接軌，但藥物臨床試驗基地的管理及實際經(jīng)驗不足，在實施過程中未能很好地遵守倫理學相關(guān)法規(guī)。閔婕等［9］的報道顯示，17篇中醫(yī)藥類臨床試驗文獻中僅有70．6%提及倫理審批，88．2%報道了知情同意。

1．3獲得可信的高質(zhì)量數(shù)據(jù)對與試驗相關(guān)的各類數(shù)據(jù)收集與記錄的標準操作規(guī)程的依從程度不高，致使數(shù)據(jù)記錄及保管等不規(guī)范也不完整;同時缺少外部專業(yè)技術(shù)資源的支持與合作，如統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)管理技術(shù)平臺。

2藥物臨床試驗的國際質(zhì)量管理規(guī)范及理念

由美國、歐洲共同體以及日本的監(jiān)管部門和制藥行業(yè)協(xié)會聯(lián)合召開國際協(xié)調(diào)會議制定的ICH臨床試驗管理規(guī)范是國際統(tǒng)一的倫理學、科學性方面的質(zhì)量標準，其中明確了監(jiān)管機構(gòu)、倫理委員會、申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理以及統(tǒng)計人員的職責［12］。依據(jù)ICH相關(guān)指導原則，QA是指一類有計劃的、系統(tǒng)的行動，其建立旨在確保試驗的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生以及提供的記錄和報告符合GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)要求，包含定期稽查及監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療機構(gòu)的檢查。QC是指在QA體系中，為達到臨床試驗?zāi)骋毁|(zhì)量要求所采取的具體操作技術(shù)和實施的行為，是一個貫穿臨床試驗始終的發(fā)現(xiàn)問題、尋求原因和解決方法并最終解決問題的連續(xù)過程，包括培訓等。隨著許多國家及地區(qū)已經(jīng)采納ICH-GCP原則作為法規(guī)和/或條例，申辦新藥臨床試驗的企業(yè)將ICH-GCP作為執(zhí)行標準，使得全球臨床試驗遵守同樣的規(guī)則成為可能，也使得臨床試驗在過去10年中真正實現(xiàn)了全球化。國際制藥企業(yè)、藥監(jiān)部門及學術(shù)界進行了關(guān)于質(zhì)量管理的調(diào)研和探討活動［13－16］，提出為了實現(xiàn)質(zhì)量目標，應(yīng)建立以數(shù)據(jù)為中心的質(zhì)量管理體系，能夠以合理的成本-效益控制臨床試驗質(zhì)量。對高質(zhì)量數(shù)據(jù)的定義是:“能夠足以支持結(jié)論的數(shù)據(jù)，等同于完全無錯誤數(shù)據(jù)”。也就是說，某些數(shù)據(jù)出現(xiàn)錯誤在一定程度上是可以接受的，數(shù)據(jù)質(zhì)量是一個合適性和程度問題。如果錯誤數(shù)據(jù)不會影響研究結(jié)論，則是可以接受的。另外，申辦者應(yīng)對臨床試驗質(zhì)量進行設(shè)計，應(yīng)該盡早在設(shè)計及準備階段識別出質(zhì)量要素，從管“結(jié)果”轉(zhuǎn)變?yōu)楣堋耙蛩亍焙汀斑^程”。針對影響試驗質(zhì)量的重點“因素”和“過程”，設(shè)計采取相應(yīng)的質(zhì)量管理措施，使試驗活動處于受控狀態(tài)。識別影響臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵風險因素，進行基于風險分析的質(zhì)量管理。ICHQ9指出質(zhì)量風險是指出現(xiàn)的可能性和嚴重性的結(jié)合［16］，建議申辦者對最可能出問題的重要環(huán)節(jié)進行風險評估，包括出現(xiàn)的可能性和影響程度。要貫徹“預(yù)防為主”的原則，把質(zhì)量管理的重點從試驗結(jié)束后評價轉(zhuǎn)到試驗前設(shè)計和實施過程中來，加強全過程中重點環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，把種種隱患消滅在質(zhì)量形成的過程中，做到“防患于未然”。

