導語：如何才能寫好一篇神經生物學綜述，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

［關鍵詞］ 扁平苔蘚；精神因素；應激；抑郁；焦慮；神經生物學

［中圖分類號］ r781.5 ［文獻標識碼］ a ［文章編號］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03

     近年來，精神因素與扁平苔蘚（lichen planus，lp）發病間的聯系及其作用機制有了越來越多的研究，并取得了一定的進展。大量的臨床病例分析發現lp 患者常伴有精神創傷史及焦慮、抑郁等情緒障礙，并且一系列的神經生物學研究不僅發現了精神因素引起的體內血管活性腸肽、熱休克蛋白、皮質醇等的改變，而且闡述了可能的應激作用機制。本文對相關的神經生物學研究資料以及焦慮、抑郁和應激的神經生物學研究進展進行回顧和總結，以期進一步了解精神因素在lp 發病中的作用機制，為探索lp 預防和治療的新手段提供啟示。

    1 lp 精神因素的神經生物學研究

精神因素在lp 發病中的作用機制目前尚難以闡明。可能與應激反應有關，但也不能排除患者的情緒波動加強了其他因素的致病過程[1]。目前關于這方面的神經生物學研究成果主要有以下3 點：

    1.1 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮膚中存在的多種神經肽之一，與許多皮膚病有關，如銀屑病、異位性皮炎、白癜風等。在皮膚組織中，神經纖維多分布于真皮、真皮深層的血管、汗腺及毛囊周圍[2]。許多研究者認為，lp的發病與神經精神因素有關，vip 作為重要的神經遞質，與精神壓力有關，當受到更多的壓力時，人的唾液會分泌更多的vip[3]。有人對20 例lp 病變組織中vip 的表達進行檢測，結果顯示，20例皮損中有16 例標本染色陽性，彌漫分布在表皮各層的細胞質，與正常皮膚僅見于基底層有所不同。有精神創傷組陽性表達例數顯著高于無精神創傷組。因此推測，lp 組織中vip 表達增高可能與精神因素有關，可能通過啟動精神免疫網絡參與lp 的發病[4]。vip 可能通過以下機制在lp 發病中起作用：①促進t 細胞表面的黏附分子與血管內皮細胞的相互作用，促進淋巴細胞降解胞外基質成分，實現在組織中游走，進而形成淋巴細胞浸潤。②角質形成細胞表面表達vip 受體，vip 由神經釋放后到達表皮，通過與vip 受體間的相互作用，誘導角質形成細胞產生細胞因子，進而通過刺激角質形成細胞內dna 合成的增加，有絲分裂的加快使角質形成細胞增殖。③促進肥大細胞脫粒，參與炎癥反應[4]。

     1.2 熱休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又稱應激蛋白，是一類分布廣泛的高保守蛋白，作為重要的分子伴侶，具有重要的生理功能，與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等研究領域關系密切。近年的研究表明hsps 參與口腔扁平苔蘚（olp）的發生，特別是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 陽性表達率與正常黏膜相比存在顯著差異性。chaiyarit 等研究發現，hsp60 在olp 病損區以上皮層細胞強陽性表達為主，固有層浸潤的淋巴細胞有弱陽性表達，血管為陰性。正常口腔黏膜hsp70 為弱陽性表達，說明正常口腔黏膜也有輕度刺激因素存在，起到了恰當的保護作用。糜爛型olp 的hsp70 下調，說明其細胞保護機制受損，缺乏必要的細胞保護作用[5]。bayramgürler 等研究發現，hsp60 在lp 皮損中的表達比在正常皮膚中高，與銀屑病皮損中的表達沒有顯著性差異，hsp70 在lp 基底層中的表達比正常皮膚中低；在浸潤的淋巴細胞中，hsp60 在lp 中的表達比在銀屑病中高，而hsp70 的表達在lp 和銀屑病中均比正常皮膚中低。因此認為，hsps 在lp 的發病機制中發揮重要作用[6]。hsps 參與olp 的發生可能由于hsp 的高度保守性，人體t細胞在識別、攻擊外來抗原的同時將過度表達hsp60 的上皮角質形成細胞也作為靶細胞，造成上皮基底細胞的破壞[7]。

      1.3 下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質（hpa）軸的作用研究發現，伴抑郁癥狀的olp 患者，尤其是糜爛型olp 患者的nk 細胞水平下降[8]。ivanovski 研究發現，olp 患者具有明顯的疑病、抑郁、癔癥傾向，其中糜爛型olp 患者的血清皮質醇水平、cd4、cd8 水平顯著升高，而cd16 水平顯著下降；白紋型olp 患者的cd8 水扁平苔蘚精神因素相關的神經生物學研究進展臨床口腔醫學雜志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,vol.24.no.1平顯著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者內分泌及免疫系統的變化被認為是通過hpa 軸的作用達成的。hpa 軸是主要的神經內分泌應激軸。hpa 軸的功能亢進可能是抑郁癥的神經生物學基礎。在應激過程中，血清中的類皮質激素濃度顯著升高，它對單核細胞和前炎癥細胞因子的生成起到負性調節作用，從而導致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜爛型olp 患者血清皮質醇水平升高，并且和臨床疑病、抑郁、癔癥癥狀密切相關，反映了hpa 軸代償性功能亢進，以調控免疫和炎癥反應。糖皮質激素的作用是有選擇性的，依賴于免疫應答的階段和類型[9]。一般認為糖皮質激素主要抑制介導細胞免疫的th1，因此實際上它起了放大介導體液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁癥與炎癥反應的激活密切相關，而其中前炎癥細胞因子是hpa 軸的有力的催化劑。尤其il- 6 刺激了促腎上腺皮質釋放激素的生成，增強了hpa的活性，因此增加了腎上腺皮質激素和皮質醇水平。然而，在慢性應激和抑郁狀態下，盡管糖皮質激素過度分泌，前炎癥細胞因子的水平仍舊增長，提示此時免疫細胞上的糖皮質激素受體功能紊亂，無法對這些細胞免疫的關鍵組分發揮抑制作用。低敏感

性糖皮質激素受體的功能在經過有效治療后可恢復正常。kubera研究發現抗抑郁藥物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎癥細胞因子的生成，顯著減小ifn- γ／il- 10 比值，導致負性t 細胞免疫調節[9]。另有研究發現，olp 患者的焦慮水平和唾液中的皮質醇水平顯著高于正常對照組[11]。這些資料均提示，皮質醇和情緒障礙在olp，特別是糜爛型olp 的發病機制中發揮作用。在lp 的發生、發展過程中，個體的心理狀態可能影響了免疫系統的自身穩定性。

     2 應激、抑郁、焦慮的神經生物學研究

各種測定受體的方法都證實，免疫細胞表面和細胞內都存在神經遞質和激素受體。神經系統和內分泌系統正是通過這些受體作用于免疫細胞，而對免疫應答進行正向或負向調節[10]。由于已有的研究已證實lp 患者多伴有焦慮、抑郁等情緒障礙，認為精神因素對lp 發病的作用機制可能與應激反應有關，故對于焦慮、抑郁及應激反應時的神經生物學變化的研究可能有助于進一步探究精神因素在lp 這一自身免疫性疾病發生、發展中的神經- 內分泌- 免疫機制。

      2.1 應激研究表明，在急性或慢性應激狀態下，產生生理反應的核心是hpa 軸和交感神經- 腎上腺髓質軸（sas）。sas 軸主要涉及兒茶酚胺，包括去甲腎上腺素和腎上腺素的分泌。在腦內去甲腎上腺素能神經元主要分布于腦干藍斑核內。應激反應發生時，腦內去甲腎上腺素分泌增加，外周則通過交感神經刺激腎上腺髓質分泌去甲腎上腺素和腎上腺素，其作用于靶器官，產生一系列生理反應，使機體調節和適應應激狀態。在應激狀態下，甲狀腺、胰腺也有相應的變化[12]。

     2.2 抑郁

     2.2.1 神經遞質抑郁癥的發生可能與中樞去甲腎上腺素、5- 羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿、γ- 氨基丁酸、神經肽能系統及其受體的功能紊亂有關。可能與抑郁癥有關的神經肽有：促甲狀腺激素釋放激素、生長抑制激素、生長激素釋放激素、催產素、神經肽y、血管升壓素、阿片肽、促皮質激素釋放激素、p 物質等[13]。

     2.2.2 神經內分泌因素①.hpa。地塞米松抑制試驗能反映hpa 功能。研究顯示，近40%～50%的抑郁癥患者地塞米松抑制試驗脫抑制，往往隨臨床癥狀緩解而恢復正常。②.下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸（hpt）。steiner 等研究發現，大約有1／3 的抑郁癥患者促甲狀腺激素對促甲狀腺素釋放激素的反應遲鈍，而小部分患者表現為反應過度[14]。③.下丘腦- 垂體- 生長激素軸（hpgh）。研究發現，抑郁癥患者生長激素對α2 腎上腺素拮抗劑可樂定的分泌反應減弱。另有研究發現抑郁癥患者腦脊液中生長抑素含量較正常人低。推測抑郁癥患者生長抑素能低下可能與去甲腎上腺素能及5- 羥色胺能低下有關[15]。

     2.2.3 免疫系統異常有證據顯示抑郁癥時可同時存在免疫激活（巨噬細胞活性升高，急性反應蛋白升高）和免疫抑制（自然殺傷細胞活性降低）現象。抑郁癥病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。這3 種細胞因子均對hpa 軸有激活作[15]。

    2.3 焦慮。

    2.3.1 神經生化學①.乳酸學說。認為乳酸鹽可能引起代謝性堿中毒、低鈣血癥、有氧代謝異常、β- 腎上腺素能活動亢進、外周兒茶酚胺過度釋放、中樞化學感受器敏感性增高，使有焦慮傾向者產生焦慮表現。②.神經遞質。中樞去甲腎上腺素能系統、多巴胺能系統、5- 羥色胺和γ- 氨基丁酸等4 種神經遞質系統可能與焦慮癥的發病機制有關[16]。

篇2

關鍵詞：  七情學說 怒致病 心理應激 綜述

1  七情學說與心理應激的相似性

1.1  中醫學的基本特點就是整體觀念，認為人是一個有機整體，重視人體內部以及人與外界環境之間的協調統一。七情學說強調情志與臟腑之間依靠氣機正常升降而產生的統一協調，認識到情志與臟腑氣機之間任何一個方面出現異常，均可以導致疾病的發生。應激理論則適應了生物—心理—社會醫學模式的需要而迅速發展起來，神經、內分泌、免疫系統構成的應激中介機制將應激源（生活事件）與最終的心理生理反應聯系在一起。

1.2  七情學說與應激理論均認同七情與應激具有積極與消極兩方面的作用。七情是人們對外界刺激產生的正常情緒體驗，能夠促進臟腑功能協調和機體對外界環境的適應；當情志過于強烈持久，超過了人體心理生理的承受能力時，則會損傷機體，造成陰陽失衡、臟腑精氣虛衰而產生病變。應激則是個體對變化著的內外環境所做的一種適應，是機體提高警覺系統以應付可能的威脅與挑戰的防御反應。適度應激可以提高機體的適應及應對能力，而積極應激，強烈、持久的應激則會使體內的穩態打破，形成消極應激，波及多個系統及易感內臟，導致疾病。可見七情與應激都強調一個內環境的平衡。