3藥物臨床試驗的質(zhì)量要素

在藥物臨床試驗啟動前和實施階段，要關(guān)注的質(zhì)量要素很多，包括:①制定符合法規(guī)、倫理、科學性的完善研究方案。②制定和更新標準操作規(guī)程并按其實施。③篩選合格的研究中心和研究者，進行有效的可行性調(diào)研及啟動前訪視。④研究人員的培訓，至少要包括GCP、充分的知情同意、藥物信息、試驗方案的實施和安全性評價等內(nèi)容。⑤充分記錄和報告試驗數(shù)據(jù)。⑥收集、保存及更新臨床試驗必需的文件。整個質(zhì)量要素管理必須融合在整個試驗的各個環(huán)節(jié)，藥物臨床試驗的重要過程一般包括:①研究文件的制定及批準流程:包括方案、研究者手冊、知情同意書、病例報告表、合作協(xié)議、研究相關(guān)SOP等。②試驗中心管理流程:項目組織管理及定期溝通;數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會、終點事件評價委員會等SOP、職責及工作計劃。③受試者管理SOP:包括受試者篩選、入組和隨訪流程。④研究物資供應(yīng)管理SOP:包括藥品、試劑采購、保管、使用、回收等。⑤標本管理SOP:包括標本采集、處理、保管、運輸、檢測、結(jié)果記錄等。⑥數(shù)據(jù)管理SOP:包括數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的選擇、數(shù)據(jù)庫測試、數(shù)據(jù)采集、錄入、核查及數(shù)據(jù)疑問處理流程和盲態(tài)審核等。⑦經(jīng)費管理SOP:包括預(yù)算、經(jīng)費使用記錄、報銷。

4中國藥物臨床試驗主要相關(guān)方采取的質(zhì)量管理措施

4．1藥品監(jiān)管機構(gòu)中國藥品監(jiān)管機構(gòu)是從藥品研制源頭確保試驗數(shù)據(jù)的真實和完整，保證藥物臨床試驗的質(zhì)量。近年來，SFDA加強科學監(jiān)管，不斷建立和完善藥品研發(fā)相關(guān)法規(guī)、藥品管理法規(guī)體系和藥品注冊管理法規(guī)體系，并加快藥品研究技術(shù)指導原則體系建設(shè)［17］，例如，成立了ICH中國研究小組，對國際標準和技術(shù)規(guī)范進行深入研究，將促進我國新藥研發(fā)向國際水平看齊［3］。同時，進一步加大技術(shù)審評的科學性及公開透明力度，建立與申辦方的溝通交流制度［2］。另外，對藥物臨床試驗機構(gòu)正在從重資格轉(zhuǎn)向重過程監(jiān)管。一方面，加大現(xiàn)場檢查，解琴等［18］指出開展藥物臨床試驗資格認定復核檢查、日常監(jiān)督檢查、有因檢查和藥品注冊現(xiàn)場核查。另一方面，開展藥物臨床試驗電子監(jiān)管試點，從而提高臨床試驗過程的監(jiān)管效率［3］。

4．2倫理委員會隨著國家相關(guān)部門對藥物臨床試驗監(jiān)查制度的完善與強化，倫理委員會的審查能力不斷提高。衛(wèi)生部2007年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學試驗倫理審查辦法(試行)》和SFDA2010年頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，使國內(nèi)建立了醫(yī)學科研倫理審查法規(guī)，進入依法管理階段。中國相應(yīng)機構(gòu)正在逐漸起步、制度正在完善;據(jù)中華醫(yī)學會2007年在全國范圍進行的倫理委員會調(diào)查，接受調(diào)查的154家醫(yī)療機構(gòu)、高等院校、科研院所和預(yù)防機構(gòu)倫理委員會，大部分倫理委員會建立了工作章程和工作制度［19］。倫理委員會成員知識和經(jīng)驗的多樣性對其深入審查試驗方案至關(guān)重要。白彩珍等［20］指出倫理委員會重視審查研究方案的科學性，審查知情同意書與方案的一致性以及委員主動檢索相關(guān)文獻等，可以提高倫理審查的質(zhì)量。叢亞麗［21］指出，為了保證試驗質(zhì)量，倫理評審不僅在試驗前對受試者參加試驗相關(guān)的知情同意、信息保密及安全性進行考慮，還在整個試驗期間持續(xù)進行倫理審查，對試驗過程予以監(jiān)督。