2  怒致病與心理應激的相關性

   

盡管中醫學中沒有“心理應激”這一概念，但中醫藏象及七情學說很早就認識到不良的環境或精神刺激與疾病的發生發展密切相關。心理應激理論與中醫情志內傷理論在理論框架與對發病原理的認識上存在一致性［1］，周萍等［2］認為中醫情志致病與現代心理應激理論在認識方法上有很大的相同之處，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人體心理性的、生理性的多層次的反應)是一致的；從中醫角度而言，機體調節應激反應的核心臟腑是肝［3］。嚴燦等［4］則認為應激理論與中醫學陰陽氣血、臟腑機能平衡的整體觀高度一致，肝主疏泄的功能更是在機體心理應激中起決定作用。肝在志為怒，負性生活事件是怒致病的始發因素，所以怒致病與心理應激之間必然存在一定的相關性。

2.1  病理機制的相通性  怒致病的病理機制。現代醫學認為怒主要是通過引起神經—內分泌—免疫網絡系統的失調而致病的。憤怒情緒發生時，激活交感神經系統，引起交感腎上腺髓質系統興奮；內分泌系統被激活，血中腎上腺皮質激素、腎素血管緊張素、甲狀腺素、胰高血糖素、垂體后葉激素分泌增加，這些激素對肝臟和其它一些器官都有影響［5］，從而引發了一系列的病癥。

   

心理應激的生物學機制。Vuitton等學者［6］提出心理應激與疾病的關系是一系列連鎖的過程——緊張性刺激、對應激刺激的反應、神經內分泌的改變、免疫應答失調、疾病的發生。嚴燦等［7］結合中醫基礎理論及相關研究進展，將現代心理應激理論引入中醫理論的研究中，從臟腑學說提出，任何形式的應激首先是影響了機體的正常氣機。肝失疏泄所致生理病理改變的發生發展在一定程度上也是一種病理性的心理應激反應。所謂“疏泄”與調節心理應激反應過程中的中樞與外周多種神經遞質、神經肽、激素以及酪氨酸羥化酶的變化有關。心理應激的物質基礎是神經一內分泌-免疫調節（NIM）網絡，有學者通過對中醫肝臟象及證候的有關研究得出：肝的實證和虛證都表現出不同程度的神經內分泌功能紊亂［4］,肝的疏泄功能也存在著一定的NIM網絡調節機制，其中樞神經生物學機制在整體上與調節下丘腦——垂體——腎上腺軸有關,具體而言,可能與調節慢性心理應激反應(情志活動異常)過程中中樞多種神經遞質及其合成酶、神經肽、激素、環核苷酸系統以及即刻早期基因los蛋白表達等的變化有關［8］。因此，心理應激反應已成為研究怒致病生物學機制的一個很好的切入點。

2.2  怒致病動物模型的制備  基于怒致病和心理應激的相關性，運用心理應激制作怒的動物模型已是現代模型的發展趨勢，并且目前此領域已經取得了很大的進展。如劉曉偉等［9］參考了Breuer［10］的方法，對成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的動物模型。岳文浩［11］使用刺激貓怒吼中樞的方法誘發貓的怒反應，對怒傷肝機制進行研究。陳小野等［18］用自制的頸部枷鎖模具影響大鼠日間理毛、撓癢等活動，從而引起大鼠情志變化；而喬明琦等［13］用“擇時擠壓造模法”制作以急躁易怒、月經前加重的經前期綜合征肝氣逆證獼猴模型，利用和人類情緒變化極其相似、具有豐富表情和行為的靈長類動物進行造模，為中醫情志研究提供更為理想的動物模型。

   

運用心理應激方法研制中醫證候動物模型具有創傷性少的優點，既克服了之前中醫證候動物中過多使用化學藥物導致的偏差，又能與中醫傳統的情志、勞倦、飲食等致病因素相吻合，特別是情志病本身的特點決定了其動物模型的復制是很困難的，再加上中醫學的證候特點要求就更加困難。因此，借助現代醫學的應激理論和方法復制情志動物模型已是現代模型的發展趨勢。

3  問題與展望

   

從現代應激理論入手，結合中醫的臟象理論和七情學說，研究“氣”和“氣機”的內涵，探討中醫證候及臟象的本質［1］。同時要考慮不同的應激反應會有不同的神經內分泌的改變和不同的病理變化，在明確所采用的應激模型的基本生理病理變化的基礎上進行中醫藥的研究，促進中醫對怒所致疾病的辨證及治療的量化、標準化。采用循證醫學的理論和臨床流行病學的研究方法，對處于心理應激狀態的人群或具有精神性障礙的人群中進行屬于中醫肝病證候的調查，尋找中醫肝病證候在此類病癥中的分布規律，并借助于中醫體質理論，在細胞、分子等不同層次上揭示證候形成的物質基礎，從而為進一步揭示肝主疏泄，調暢情志功能的神經生物學機制提供科學的依據。在動物模型方面，可病證結合制備模型，并建立量化評價標準。同時由于情緒反應是復雜的，導致應激反應的因素不可能像中醫七情致病理論那樣對七情與五臟的相關性作出嚴密的區分，所以如何在實驗動物身上體現出某一具體情緒改變所致的特定病理變化，還是具有相當難度的，這一領域還需要進一步的突破與創新。

   

怒致病與心理應激的研究顯示了中西醫學在神經——精神這一高層次領域中的密切溝通合作和優勢互補，它不僅為中醫不同臟腑功能本質和證候機理研究提供了新的思路和技術方法，而且符合醫學模式的轉變及社會發展對健康的新的要求，具有很大的發展空間和良好的發展前景。

【參考文獻】

篇3

【關鍵詞】 癲癇； 抑郁癥； 進展

中圖分類號 R742.1 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）9-0163-02

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.9.091

癲癇是一種常見的、多發的神經系統疾病，患者常受到不定期癲癇發作痛苦的折磨，同時大量研究表明，抑郁、注意力缺陷和精神病等情緒障礙常會伴隨癲癇出現[1-2]。其中，抑郁癥是最常見的伴發癥，癲癇控制較好的患者抑郁癥發生率為10%～20%，控制不好的的患者發生率為20%～60%，且癲癇患者的自殺率是普通人的10倍[3-4]。抑郁癥不僅僅會嚴重降低患者的生活質量，同時會引起癲癇發作頻率的增加，從而降低癲癇預后狀況[5]。故本文筆者將從發病機制、診斷和治療等多方面介紹該病的研究進展。

1 癲癇和抑郁的發病機制

1.1 神經遞質活性改變學說

臨床研究表明，癲癇和抑郁具有相同的發病機制，且存在一種雙向關系，即癲癇患者易出現抑郁癥，抑郁患者出現癲癇癥狀的概率也較大[6]。目前認為，誘發抑郁的主要因素是5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）等神經遞質的受體功能異常及其數量減少[7-8]。對于癲癇伴抑郁的發生機制尚無統一認可的解釋，但部分癲癇動物模型表明，神經遞質功能低下易引發致癇灶的點燃，同時會加重癲癇病情，增加癲癇發作的易感性[9-10]。PET技術的應用發現，抑郁患者、伴或者不伴有抑郁的癲癇患者海馬區中的5HT1A受體均減少且結合力下降，且癲癇伴抑郁患者海馬區中的5HT1A受體減少和結合力下降更明顯。顳葉癲癇患者病灶側和對側的海馬、島葉、前扣帶回、外側顳葉新皮質、中縫核與病側的杏仁核等部位5HT1A的結合力明顯降低，且前扣帶回部位的5HT1A與抑郁分級量表的評分有關[11-12]。

1.2 腦功能改變

大腦是人類情緒的控制中樞，研究表明，抑郁患者的異常部位涉及到顳葉、額葉，以及相關的丘腦、紋狀體和皮質[13-14]。靜息狀態下抑郁癥患者部分腦區出現功能異常，如左前扣帶回、右后扣帶回、右顳上回、額中回、右額下回、右腦島、基底核等[15-16]。靜息狀態磁共振研究發現，雙側丘腦、島葉、尾核及右側前扣帶回與顳葉癲癇患者的抑郁發生相關。此外，在額、顳葉癲癇發作時，SPECT的證據顯示，相應腦葉部位血流灌注增加，額、顳葉功能異常與癲癇、抑郁的發生密切相關[17-18]。

1.3 心理與神經生物學

癲癇及緩解期患者均出現不同程度的心理異常，然而對這種異常與抑郁進行系統評估的并不多。Hermann等用樂觀/悲觀量表、CES-D和BDI對癲癇并發抑郁的歸因方式與自覺無助感的理論相關性進行研究，發現它們之間的相關性較強，當對顳葉癲癇的偏利性、性別、發病年齡和年齡等模糊變量進行控制后，相關性則更加顯著。Schmitz等[19]對無抑郁和伴抑郁的癲癇患者的社會心理和臨床參數進行比較發現，癲癇伴抑郁患者平均年齡偏大，但社會職能并無顯著差異。

2 癲癇伴抑郁的診斷現狀

癲癇患者抑郁癥狀的診斷和及時有效的治療，對于改善患者生活質量至關重要。在調查癲癇伴抑郁的診斷狀況中，發現大多數醫生對患者的精神障礙不夠關注，且80%的神經內科醫生對抑郁癥的常規篩查不夠了解。癲癇伴抑郁的診斷應該由專業資格的神經內科醫生按照診斷標準進行。現有的診斷標準有《國際疾病分類》第10版和《精神障礙疾病的診斷和統計手冊》第4版，這兩個標準中均將其定義為一種持續的抑郁心境，其主要癥狀包括喪失樂趣、情緒低落和缺乏興趣，抑郁患者的診斷具備不少于1條以上癥狀[20-21]。

3 癲癇伴發抑郁的相關因素

（1）致癇灶位置：對癲癇伴抑郁患者進行功能影像學檢查結果表明左側大腦半球的代謝和血流量低于右側大腦半球。顳葉癲癇等患者反復的癲癇發作容易引起前額葉功能錯亂，而前額葉邊緣系統和皮質等位置葡萄糖代謝降低以及血液循環異常均會顯著影響患者表達感情，最終會更容易罹患抑郁癥。（2）癲癇手術：大部分患者在行癲癇患側顳葉切除術后的一個半月內發生抑郁，且術前有過抑郁癥狀的患者，術后發病率更高。美國弗吉尼亞州大學研究認為對癲癇患者行右大腦半球術，抑郁發生率更高。（3）發作頻率：抑郁發生率隨著患者癲癇發作頻率的加大逐漸升高。（4）性別和發病年齡：根據國內外統計發現，女性癲癇患者和晚發型癲癇患者抑郁發生率均較高[22-24]。（5）社會心理：比較早發和晚發癲癇伴抑郁的兩組患者，后者社會心理學事件較早發者多。（6）精神病家族史：據調查，50%以上的癲癇伴抑郁患者有精神病家族史，且抑郁是最常見的。

4 治療

早期診斷發現以及及時治療癲癇伴發的抑郁癥，可以降低癲癇發作頻率，提高患者生活質量。

4.1 抗癲癇治療

治療癲癇藥物種類繁多，作用機理相當復雜，且部分藥物之間存在相互作用，如去氧巴比妥、苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平等藥物可以強效誘導肝藥酶，從而對其他藥物產生影響，如抗抑郁藥的作用[25-26]。所以，對癲癇伴發抑郁的患者應當使用對肝藥酶作用微弱的藥物，如左乙拉西坦、氨己烯酸、托吡酯和加巴噴丁等。同時不同的藥物對患者認知能力的損害也不相同，如：乙琥胺對患者行為、情感和智能均有不良影響；苯二氮類藥物對患者注意力和短期記憶均會造成不良影響；苯巴比妥會引起患者出現注意力缺乏、記憶障礙和精神遲緩等現象；而丙戊酸鈉對認知功能可能有改善作用。同時某些藥物，如γ氨基丁酸能類，劑量使用過大會引起患者抑郁，如巴比妥、噻加賓、托吡酯和氨己烯酸類。因此在治療癲癇時需注意藥物間的相互作用、用量以及給患者造成的不良影響[27]。

4.2 抗抑郁治療

抗抑郁藥物使用不當會引起患者癲癇病情惡化，因此臨床醫生在使用抗抑郁藥物時，應注意藥物劑量，把對癲癇的影響降至最低。其中三環類藥物對肝藥酶的抑制作用較強，進而降低抗癲癇藥的代謝速度，導致血藥濃度升高，同時會降低癲癇發作閾值，應謹慎使用。

目前大多數學者將SSRI類抗抑郁藥物作為治療癲癇伴抑郁的首選藥物，其具有耐受性好、安全性高等顯著優勢，同時西酞普蘭是目前治療癲癇伴抑郁的唯一一種不抑制肝藥酶的SSRI類藥物，且類SSRI藥物與認知行為療法聯合治療癲癇伴抑郁效果顯著。

癲癇和抑郁有著相同的神經生物學發病機制，癲癇患者普遍存在生活質量差以及明顯的抑郁心境，因此在治療癲癇的同時，應加強對患者的抑郁癥進行針對性治療，進一步探求該病可能的發病機制及合理的治療，并把抑郁的處理納入整個治療方案的核心內容中。

參考文獻

[1]楊新，郭麗蓉.癲癇患者伴發抑郁的臨床分析[J].醫學信息，2012，25（12）：67-68.

[2]柏彩云，黃承繁，黃信榮，等.認知療法合并帕羅西汀治療癲癇伴發抑郁對照研究[J].中國現代藥物應用，2012，6（5）：1-2.

[3]陳蕾，周東.癲癇伴發抑郁的研究進展[J].國際神經病學神經外科學雜志，2006，32（2）：146-148.

[4]陳偉榮.艾司西酞普蘭與西酞普蘭治療癲癇抑郁癥狀的臨床療效對比[J].現代診斷與治療，2015，26（16）：3679-3680.

[5]梁艷玲，薛崢，康慧聰，等.56例成年癲癇患者抑郁、焦慮的臨床評估及危險因素分析[J].神經損傷與功能重建，2014，9（1）：31-35.

[6]龍發青，張明之，許虹.癲癇伴發抑郁和焦慮的研究進展[J].云南醫藥，2008，29（3）：323-326.

[7]王瑋，李云.癲癇伴抑郁的研究進展[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18（9）：122-124.

[8]蔣國卿，王炯妹，范明月，等.中西醫結合對癲癇伴有抑郁的發病機制及治療的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9（10）：1247-1249.

[9]余璐，鄭金甌.癲癇患者抑郁障礙的神經功能影像學改變[J].醫學綜述，2013，19（16）：2976-2978.

[10]劉肇績，王文杰，傅俊華，等.DYRK1A表達與難治性顳葉癲癇的相關性研究[J].中外醫學研究，2015，13（23）：1-3.

[11]韓乃晉.內側顳葉癲癇腦缺省模式網絡改變的功能MRI分析[J].中國醫學創新，2012，9（17）：75-76.

[12]劉青峰，任榕娜，楊鵬范.難治性顳葉癲癇患者的病理學研究[J].中國醫學創新，2010，7（15）：156-158.

[13]Price J L，Drevets W C.Neural circuits underlying the pathophysiology of mood disorders[J].Trends Cogn Sci，2012，16（1）：61-71.

[14]盧穎瑜，秦興華，黃秉文.成人癥狀性癲癇患者生活質量及自我效能評價分析[J].中國醫學創新，2015，12（32）：8-11.

[15] L W，D F H，I B H，et al.A systematic review of resting-state functional-MRI studies in major depression[J].Affect Disord，2012，142（1/3）：6-12.

[16]王麗，姚志劍，滕皋軍，等.抑郁癥靜息狀態的功能核磁共振成像研究[J].中華精神科雜志，2008，41（1）：25-28.

[17] Hecimovic H，Santos J M，Carter J，et al.Depression but not seizure factors or quality life predicts suicidality in epilepsy[J].Epilepsy Behav，2012，24（4）：426-429.

[18]藍崧，張偉國.顳葉癲癇合并抑郁焦慮的臨床評估及聯合用藥分析[J].中國醫學創新，2015，12（23）：125-127.

[19] Schmitz E B，Robertson M M，Trimble M R.Depression and schizophrenia in epilepsy：social and biological risk factors[J].Epilepsy Res，1999，21（35）：59-68.

[20]王婷.癲癇伴發抑郁的診斷及心理干預研究新進展[D].重慶：重慶醫科大學，2012.

[21]王婷，蒙華慶，胡華.心理干預應用于癲癇伴發抑郁患者的研究新進展[J]. 重慶醫學，2012，41（12）：1221-1223.

[22]陳魁，潘英福.慢性顳葉癲癇后抑郁的基礎研究進展[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2011，5（16）：4788-4790.

[23]黎前明.氟西汀治療癲癇伴發抑郁的療效和安全性[J].中外醫學研究，2013，11（29）：22-23.

[24]許振強.癲癇所致精神障礙的臨床分析[J].中國醫學創新，2013，10（30）：111-112.

[25]孫建英，遲兆富.抗癲癰藥物的相互作用及其機制[J].中華神經科雜志，2004，36（3）：219-221.

[26]謝玲銀.帕羅西汀治療癲癇伴發抑郁的療效和安全性[J].中國醫學創新，2015，12（23）：141-143.

篇4

Abstract: Cellular biology is an important basic course in the lifescience, but its theoretical content is abstract and is mastered with difficulties.How to stimulate students' learning initiative and improve teachingquality? This paper summarizes some experiences in the teaching process that through the reinforcement and improvement of work of classroom, experiment and evaluation etc., stimulates students' interest in study, guides students to think by themselves, and improves the ability to analyze and solve problems, to improve teaching quality, and cultivate the high-quality creative talents those are suitable for the development of new century.

關鍵詞:細胞生物學;教學質量;自主學習

Key words: cell biology;the teaching quality;autonomous learning

中圖分類號:G42文獻標識碼:A文章編號:1006-4311(2010)22-0118-01

0引言

細胞生物學是高等院校生命科學專業的一門基礎課程,同時也是一門前沿學科。我國基礎科學發展規劃中,把細胞生物學、分子生物學、神經生物學、生態學并列為生命科學的四大基礎學科,在生命科學中占有核心地位。如何上好這門課?如何激發學生的學習積極性和主動性,有效地提高細胞生物學的教學質量?如何讓學生在輕松開闊的氛圍中學習領會到細胞生物學的精髓?以下是筆者的幾點教學體會。

1開篇激發學生興趣

“好的開始是成功的一半”。我們在教學過程中嘗試用動畫開頭,選擇生動有趣且有一定科學性的動畫視頻給學生放映,通過老師的講解使學生對細胞生物學的研究內容有一個概念性的認識和了解,在一個輕松愉悅的氛圍中開始細胞生物學的學習。讓學生感覺學習不再是枯燥乏味的事情,并對這門課程產生興趣。這樣的開始還有另外一個優勢就是消除了學生心理的陰影。從而打消學生的恐懼心理,建立正常的教學環境。

2理論聯系實際,加強理性思考的引導

理論聯系實際在很多學科教學中被反復強調[1]。原因主要是理論抽象,學生在短時間無法理解。為了使學生盡快理解,采用理論聯系實際的方法是行之有效的。聯系學生已有的知識基礎和生活經驗,從已知到未知,從現象到本質,把科學和經驗結合起來,使之形成正確的科學概念。雖然理論聯系實際可以加深學生的印象,提高學生的學習熱情和積極主動性。但我們在培養學生學習興趣的同時也應注意加強學生理性思維能力的引導工作。隨著課程的深入,逐步加強理性思考的內容,逐漸引導學生建立理性思維模式,從規律和機制的角度進行思考,加深對細胞生物學的理解和掌握。

3跟蹤前沿報道,開展討論

細胞生物學不僅是一門基礎課程,同時也是一門前沿學科。跟蹤前沿報道不僅可以激發學生的學習熱情,同時也是對教學內容的補充和更新。所有的知識和理論都是動態的,都處在不斷更新的過程中。因此要教會學生靈活運用知識并不斷地進行自我更新,學會積極主動地思考問題。細胞生物學的研究中目前還有非常多沒有解決的問題,也存在很多學說派別。可以引導學生查閱相關資料,就已掌握的知識和理論展開討論,給學生留出自學空間和思考空間。

4注重實驗環節,引導學生分析問題,解決問題

實驗教學既是課堂教學的輔助環節,又是課堂教學的深化與繼續[2]。通過實驗學生不但可以加深對一些基本知識和基本理論的認知和理解,而且還可以得到專業技能訓練;通過動手操作、觀察實驗現象、分析實驗數據、總結實驗結果,可以提高觀察、分析、綜合和解決問題的能力,這些對學生更好地將理論與實踐相結合,提高綜合素質,更好地適應和接近當今社會人才需求的標準等都有非常重要的作用。在傳統實驗課的基礎上加強實驗的探索性。實驗可以采取實驗小組的組織形式,每個成員在實驗中承擔不同的工作。根據不同的實驗材料或處理的方法不同,可以得出不同的結果。讓學生針對不同的結果進行分析討論,使學生逐步提高分析問題、解決問題的能力。探索性實驗是一個積極的、發揮主觀能動性的創造過程。這樣的實驗課不僅可以加深理論知識的理解,還可以使學生學會“提問”。對于實驗過程中出現的問題,實驗的過程與結果現象間的關系等等進行全方位的分析和思考。這對于學生提高認知能力,跟蹤和把握生命科學前沿領域的發展,促進科研素質和綜合素質的協調發展都起到重要作用。

5完善考評體系,促進全面發展

考核是教學效果的檢驗,也是督促學生學習的方法和手段。細胞生物學即基礎又前沿,是一門及理論性、知識性、實驗性、創造性為一體的學科,為了引導學生的全面發展,科學的評價學習效果,我們在考核過程中采取“多內容多形式的綜合考試”。①理論課結束后的期末考試。這是考核項中的重要一環。試題題型廣,題量大,覆蓋面廣。以基礎理論、基本知識為主。另有部分較高層次的論述題,書中沒有現成答案,必須理論聯系實際才能得出答案。即考察了學生對基本知識的掌握,也考察了學生運用理論分析問題、解決問題的能力。②撰寫綜述或設計一個課題。細胞生物學是一門知識更新十分迅速的學科。針對當今研究的熱點問題或學生感興趣的問題,給學生提供一些信息,讓學生查閱相關資料,撰寫論文。這種做法不僅可以讓學生找到興趣點,同時對于科研素質的提高有很大的幫助。③實驗課成績。細胞生物學不僅要求學生有扎實的理論知識,而且要具備熟練的實驗操作技能和富于創新的思維能力。實驗課尤其是探索性實驗課是考察學生綜合素質的重要指標。根據學生在實驗課上的動手能力,實驗基本技能的掌握情況,實驗報告中對實驗過程的總結和對實驗結果的分析討論等內容對實驗課的成績加以評定。