4．3申辦方臨床試驗申辦方需要在試驗前建立臨床試驗質(zhì)量管理體系，進行有效質(zhì)量審查。最常見的形式:①監(jiān)查:指直接參與、監(jiān)督和檢查臨床試驗的進展，確保臨床試驗的實施、記錄和報告符合試驗方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的行為。監(jiān)查是質(zhì)量控制的執(zhí)行過程，應(yīng)按照質(zhì)量規(guī)定的程序執(zhí)行質(zhì)量管理，按照既定流程貫徹質(zhì)量制度，以提高質(zhì)量效果。②稽查:指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以評價試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否符合試驗方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的行為，主要核查質(zhì)量規(guī)定的執(zhí)行以及質(zhì)量制度的貫徹程度和效果。

4．4藥物臨床試驗機構(gòu)\研究者為了做好臨床試驗的質(zhì)量管理，醫(yī)療機構(gòu)也在不斷探索建立質(zhì)量管理機制及體系。醫(yī)院藥物臨床試驗基地辦公室作為藥物臨床試驗質(zhì)量保證部門，制定管理條例、規(guī)范工作流程和標準化操作規(guī)程、強化人員的業(yè)務(wù)培訓等，趙燕等［22］在工作中探索創(chuàng)立了“三級質(zhì)控”的管理模式:一級接受研究專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控措施;二級接受基地辦公室質(zhì)控檢查;三級接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察。張媛媛等［23］開始試行“臨床研究協(xié)調(diào)員制”，以確保臨床試驗質(zhì)量。我國醫(yī)療機構(gòu)不僅對研究者及研究科室完成的臨床試驗質(zhì)量進行各方面實時監(jiān)管與綜合評估，而且提供各種支持，如GCP教育活動、研究協(xié)調(diào)管理、藥品管理和倫理審查等臨床試驗技術(shù)支撐平臺，以多學科交叉融合、整合資源和合作共享為特點。在平臺上運行的臨床試驗設(shè)計完善，臨床試驗管理有系統(tǒng)性和連續(xù)性。在藥物臨床試驗質(zhì)量活動中，研究者負責執(zhí)行臨床試驗過程，需要遵守法規(guī)、倫理、申辦方對研究者的要求，保護受試者的權(quán)益、完成培訓、嚴格按方案及SOPs開展研究并進行相應(yīng)記錄。為了提高臨床試驗質(zhì)量，需通過系統(tǒng)化專業(yè)培訓不斷提高研究責任意識，不僅掌握臨床試驗的技能及法規(guī)，更要明確研究者在實施和申請研究中的重要職責。白彩珍等［24］指出要強調(diào)研究人員的職業(yè)精神教育，重視職業(yè)精神的監(jiān)督，也要重視創(chuàng)造一種能夠使受試者安全和研究人員受益的共贏的文化環(huán)境。

4．5藥物臨床試驗的合作為了保證質(zhì)量，藥物臨床試驗在各個階段需要所有參與方、多學科、多方面專業(yè)人才合作。來自中國監(jiān)管機構(gòu)、科研院所、醫(yī)療機構(gòu)和制藥界的專業(yè)人士積極組織并參加各種臨床試驗研討會，借鑒國外的先進經(jīng)驗，互相交流與合作，提高中國臨床試驗質(zhì)量，如藥物信息協(xié)會舉辦的2010年中國年會主題為:“質(zhì)量與規(guī)范:中國制藥業(yè)的升級路徑”，北京大學臨床研究所從2009年起舉辦“國際創(chuàng)新藥物研發(fā)和管理高級課程”。

作者：吉萍工作單位：北京大學臨床研究所