6結語

細胞生物學作為生命科學中一門十分重要的基礎課,是一門理論和實踐相結合的學科。在教學過程中學生不僅是知識的接受者,更應是教學的主體。授人以魚,不如授人以漁。合理引導和激發學生的學習興趣和對知識探索的欲望,提高學生發現問題、分析問題和解決問題的能力,全方位、多角度的提高學生的綜合素質,培養適合新世紀發展的高素質創新性人才。

參考文獻:

篇5

【關鍵詞】帕金森病，干細胞治療，文獻綜述

帕金森病又名震顫麻痹，是一種由于黑質多巴胺能神經元等進行性變性缺失所致的神經系統變性疾病，隨著人口的老年化，其發病率呈逐年上升趨勢。2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森組制定的診斷標準［1-2］：①運動減少。②至少符合以下1項：a：肌肉僵直；b：靜止性震顫；c：姿勢不穩。③至少符合以下4項中的3項：a：單側起病；b：靜止性震顫；c：逐漸進展；d：發病后多為持續性不對稱性受累。盡管近10多年對帕金森病的發病機制認識及治療手段探索均有長足的進步，但尚無法對其徹底根治。近年來對神經系統可塑性的研究及對神經再生和干細胞的認識逐漸加深，干細胞工程迅速發展。干細胞由于具有自我更新能力和多向分化潛能的特性，運用干細胞移植治療帕金森病成為可能，極具發展前景和應用價值。

1 神經干細胞的特點

1.1 神經干細胞（NSCs）是一群能自我更新并具有多種分化潛能的細胞，它來源于神經組織并可生成神經組織，在適當條件下可分化成神經元、少突膠質細胞和星形細胞。Ourednik等認為神經干細胞是最適合于中樞神經系統細胞的替代治療和基因治療的細胞。

1.2 神經干細胞可直接來源于胚胎成年哺乳動物的腦組織。在補充適量的促有絲分裂試劑如堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子或白血病抑制因子后，神經干細胞可在無血清的或含血清的培養液中生長。另一個提高增殖和延長培養時間的方法是，在神經元祖細胞中轉染增殖調節基因。V-myc基因可轉染神經干細胞，建立長久分化的神經干細胞系。最近研究表明，源于胚胎中樞神經系統各區域的NSCs具有不同的分化潛能，中腦來源的NSCs（mesencephalic neural stem cells，mNSCs）更易于分化為DA神經元，是細胞移植治療PD的理想細胞源。然而由于機體局部微環境的影響，僅少量mNSCs可在體內分化為DA神經元。

2 影響神經干細胞分化的因素

首先，移植的神經干細胞的分化受其本身內在性質的影響。其次，神經干細胞所處的局部微環境因素和營養因素對神經干細胞的分裂和分化也具有一定的誘導作用。移植干細胞的分化與所處環境的神經類型和神經發育階段有關。向體外培養的干細胞中加入不同組合的誘導因子如血清、組織提取液、各種細胞因子等，可使神經干細胞繼續增值或向不同方向誘導分化。神經干細胞自然分化為多巴胺能神經元的比例只占細胞總數的0.5％～5％，而在一定條件下，神經干細胞向多巴胺能神經元分化的比例甚至可達到80％。一些因子在多巴胺能神經元的分化中起作用。Nurrl和Ptx3等轉錄因子能夠調節神經細胞向多巴胺能神經元分化。膠質細胞源性神經營養因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）是目前發現最強的DA神經營養因子，然而由于血腦屏障和腦組織結構的特點，使其應用受到了限制［3］。

3 神經干細胞移植后的生物學特性

Alcksandrova 等［4］將源于胚胎大鼠和人胚的神經干細胞分別移植于新生及成年大鼠腦內，于移植后1個月應用放射自顯影技術觀察，發現源于胚胎大鼠的神經干細胞在移植到成年大鼠腦后并未停止發育，它能夠繼續分裂、遷移，形成神經元和膠質細胞，免疫組化顯示它能夠表達特異性的神經遞質和神經肽。將來源于8～12周胚胎的人神經干細胞，移植前培養兩周，然后將其移植入大鼠腦內，于移植后10～20d，光鏡下，所有的受體腦內均可見培養的人神經干細胞。成簇的移植細胞位于尾狀核、側腦室、白質、腦皮質，移植的細胞周圍可見巨噬細胞，但未見明顯的免疫反應。移植細胞的濃度從注射區向周圍逐漸減少干細胞中可見有絲分裂細胞，表明在新的微環境下干細胞仍有增殖潛能。大鼠和人神經干細胞移植于成年大鼠腦后，表現相似的生物學行為并分化為神經元和膠質細胞。移植后，兩者都可以連續地進行有絲分裂，從移植區遷移至受體腦的周圍組織。大鼠腦內移植可作為人神經干細胞發育的生物模型。Brustle等將源于8周人胚的神經干細胞移植入大鼠胚胎腦室，也可見有神經元的分化，移植細胞可以在軸突、神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等各個水平廣泛整合。

成體中區神經系統中存在神經干細胞，也可以在體外培養擴增后移植到腦內。從成鼠前腦室下帶中分離出神經干細胞，然后進行單細胞克隆、擴增、收集，分別移植至大鼠切割海馬傘側和正常側的海馬齒狀回中，發現移植至海馬齒狀回中的神經干細胞能夠存活，并可沿正常海馬齒狀回中固有的神經干細胞遷移路徑即顆粒下層遷移。切割海馬傘側海馬內存活和遷移的神經干細胞明顯多于正常海馬內的神經干細胞。提示切割海馬傘側海馬齒狀回內促進神經干細胞的存活并誘導其遷移、分化的物質增強。移植到小鼠嗅球的室管膜下區的神經干細胞可與該處的神經元發生廣泛的整合。將神經干細胞移植入大鼠海馬，觀察到由神經干細胞分化來的神經元與宿主的神經元形成功能性的突觸聯系，體外實驗也證實了這一點。所以，神經干細胞有望從解剖和功能上對受到損傷或變性的腦組織進行修復。移植的神經干細胞在大鼠腦內表現多巴胺的特性。Villa等［5］報道，應用V-myc轉染的人胚神經干細胞，可以建立人神經干細胞系，使體外大量擴增神經干細胞成為可能。

對于帕金森病，產生人多巴胺能神經元是我們治療的主要目的。胚胎和成年腦組織干細胞均可產生多巴胺能神經元，從而為帕金森病的移植治療提供細胞來源。在增殖時，這些細胞形成表達中樞神經系統祖細胞標記（nestin）免疫活性的細胞球。在包含有IL-1b，IL-11，LIF和GDNF等分化介質中可形成TH免疫活性的細胞，這些細胞表現為多巴胺能神經元的形態學和功能的特性，包括多巴胺的產生和釋放。目前已經培育出分化為酪氨酸羥化酶（TH）陽性細胞比例達98%的單克隆神經干細胞系。這些細胞可進一步擴增，可在液氮中儲存，復蘇后可以重新擴增。這些單克隆細胞系移植后可產生更高的多巴胺水平。源于人胚胎中腦的神經干細胞也可移植于被毀損的大鼠腦內，成功地恢復多巴胺水平。

利用神經干細胞作為基因治療的載體是一種新興的方法。在體外將外源基因導入神經干細胞，再經過培養、擴增，導入腦內，可以廣泛用于中樞神經系統變性疾病及腫瘤的治療。應用單個或多個外源基因對神經干細胞進行修飾，使其攜帶補充外源性多巴胺基因及營養因子基因，然后導入腦內，可用于帕金森病和阿爾茨海默病的治療。植入的神經干細胞受局部微環境的影響，在植入部位分裂增殖為相應的神經細胞，補充和替代受損的細胞并與宿主的局部細胞整合，建立功能性突觸聯系；另一方面，外源基因在移植部位表達，發揮治療作用。Park等將NT-3（神經營養素-3）轉染神經干細胞，發現體外培養時分化為神經元的比例可達90%，移植到梗死灶后，有20%的細胞可向神經元方向分化，移植到缺血半暗帶后，向神經元方向分化的比率可達80%。Ryu等［6］將TH聯合GTPCH-1基因修飾的C17.2系NSC移植到PD鼠模型紋狀體中，發現NSC能夠很好的存活、遷移和分化，并能明顯地改變動物行為。Kim等采用TH聯合GTPCH-1基因修飾的永生化系mNSC（HB1.F3）移植治療PD，能改善動物行為，并在移植區有大量的TH陽性細胞表達，表明NSC是基因治療PD的有效理想載體。研究發現孤兒核受體（Nurr1）基因可促進NSC系如C17.2分化為DA神經元，減少其分化為膠質細胞的比例。Nurr1基因修飾后的胚胎干細胞分化為DA神經元的比例可從15%增至50%。這些神經元能表達中腦特異性的標志物，包括TH，Ret，Pitx3，Enl；而且將這些神經元移植到6-羥基多巴胺大鼠模型腦內可產生功能性整合，并出現行為學改善。因而Nurr1基因的移植可通過增加外源性DA神經元的數量對PD起治療作用。O’KeeffeFE等［7］過度表達Pirx3于NSCs中，然后暴露于E11，這導致多巴胺能神經元細胞分化的明顯增強，再植入6-羥基多巴胺毀損帕金森病大鼠腦內，導致明顯運動功能恢復。另外，有大量Girkz陽性NSC起源的A9神經元在移植周圍。這證明給予正確的信號，NSC能誘導成多巴胺能神經元。Li等通過腺病毒載體將Nurr1轉染于NSC后，移植到6-羥基多巴胺大鼠模型腦內，發現其比單純NSC移植治療PD的病理學行為學改善更明顯。膠質源性神經營養因子（GDNF）是目前發現針對DA神經元的一種最有效和特異性的神經營養因子。Liu等發現將表達NTN的C17.2-NSC植入PD模型鼠紋狀體，移植細胞能夠存活、分化，保護DA神經元，抵制6-羥基多巴胺對DA神經元的毒性并能改善動物旋轉行為，其保護效果可持續4個月以上。褪黑素（MT）具有重要的免疫調節作用。Sharma等［8］應用MT聯合C17.2-NSC移植治療PD模型，發現對PD模型損害側黑質紋狀體的TH免疫反應有明顯保護作用。目前，免疫調節蛋白或神經保護因子聯合NSC用于細胞移植后免疫應答的調節也是PD細胞移植治療的研究熱點。

4 前景與展望

神經干細胞移植治療帕金森病目前已成為一種研究和治療的方向，但對其分子機制、免疫排斥、移植誘導產生的運動等問題還需進一步研究。目前大部分結論都是基于動物實驗的結果，能否在人類身上得到類似或更好的結果還尚未可知，在實用性、技術、神經生物學等方面存在一些問題。但隨著分子生物學、基因工程技術的發展和對神經干細胞及帕金森病治療研究的深入，特別是近來對移植誘導產生的運動的鑒定以及分化至多巴胺能神經元的新方法的出現［9］，有望對神經干細胞移植治療帕金森病的研究產生更好的推動作用。

參考文獻

［1］ 中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組，帕金森病的診斷［J］.中華神經科雜志，2006，39（6）；408-409

［2］ 王新德，帕金森病和帕金森綜合癥的診斷標準和鑒別診斷［J］中華神經精神科雜志，1985，18（4）;255

［3］ 鄧興力等，神經干細胞聯合多巴胺神經元移植治療帕金森病的實驗研究［J］. 昆明醫學院，2008，28（5）

［4］ ALCKSANDROVA MA,SABURINA IN,KOROCHKIN LI,etal.Behavior and differentiation of the neural stem cells in vivo［J］.Biology Bulletin,2001,28(6） :553- 560.

［5］ VILLA A,SNYDER EY,VESCOVI A,et al.Establishment and properties of a growth factor- dependent,perpetual neural stem cell line from human CNS［J］.Exp Neurol,2000,161:67- 84.

［6］ RYU MY，LEE MA,AHN YH,et al.Brain transplantation ofneural stem cells cotransduced with tyrosine hydroxylase and GTP cyclohydrolase in Parkinsonian rats［J］.Cell Transplant, 2005,14(4)：193- 202。

［7］ O'KEEFFE FE，SCOTT SA，TVERS P.Induction of A9 dopaminergic neurons fromneural stemcells improves motorfunction in an animal model of Parkinson's disease［J］.Brain,2008，131 （3） :630- 641.

［8］ SHARMA R,MCMILLAN CR,NILES LP.Neural stem cell transplantation and melatonin treatment in a 6 hydroxydopamine model of Parkinson disease［J］.J Pineal Res,2007,43(3):245- 254.

［9］ Allan LE, Petit GH, Brundin P. Cell transplantation in Parkinson's disease: problems and perspectives. ［J］.Curr Opin Neurol. 2010 May 19. ［Epub ahead of print］

篇6

所謂早期干預，一種是初級預防，對所有人群進行檢測或普遍性地干預，或是針對可能的病因例如分娩甚至妊娠并發癥進行預防，這種方法特異性小。另一種是針對高危人群。本文主要介紹第二種早期干預。早期干預主要涉及到以下二個問題：如何識別高危人群及如何進行有效合理的干預。目前相關研究所用的干預方法主要是社會心理和藥物干預，本文對精神分裂癥的早期藥物干預綜述如下。

1 引言

精神分裂癥是一個病因未明的慢性精神疾病，多起病于青壯年，有三大主要癥狀：陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能的損害。患者均有不同程度的社會功能損害，而且治療效果及預后均不盡人意，給家庭和社會帶來了極大的負擔。因此很多研究者都設想對精神分裂癥進行早期干預是不是會取得更好的療效和預后。目前已經有越來越多的相關的證據支持這一假設。在臨床上大部分患者都是在出現了明顯的癥狀才到醫院診治。越來越多的證據發現在精神分裂癥發作之前，絕大多數患者已經有一段時期的前驅癥狀，并且伴隨著大腦神經生物學的變化及認知功能的下降。這段時間被稱為“未經治療的精神病階段（The duration of untreated psychosis ，DUP）”。DUP是Crow于1986年對120例首發精神分裂癥患者隨訪2 a，發現治療前期間超過1 a的患者初次出院后的復發率明顯增高，首次提出精神分裂癥的預后與精神病治療前期間有關［1］。Bottlender等對58例精神分裂癥患者隨訪15 a后發現：排除其他與長期預后有關的因素外，第1次住院前的DUP時間仍然與陰性癥狀、陽性癥狀和大部分精神病性癥狀呈負相關［2］。另外，DUP與認知功能的關系也有相關的報道［3～5］。Wyatt’s復習了21個對照研究后發現在第一或第二次住院治療時，接受了抗精神病藥物治療的患者的愈后要比在發病早期未接受治療的患者要好。有人認為精神分裂癥的疾病過程特點是前幾年認知功能進行性下降，2 a～5 a后便進入一個穩定的、不可逆的階段。因此有很多研究者已將焦點集中在早期治療上。并且，現在有一種觀點認為精神分裂癥的認知功能的損害和陰性癥狀是在陽性癥狀之前出現的，而這兩個方面是影響預后的關鍵。因此，從理論上來講早期干預將會對預后產生非常積

2 如何識別精神分裂癥的高危人群

目前還沒有一個很確定的識別方法，遺傳學方法是眾所周知的一種發現高危人群的辦法，但是遺傳度僅有11%～37%［6］，這樣就會存在很大的假陽性率，而且會引起很多倫理學的問題，尤其是那些未成年的有前驅癥狀的人群。而選擇臨床學的方法靈敏度和特異度就相對高一些，但也只是要疾病的過程已經開始，識別才有可能。目前大部分早期干預研究用的識別方法主要有兩種概念：高危因素方法和基本癥狀方法。下面介紹一下這兩個標準。

2.1 高危因素標準［7］

目前常用于發現高危人群的方法，尤其是用于藥物干預研究中，它包括三個標準：輕微精神病性癥狀（Attenuated positive symptoms APS）：包括奇特的思維內容或者牽連觀念，懷疑心，夸大，知覺障礙或者幻覺和怪異的行為或者打扮。最少要有上述一個癥狀并且每周出現多次或者在一個特定的時間內持續1 w，這個特定的時間各研究中規定的時間不一樣，在3 mo～1 a之間。短暫的精神病性癥狀（The brief limited intermittent psychotic symptoms BLIP）:類似于DSMIV中短暫性精神病中的定義（幻覺，妄想和思維形式障礙），癥狀在1 w內自行緩解。狀態和性狀危險因子標準包括：精神狀態的改變或者是大體功能量表（GAF）最近減少至少30分，再加上一個以上的以下危險因子：一個以上的一級親屬被診斷為DSMIV中任意一種精神障礙，或者是分裂型人格障礙。高危因素標注已在很多早期干預研究中得到應用，41%的符合該標準的12 mo后發展為急性精神病［8］。這個術語的特點是，它并不意味著一定會患精神分裂癥這樣的疾病，而是提示他們現有的心理狀態，使得他們有患精神分裂癥的風險，這個術語比前驅癥狀更保守，這個概念肯定了我們對精神分裂癥的理解存在局限性，而且避免了“假陽性”的病例導致的倫理學問題。另一方面，他們是參與高危人群模式的受試者是自愿的。他們意識到了精神方面的變化和功能方面的改變。因此雖然存在假陽性，但是他們都是所有需要得到幫助的“病例”。

2.2 基本癥狀

是指輕微的，常常是能夠自我感覺到的一些知覺或者是認知方面的一些缺陷，在波恩早期認知研究中，在基線的時候，如果66項波恩基本癥狀評估量表中最少有1項癥狀存在的話，那最后患精神分裂癥的幾率是78%。平均時間為4 a。最后診斷為精神分裂癥的患者中最少25%有這些癥狀，陽性率大于70%。其中反映信息處理障礙的癥狀的10個基本癥狀的陽性率和特異性高，且假陽性率低（大概是在1.9%～7.5%）。這一套癥狀構成了“早期前驅癥狀”主要部分。［9］

2.3 分裂質

精神分裂質是Meehl在1962年提出的，將它用來描述精神分裂癥的遺傳易感性，他們是精神分裂癥的未患病的生物學親屬，分裂質人群最終可能會發展成為分裂型人格障礙或精神分裂癥，這主要取決于環境因素。40年過去了，研究發現分裂質可能是一種臨床結果。現在認為分裂質具有以下特點［10］：第一，具有精神病性癥狀或體征；第二，具有陰性癥狀，例如孤僻，退縮和異常的情感體驗。神經心理學缺陷：注意力、記憶力和執行功能有不同程度的受損，分裂質是大腦功能輕度異常綜合癥。

3 目前早期干預的相關研究

目前關于精神分裂癥的早期干預的方法主要包括心理治療和藥物治療，本文主要介紹藥物治療方面的研究進展。

3.1 PACE研究［11］

個人評估和危機評估服務（PACE）是第一個精神分裂癥早期干預的研究。是澳大利亞墨爾本的一個臨床服務機構。這是一個隨機試驗，利用高危因素標準篩選59例受試者，將其分為兩組，其中一組服用低劑量利培酮合并認知行為治療(特殊干預組)，另一組作為對照組，僅做一些必要的基本干預。均干預并觀察6 mo，停止干預后繼續隨訪6 mo。結果發現特殊干預組發展為精神病的比率較對照組小（分別為9.7%和5.7%，P＜0.05）。但是在觀察的后期這個差異便不再是以前那么明顯，因為在后期特殊干預組發展為精神病的病例數增多。但是對這些資料的前瞻性分析發現完成了特殊干預組的治療的受試者比對照組轉化為精神病的比率低。但是這種干預的效果有多大，是利培酮引起的，還是認知行為治療引起的，或者是兩者的相互作用還不清楚。PACE研究在其他很多國家都做過，并且也發現對這些高危人群進行干預是有效的［12］。

3.2 PRIME研究［13］

PRIME（Prevention through risk identification ，management and education ）即通過對危險因素的確定、管理和教育來對精神分裂癥進行早期干預。這個試驗是將高危受試者分為奧氮平和安慰劑組，對他們進行為期1 a的治療，并在隨后的1 a隨訪。29例安慰劑受試者中10例轉變為精神病（34.5%），而31例接受奧氮平治療的受試者中有5例（16.7%）發展成精神病。盡管奧氮平組減少了50%的轉化率，但是這個差異沒有統計學上的差異，或許是這個研究的樣本量太小，降低了它的效度。這個試驗的橫向資料發現奧氮平組與安慰劑組比較在精神癥狀方面有改善，在8 w后有明顯的效果（P＜0.05）。但是在這個時期，奧氮平組有明顯的體重增加，兩組體重增加平均為4 Kg和0.3 Kg（P＜0.05）。

3.3 GRNSLIPS干預試驗［14～16］

德國的精神分裂癥研究網絡短暫性精神癥狀的干預目的是減輕前驅癥狀，避免社會功能受損，阻止或延緩其發展成為精神病。它是一個多中心的、隨機、開放、三階段的研究。它用于篩選干預對象的標準是高危人群標準。但是與前面兩個研究不同的是，僅包括輕度的陽性癥狀和短暫的精神病性癥狀，而沒有包含狀態/素質標注。受試者將隨機分為阿米舒必利和非藥物組，進行為期2 a的治療。2004年7月，四個大學組成的多中心篩查了1756例受試者，其中有270例符合入組標準。統計分析結果發現阿米舒必利不僅能改善輕度的陽性癥狀，還能改善陰性癥狀和抑郁癥狀及大體功能。

3.4 精神分裂癥未患病親屬的早期干預［17～19］

精神分裂癥未患病的生物學一級親屬的早期干預是Ming T. Tsuang， William S. Stone等在美國哈佛大學做的一個開創性的研究。他們首次將“分裂質”定義用于早期干預。將達到分裂質入組標準的受試者接受為期6 w的低劑量利培酮治療試驗（從0.25 mg·d-1開始，逐漸加量至2.0 mg·d-1），此期間，他們每周要進行副作用評估，治療的臨床效果和神經心理學的評估，6 w后大部分臨床和神經心理學測驗被重復。他們首先報道了4例患者的治療效果，其后又完成了另外2例，其中5例受試者在6 w治療后都在一項嚴格的聽覺注意測驗中的成績有明顯提高，陰性癥狀減少，有3例的陰性癥狀減少明顯，有2例一般，副作用為輕度到中度，無1例因此中斷治療，但有為減輕不適而減量者。與其他受試者不同的那例沒有療效的受試者的IQ分在認知能力的邊緣狀態。這是一個初次探索的研究，還需要進行雙盲、大樣本的對照研究。

4 討論

自精神分裂癥早期干預被首次提出已有幾十年，但是目前還沒有突破性的結論，仍然存在很多問題。首先，對于高危人群的定義還沒有一個統一的標準，是依據臨床癥狀還是要同時借助一些生物學的標記還有待討論。既往的大部分相關研究基本上用于識別早期精神分裂癥的標準都是圍繞臨床表現，例如前驅癥狀或類似的癥狀。這種方法的靈敏性和特異性不是很高，因此存在假陽性的風險，這樣就會引起一些相關的倫理學問題。最近利用將分裂質引入精神分裂癥的早期干預是一個創新。精神分裂癥的預防關鍵之一是辨別反映致病的病原學進程中的異常表現，意思是除了評估臨床癥狀，也需要評估那些與最終引發精神分裂癥的病原學進程中的臨床癥狀相近的功能障礙。實際上，前驅癥狀在信度上一個顯著的缺陷是它們通常只反映了病原學進程中相對微弱的影響，這與它們缺乏與預后有特殊性的相關有關將這個概念用于精神分裂癥的早期干預可能會有較大的突破。而分裂質這個定義與臨床表現定義的高危人群的不同之處正在于這里，它能夠預測到與我們所知的精神分裂癥的神經生物學特征一致的神經心理學、神經影像學或心理生理學發現。但是對于分裂質的效度還需要得到證實。第二，針對高危人群如何進行安全有效的早期干預還值得探索，由于第二代抗精神病藥副作用小，而且認為對認知功能和陰性癥狀有很大的作用，所以目前被認為是最有可能作為早期藥物干預的，奧氮平、和利培酮均被用過，但對于最佳劑量和這些藥物效果的評價標準各有不同，還缺乏多中心的、大樣本的對照研究，另一方面是否有潛在的副作用，例如引起代謝方面問題也沒有得到評價。

參考文獻

［1］Crow TJ， Jones BD， Anable AL， et al. The northwick park study of first episodes of schizophrenia: II. a randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment［J］. Br J Psychiatry，1986，148：120

［2］Bottlender R， Sato T， J ger M， et al. The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15year outcome in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2003，62(1～2)：37

［3］Lappin JM， Morgan KD， Morgan C， et al. Duration of untreated psychosis and neuropsychological function in first episode psychosis［J］.Schizophr Res，2007，95（1～3）：103

［4］Addington J， Van Mastrigt S， Addington D. Duration of untreated psychosis: impact on 2year outcome［J］. Psychol Med，2004，34（2）：277

［5］Joyce E， Hutton S， Mutsatsa S， et al. Executive dysfunction in firstepisode schizophrenia and relationship to duration of untreated psychosis: the West London Study［J］. Br J Psychiatry Suppl，2002，43：38

［6］Gottesman II. Schizophrenia epigenesis: past， present， and future［J］. Acta Psychiatr Scand，1994，384：26

［7］Phillips LJ，YungAR， McGorry PD. Identi cation of young people at risk of psychosis: validation of personal assessment and crisis evaluation clinic intake criteria［J］. Aust New Zealand J Psychiatry，2000，34：164

［8］Yung AR， Phillips LJ， Yuen HP， et al. Psychosis prediction: 12month follow up of a highrisk ("prodromal") group［J］. Schizophr Res，2003，60（1）：21

［9］Klosterk?tter J， SchultzeLutter F. Is there a primary prevention of schizophrenic psychosis［J］. Fortschr Neurol Psychiatr，2001，69 Suppl（2）：104

［10］Faraone SV， Green AI， Seidman LJ， et al. "Schizotaxia": clinical implications and new directions for research［J］. Schizophr Bull，2001，27（1）：1

［11］McGorry PD， Yung AR， Phillips LJ， et al. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to firstepisode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms［J］.Arch Gen Psychiatry，2002，59：921

［12］Yung AR， McGorry PD， Francey SM， et al. PACE: a specialised service for young people at risk of psychotic disorders［J］. Med J Aust，2007，187 Suppl：43

［13］Woods SW， Breier A， Zipursky RB， et al. Randomized trial of olanzapine versus placebo in the symptomatic acute treatment of the schizophrenic prodrome［J］. Biol Psychiatry，2003，54：453

［14］H fner H， Maurer K， Ruhrmann S， et al. Early detection and secondary prevention of psychosis: facts and visions［J］. EurArch Psychiatry Clin Neurosci，2004，254：117

篇7

關鍵詞　早期應激，抑郁，行為，神經內分泌。

分類號B845

臨床研究發現，早期創傷性應激事件與成年期抑郁癥的發生密切相關。例如，有早期創傷性經歷（如喪親、長期與父母分離以及兒童期受虐或忽視）的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂癥等精神疾病的發病率顯著高于正常人群[1,2]。 早期應激與抑郁癥發生的相關性顯著高于近期的應激事件與抑郁癥的相關性[3,4]。此外，兒童期經歷創傷性事件的抑郁癥患者表現出抑郁癥狀更為嚴重、首發年齡相對較小、病程多遷延、反復發作和常用的抗抑郁藥物顯效性明顯降低等臨床特點[5]。這些臨床資料提示：抑郁癥發生的易感性存在個體差異，其中早期創傷性經歷是導致成年期抑郁癥易感性增加的高風險因素之一。此外，實驗室研究也表明了早期環境應激能誘導嚙齒和靈長類動物成年期的抑郁表現[6]。但是，發生于生命早期的應激事件通過何種途徑或機制對抑郁癥的發病產生長期的影響，目前尚不清楚。為探討抑郁癥的發病機制,為其預防和干預提供一定的依據,現將有關早期應激與抑郁癥的動物模型建立、研究方法及其神經生物學機制的研究進展綜述如下。

1 用于建立抑郁動物模型的早期應激模式

利用早期應激建立抑郁動物模型的基本思路是在動物出生后的發育早期階段給予應激刺激，然后在成年期測量動物與抑郁相關的行為及生理反應的改變。

以大鼠為例，仔鼠與母鼠和同伴的關系構成了影響其早期發展的主要環境因素。目前最常用和研究最多的早期應激模式―早期分離應激就是在此基礎上建立。早期分離應激的一般方法是在哺乳期（一般為出生后的0~21d）將母鼠和幼鼠分離一段時間。分離的類型有兩種，一種是母嬰分離（Maternal Separation, MS），分離的方式既可以將母鼠移出放入隔離籠而幼鼠不受干擾，也可以將幼鼠移出放入隔離籠而母鼠不受干擾。這種應激的特點是幼鼠保持群養，只是與母鼠分離。另一種強度更大的應激稱為早期剝奪（Early Deprivation, ED），即幼鼠不但與母鼠而且與其他的幼鼠隔離。在早期分離應激模型建立過程中，必然包括與人類的軀體接觸以及轉移操作本身的影響，因此控制組的設置變得十分重要。根據研究的目的，控制組一般分為兩類，一類稱為早期處置控制組（Early Handling, EH），即動物經歷類似應激組但時間很短暫（一般少于15min）的轉移操作；另一類稱為單純控制組(No Handling, NH)，即除了日常清潔工作，不受其它因素干擾[7]。

2 早期應激對成年大鼠抑郁行為的長期影響

抑郁行為的核心癥狀是缺乏、習得性無助或行為絕望。此外，還有一些其它的行為癥狀，比如食欲不振/過度，活動量減少等。

2.1缺乏

缺乏是指對獎賞自身和獎賞水平變化的敏感性降低。甜味溶液（最常用蔗糖水）對大鼠是一種有效的獎賞。通常采用應激前后糖水飲用量和糖水偏好指數來評價缺乏的程度。但單一濃度的糖水飲用量或偏好指數不能完全反映出應激前后大鼠對獎賞水平變化敏感性的差別，因而不同糖水濃度的對比實驗往往被采納。一般來說，糖水濃度與大鼠飲用量間呈現一個倒U型的反應曲線。當糖水濃度處于曲線升支段，隨著糖水濃度增加，飲用量相應增多，稱為正性對照，反之為負性對照；大鼠的峰值飲用量的糖水濃度處于7%~15%w/v。通過比較正性對照和負性對照測試中糖水的飲用量，可以檢測大鼠對獎賞物獎賞水平高低改變的敏感性。在缺乏情況下，對正性對照的反應及對負性對照的反應敏感性都降低。這與人類研究報道的抑郁患者對食欲刺激物的反應性降低類似。在上述測試方法中，大鼠都可以隨意接近和舔吸糖水，因此沒有區分大鼠對獎賞物的獲得動機（wanting）和偏好程度（liking）的差別。進一步評價大鼠獲得獎賞的動機的模式是經典的操作性條件化模式。在這一模式中，動物通過壓桿獲得糖水獎賞物，壓桿次數反映了動物獲得獎賞的動機強度。

在早期應激對缺乏的影響的研究中，往往采用多種母嬰分離應激（出生后1~21d，12h/d或3h/d的母嬰分離；出生后5~20d隨機給與10次，6h/d的母嬰分離），研究一致發現MS成年大鼠的糖水飲用量和糖水偏好指數與NH和EH大鼠相比并沒有差別[9]。然而，不同糖水濃度的陽性對照和負性對照實驗則發現，MS成年大鼠正性對照實驗的糖水飲用增加量以及負性對照實驗糖水飲用減少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠對獎賞水平變化的敏感性或不同獎賞水平的比較能力受損[7]。

在以糖水為獎賞物的操作性條件化訓練中，研究發現抑郁的大鼠獲得糖水的意愿更低，壓桿次數僅僅是控制組的1/4。如果要求大鼠壓桿達到一定次數才能獲得獎賞，則抑郁大鼠壓桿超過7次就會完全放棄，而控制組大鼠的平均壓桿數目達到18次，表明抑郁大鼠獲得獎賞的動機缺乏或降低[10]。在早期剝奪對成年雄性Wistar大鼠條件化壓桿行為影響的研究中，Pryce等也發現在每天一次2h水剝奪，連續4d的條件性操作訓練中，ED大鼠壓桿次數比NH大鼠減少了50%，但在動物可以自由接近和飲用糖水時，二者的糖水飲用量沒有差別。即便在很短的2h水剝奪條件下，ED對成年大鼠條件化操作行為的影響也十分明顯，因此此行為的差異是由于獲得糖水的動機減弱所致，并非饑渴因素引發。此外，當糖水可以直接獲得時，ED并不減少糖水飲用量，也提示這是一種動機不足造成的缺乏行為。進一步的藥物干預實驗發現，氟西丁可以逆轉ED大鼠降低的操作性條件化反應[11]。

上述研究表明，早期應激并不影響成年大鼠糖水偏好的自然行為（糖水的消耗量沒有改變），但是早期應激導致其獲得糖水獎賞的動機明顯減弱。

2.2 習得性無助與行為絕望

“習得性無助”是當個體受到無法逃避的應激刺激（如電擊），隨后產生的逃避或回避有害刺激的行為欠缺，但在同等的可以逃避的應激刺激下則不產生行為欠缺。習得性無助行為的測定包括兩個階段，第一階段是“無助”的誘發訓練，即給與習得性無助（Learned Helplessness, LH）組動物不可逃避的足底電擊，對照組動物放在相同的電擊籠中，但不給與電擊；第二個階段是在條件化電擊箱中測定LH組大鼠與對照組的行為差異。條件化電擊箱由帶門的隔板分成相同的兩部分。其中在一側箱進行條件刺激（聲音或燈光）和非條件刺激電擊的條件化訓練。每次訓練先給與光/聲音信號，隨后給與電擊刺激。檢測的行為包括三種，即逃避失敗（動物在信號呈現期未能穿越障礙進入無電擊側）、逃避行為（動物對信號刺激無反應但電擊后進入無電擊側）、回避行為（動物在條件信號呈現期進入無電擊側回避電擊）。結果發現，經受不可逃避電擊的動物逃避/回避失敗次數顯著高于控制組動物。在無助誘導前一周的抗抑郁治療可以明顯減弱這種行為欠缺[12]。

在有/無不可逃避電擊刺激兩種情況下，ED、NH和EH成年大鼠的習得性無助行為存在明顯差異。雄性Fischer大鼠在經歷不可逃避的電擊刺激后，ED大鼠逃避失敗次數明顯高于NH和EH大鼠；但在無電擊刺激情況下，三組大鼠逃避失敗的次數和比例是類似的。這表明ED的成年大鼠表現出更明顯的習得性無助行為傾向。不可逃避電擊后14d的藥物干預表明，氟西丁可以降低ED的作用。但其他采用Wistar大鼠的研究并沒有得到上述結果，提示早期應激對習得性無助行為的影響可能存在動物種系的差別[13]。

“強迫游泳測試”通常用于測定行為絕望。該模型包括第一次強迫游泳訓練和第二次行為測試（游動距離和漂浮不動時間）。實驗中大鼠首先掙扎試圖逃跑，隨后處于一種不動的狀態，這種狀態稱為“行為絕望”。行為絕望反映了個體在應對嘗試無效后形成的放棄應對的行為表現。研究發現，第一次強迫游泳訓練時ED和NH成年Wistar大鼠的游動距離和游動時間沒有差異。但是在第二次行為測試期，ED大鼠的游動距離明顯低于NH大鼠，而漂浮時間明顯多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行為絕望的高易感性[14]。

上述研究表明，早期應激不影響首次應激情境下成年動物的行為反應，但早期應激導致成年動物的應激應對能力受損，對應激事件更容易發展出次級的應對無能或無助的抑郁特征行為。

2.3 其他抑郁行為

MS對大鼠的一般發育過程，如睜眼（評價發展遲緩的一般測定）沒有影響。對體重增長也沒有決定性的影響，雖然抑郁患者常常出現體重降低，但一部分人則出現體重增加。活動量減少和疲乏感是抑郁患者經常描述的感覺。動物實驗發現MS成年大鼠的基礎活動水平沒有變化，但對新異物體的曠場運動反應減弱[6]。

3 早期應激對成年大鼠抑郁相關神經內分泌反應的影響

抑郁癥患者體內的多種生理反應異常。值得注意的是，在經歷早期應激的成年大鼠身上也能觀察到某些類似的生理改變，提示早期應激可能影響成年抑郁發生的病生理過程。

3.1 早期應激對神經遞質系統的長期影響

臨床研究表明，抑郁癥患者中樞多種神經遞質系統的功能出現部位特異性的改變。例如，紋狀體多巴胺（DA）釋放減少，同時突觸后DAD2受體的密度代償性的升高；前額葉皮質的5-羥色胺（5-HT）系統功能低下，腦內5-HT含量不足；海馬和腦脊液中去甲腎上腺素（NE）水平升高等。

早期應激成年大鼠的上述神經遞質系統的功能也表現出類似的改變。例如，早期應激導致腹側紋狀體DA功能的持久改變[15]。由于DA是大腦“獎賞系統”的重要成分，因此這一結果提示，DA可能是影響早期應激所致成年大鼠行為動機減弱的因素之一。MS成年大鼠與控制組相比，正中隆起、前扣帶回和前額葉皮質的酪氨酸陽性神經纖維明顯減少，腹核細胞5-HT釋放量減少，并對5-HT再攝取抑制劑反應遲鈍，提示MS可導致持久的5-HT功能障礙。相關研究采用高效液相方法檢測習得性無助大鼠不同腦區的單胺類（包括多巴胺，去甲腎上腺素和5-HT）含量。結果表明，預先經過不可逃避電擊刺激大鼠內側額皮質，腹側海馬的5-HT水平明顯低于預先未經過不可逃避電擊刺激大鼠，而二者在所檢測腦區的多巴胺和去甲腎上腺素及其代謝物的水平是類似的，提示早期應激所致大鼠對厭惡性刺激的應對能力受損可能通過5-HT介導[13]。5-HT功能障礙可能與促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）過度分泌有關。因為有證據表明，CRF可抑制腹核的5-HT遞質的釋放,導致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期應激還能導致大鼠成年期NE活動增強，且這種改變與抑制性的GABA/BZ 系統活動降低有關[18,19]。MS成年大鼠腦的前皮質和杏仁核區及藍斑的GABAA受體和構成GABAA受體的組成部分CBZ受體的濃度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前額葉的BABAA受體結合力降低，GABAA通路受損造成生理及應激條件下大鼠去甲腎上腺素能系統激活增強[20]。

除神經遞質外，早期應激大鼠的某些神經肽類和神經激素，如腦源性神經營養因子（BDNF）、CRF和神經類固醇類活動改變可能也參與了抑郁的病理機制。最近的一項研究發現，早期應激大鼠下丘腦和梨狀皮質的神經類固醇脫氫表雄酮及其硫酸酯含量升高與其曠場活動量減少副相關[21]。

3.2 早期應激對HPA軸的長期影響

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能亢進是公認的抑郁癥神經內分泌改變。首先，抑郁患者HPA軸及其分泌的激素，包括CRF、促腎上腺皮質激素（ACTH）和糖皮質激素的基礎水平升高；其次，在應激條件下HPA軸的反應性增強，表現在激素反應更強烈和更持久。一般認為，這與HPA軸對糖皮質激素的負反饋抑制作用減弱有關。

而早期應激能夠導致成年大鼠的HPA軸功能持久亢進。在出生后2~14天被迫每天與母鼠分離3小時的幼鼠成年后,其血液、腦脊液和中縫核區的CRF濃度較NH成年鼠偏高，而且在下丘腦的室旁核區CRFmRNA的表達增加[22]。另一項研究發現，MS成年大鼠血液內的ACTH和皮質酮（CORT）水平高于NH成年大鼠；且在束縛應激條件下，MS成年大鼠的下丘腦CRF反應和垂體ACTH反應更強烈和更持久，這與應激誘導的垂體前葉CRF結合率降低有關。而Paroxetine，一種選擇性較弱的5-HT重攝取抑制劑能夠逆轉由MS誘導的成年大鼠HPA軸活動的改變[23]。但是其它研究采用早期剝奪應激則得到不同甚至矛盾的結果。例如，早期剝奪對Wistar大鼠基礎和束縛應激條件下的ACTH和CORT水平都沒有影響，但ED成年Fischer大鼠對束縛應激的CORT反應弱于NH大鼠[24]。這些結果提示，早期應激對HPA軸反應的作用受應激類型和大鼠種系等多種因素的復雜影響。那么早期應激引起的HPA軸變化是如何誘導成年動物的抑郁行為，目前的研究認為繼發于HPA軸功能亢進的海馬損傷在其中發揮關鍵性作用。

3.3 早期應激對成年大鼠海馬結構和功能的影響

海馬是參與HPA軸負反饋調節的高位中樞。應激性海馬損傷與血中糖皮質激素持續升高之間是密切的互為因果的關系。一方面，海馬是糖皮質激素受體表達最高的腦結構。長期高水平的糖皮質激素能誘導海馬細胞萎縮、凋亡和齒狀回顆粒細胞的生成受損。另一方面，海馬通過釋放抑制性的GABA遞質來抑制下丘腦室旁核（PVN）釋放CRF，進而抑制HPA軸應激反應。海馬受損使其抑制作用減弱，從而導致糖皮質激素產生脫抑制而造成海馬細胞的進一步損害[25]。

在正常生理發育過程中，在大鼠出生后的2~15d內，HPA軸處于低反應期。一般認為，發育早期的腦處于快速發展階段，對應激的敏感性高，應激容易導致腦發育的組織性改變，因此HPA軸的低反應具有適應性保護作用。相反，在此期間應激誘導的糖皮質激素水平升高可能破壞腦的結構和功能的形成并產生明顯而持久的行為效應[26]。已有的研究結果一致表明，早期應激對海馬發育的急性和長期影響至少通過三種結構可塑性方式介導：神經元萎縮、神經毒性和神經發育。在出生后頭3周的母嬰分離應激誘導的糖皮質激素升高首先造成海馬神經元齒狀分支數目和長度可逆性減少，更持久的應激導致神經毒性―海馬神經元，尤其是CA3區的神經元萎縮，海馬體積減小。此外，海馬齒狀顆粒細胞神經發育降低也造成海馬體積減小。海馬齒狀顆粒細胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神經細胞。早期應激明顯抑制成年大鼠這一區域的顆粒細胞的增殖反應，且這種作用是糖皮質激素依賴的[27]。此外，BDNF在早期應激誘導的海馬結構損傷中的作用也引起人們的關注。研究表明，海馬結構和功能的改變與海馬BDNF表達下調密切相關，神經營養因子（NGF）表達低下與糖皮質激素過度分泌及由此繼發性釋放的興奮性氨基酸（EAAs）的協同作用有關[28]。

4 小結

綜上所述，早期應激對大鼠抑郁相關行為的影響取決于應激條件、動物種系、性別等多種因素的作用。已有的研究表明，早期應激對大鼠抑郁相關行為的影響具有特異性。早期應激并不影響動物的本能行為，也不影響首次應激情境下的本能行為。但早期應激確實對行為動機和應激應對等認知相關的行為產生影響。早期應激減弱動物獲得獎賞的行為動機，另外，早期應激導致成年動物的應激應對能力受損，對經歷的應激事件更容易發展出習得性無助和行為絕望的抑郁行為。這些研究表明早期應激對成年動物抑郁行為產生一種潛在的易患病素質或易感傾向的影響，且這種影響是長期的，甚至是終生的。相關的神經生物學機制研究表明，多種神經遞質、神經肽類物質、神經營養因子，HPA軸，海馬損傷等參與了這一影響過程，具體的作用機制有待于進一步的探討。

早期應激與抑郁易感性的研究具有重要的理論和應用價值。探討早期應激對成年動物抑郁相關行為的長期影響及其神經生物學機理，有助于促進對這類流行的精神疾病病因機制的理解以及新的抗抑郁藥物開發，進而促進對抑郁發生的早期發現和干預。

參考文獻

[1] Agid O, Shapira B, Zislin J, et al. Environment and vulnerability to major psychiatric illness : a case control study of early parental loss in major depression , bipolar disorder and schizophrenia. Molecular Psychiatry, 1999, 4: 163~172

[2] 李鶴展, 張亞林. 兒童期虐待與成人抑郁癥. 國外醫學精神病學分冊, 2004, 31(2): 100~103

[3] Roy A. Early parental separation anddepression. Archives of General Psychiatry, 1985, 42: 987

[4] Gilmer W S, McKinney W T. Early experience and depressive disorders: human and non-human primate studies. Journal of Affective Disorders, 2003, 75: 97~113

[5] Tenant C. Parental loss in childhood relationship topsychiatric impairment and contact with psychiatric services. Archives of General Psychiatry, 1981, 38: 309

[6] Pryce C R, Ru¨edi-Bettschen D, Dettling A C, et al. Long-term effects of early-life environmental manipulations in rodents and primates: Potential animal models in depression research. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2005, 29: 649~674

[7] Matthews K, Robbins T W. Early experience as a determinant ofbehavioural responses to reward: the effects of repeated maternal separation in the rat. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2003, 27: 45~55

[8] Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress. model of depression: a 10-year review and evaluation. Psychopharmacology, 1997, 134:319~329

[9] Pryce C R, Bettschen D, Feldon J. Comparison of the effects of early handling and early deprivation on maternal care in the rat. Developmental Psychobiology, 2001, 38: 239~251

[10] Shumake J, Barrett D, Gonzalez-Lima F. Behavioral characteristics of rats predisposed to learned helplessness: Reduced reward sensitivity, increased novelty seeking, and persistent fear memories. Behavioural Brain Research, 2005, 164: 222~230

[11] Pryce C R, Feldon J. Long-term neurobehavioural impact of the postnatal environment in rats: manipulations, effects and mediating mechanisms. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2003, 27: 57~71

[12] Vollmayr B, Henn F A. Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability. Brain Research Protocols, 2001, 8: 1~7

[13] Ru¨edi-Bettschen D, Pedersen E M. Early deprivation under specific conditions leads to reduced interest in reward in adulthood in Wistar rats. Behavioural Brain Research, 2005, 156: 297~310

[14] Ru¨edi-Bettschen D, Feldon J, Pryce C R. The impaired coping induced by early deprivation is reversed by chronic fluoxetine treatment inFischer rats. Behavioural Pharmacology, 2004, 15: 413~421

[15] Hall F S, Wilkinson L S, Humby T, et al. Materal deprivation of neonatal rats produces enduring changes in dopamine function. Synapse, 1999, 32: 37~43

[16] Christine H, Nemeroff C B. The Role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biological Psychiatry, 2001, 49: 1023~1039

[17] Liu D, Diorio J, Day J C, et al. Maternal care, hippocampal synaptogenesis and cognitive development in rats. J Neuroendocrinol, 2000, 12: 5~12

[18] Francis D D, Caldji C, Champagne F, et al. The role of corticotropin-releasing factornorepinephrine systems in mediating the effects of early experience on the development of behavioral and endocrine responses to stress. Biological Psychiatry, 1999, 46: 1153~1166

[19] Caldji C, Francis D, Sharma S, et al. The effects of early rearing environment on the development of GABAA and central benzodiazepine receptor levels and novelty-induced fearfulness in the rat. Neuropsychopharmacology, 2000, 22: 219~229

[20] Heidbreder C A, Weiss I C, Domeney A M, et al. Behavioral, neurochemical and endocrinological characterization of the early isolation syndrome. Neuroscience, 2001, 100: 749~768

[21] Avital A, Ram E, Maayan R, et al. Effects of early-life stress on behavior and neurosteroid levels in the rat hypothalamus and entorhinal cortex. Brain Research Bulletin, 2006, 684: 419~424

[22] Alison S, Christine W, Harriet M, et al. Child maltreatment and HPA axis dysregulation:relationship to major depressive disorder and post traumatic stress disorder in females. Psychoneuroendocrinology, 2004, 30: 162~178

[23] Plotsky P M, Meaney M J. Early, postnatal experience alters hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) mRNA, median eminence CRF content and stress-induced release inrats. Molecular Brain Research, 1993, 18: 195~200.

[24] Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, et al. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and HPA responses to stress. Science, 1997, 277:1659~1662.

[25] 李云峰，羅質璞. 應激誘發抑郁癥機制的研究進展. 生理科學進展, 2002, 33(2): 142~144

[26] Kaufman J, Plotsky P M, Nemeroff C B, et al. Effects of early adverse experiences on brain structure and function: clinical implications. Biological Psychiatry, 2000, 48: 778~790

篇8

原發性小頭畸形指妊娠期間腦組織發育小于正常值。繼發性小頭畸形指腦組織在孕期發育正常，而出生后發育受限。目前的研究認為原發性小頭畸形是因神經元產生時分裂減少致數目減少，繼發性小頭畸形是指在神經元分化過程中其足突連接和樹突數目的減少所致。進一步研究發現小頭畸形與遺傳也有一定的關系，本文將對小頭畸形的影響因素進展進行綜述。

1  定義

小頭畸形以頭圍減小定義，并進而認為系個體腦組織容量的明顯減少所致。臨床上診斷小頭畸形是指枕額徑比同齡同性別者小3個標準差，而股骨長度在正常值的2個標準差之內，常伴有智力低下的一種疾病［1］。因為人類大腦55%由大腦皮質構成，而小頭畸形的個體大腦皮質明顯減少，而且大部分發育遲緩，從而導致智力低下［2］。小頭畸形發病率低，國內外報道均少。自從Mochida和Walshi首次總結小頭畸形以來，隨著時間的推移，在此領域的研究已有了令人興奮的進步［3，4］。

2  小頭畸形的分類

將小頭畸形分為原發性和繼發性對理解小頭畸形的病因是有幫助的。原發性小頭畸形指妊娠期間，腦組織發育明顯小于孕周的正常值；繼發性小頭畸形指腦組織在孕期發育正常，而出生后發育受限導致小于正常。目前的研究認為原發性小頭畸形是因神經元產生時分裂減少致數目減少；繼發性小頭畸形是指在神經元分化過程中其足突連接和樹突數目的減少所致。前者多發生在孕32周前（神經元發生主要在胎齡21周時），表現為神經細胞的減少；而后者發生在出生后（突觸連接和髓鞘的形成發生在出生后），表現為神經元突觸連接減少或神經元數目正常而其活性降低［5，6］。

3  小頭畸形的成因

3.1  非遺傳因素  原發性小頭畸形的病因主要是非遺傳因素，有學者對106例小頭畸形患者統計各影響因素比例：早孕感染［7］（尤其是弓形蟲感染）20.75%、新生兒缺氧缺血性腦病16.98%、新生兒顱內出血10.78%、早產12.26%、染色體異常7.55%、腦膜炎腦病5.66%［8］，此外意外的腦外傷、感染梅毒以及孕婦大量酒精的攝入等也是影響因素［9，10］。而由于暴露于酒精而引起胎兒神經細胞的減少的情況也涉及重要的遺傳因素（如一氧化氮合酶的活性）［11］，從而對可能具有胎兒酒精綜合征（可能導致智力發育障礙和小頭畸形）危險的高危妊娠的識別有重要的社會健康意義。

3.2  遺傳因素  進一步研究發現小頭畸形與遺傳也有一定的關系，本文將重點講述小頭畸形的遺傳因素。神經細胞的發生：所有的胎兒中樞神經系統細胞均來自假復層神經上皮細胞。這些新生的神經細胞逐漸遷移到一定的位置并開始形成具有功能的突觸。這些神經細胞的先行者經歷兩次有絲分裂，第一次有絲分裂發生在神經上皮，為神經上皮細胞的均衡分裂，隨后再發生一次不均衡分裂，從而使神經細胞成倍增加。因此改變可分裂的神經上皮細胞的數量是增加最終的神經細胞數量的最有效方法。在神經元的發生過程中，那些未能與靶細胞或靶組織建立連接的神經元都在一定時間死亡，研究發現β-catenin在神經元的連接建立方面具有重要的作用。其在大鼠體內的過表達能導致鼠出生時腦體積明顯增加。這些均提示β-catenin在神經元分裂的控制中發揮了重要的作用。轉錄因子在神經元的發生中也發揮了重要的作用。例如，最近發現的激活轉錄因子5（ATF5），一種堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，能阻斷神經上皮細胞的分裂［12］。

3.3  常染色體病性原發性小頭畸形（recessive primary microcephaly,MCPH）  MCPH個體出生時表現為頭圍明顯減小和智力障礙，而無其他神經生物學異常［13］。腦掃描顯示整個腦減小，影響嚴重的主要為大腦皮質。導致MCPH的兩個基因為microcephalin和abnormal spindle in microcephaly （ASPM）［14］，這些基因的突變就導致截短的蛋白產生，從而導致小頭畸形的產生，但突變的位置與小頭畸形的嚴重程度無關［15］。進而提示ASPM蛋白的功能缺失是導致MCPH的原因。這兩個基因均表達在哺乳動物胚胎和胎兒大腦神經上皮細胞。

3.4  染色體斷裂綜合征  染色體斷裂綜合征是多組遺傳性疾病，表現為DNA損傷后修復不完善，這種由DNA損傷累積而引起的染色體損傷可在顯微鏡下發現。小頭畸形可發生在一些染色體斷裂綜合征如：Bloom綜合征（主要由重組Q蛋白的突變引起）和Nijmegen斷裂綜合征［16，17］。Seckel綜合征也是1個例子，通常體重＜1.5kg，發生不成比例的小頭畸形［18］。

3.5  代謝性疾病  許多先天性代謝疾病與繼發性小頭畸形有關，但很少和原發性小頭畸形有關。常染色體病MCPHA以進行性小頭畸形和預期壽命縮短為特征，其發生與SLC25A19基因的一個氨基酸被替代從而使其失去活性有關［19］。MCPHA引起大腦發育異常的原因是線粒體的DNA合成功能受到抑制，從而導致能量不足。

3.6  繼發性小頭畸形綜合征  （Rett綜合征）主要特征為繼發性小頭畸形，此類患者在出生6~18個月開始，發病前的頭的大小和神經功能均正常，隨著疾病的進展，與大腦發育障礙一致的行為衰退也表現出來，并導致智力障礙和頻繁抽搐。這一疾病通常發生在女性，其原因是X連鎖的MeCP2基因發生突變所致［20］。近來研究顯示MeCP2基因在建立和維持神經元功能方面具有重要的作用。

3.7  神經細胞遷移異常病變  這類疾病是指神經元在神經上皮發生時是正常的，但在隨后轉移到中樞神經系統的正確位置并發揮作用的神經元比例不足［21］。以下這類疾病會發生小頭畸形，如reelin突變通常發生原發性小頭畸形，而Miller-Dieker綜合征通常發生于繼發性小頭畸形，但其發生頭圍減小的原因尚不清楚。這類疾病通過核磁共振可診斷。此外，小頭畸形的遺傳性原因還可從進化方面分析［22］。

總之，與小頭畸形發生相關的神經性病變陸續被發現，每種表型均因少量的基因功能障礙所致。隨著對這些基因的識別和對神經發育過程的認識增加，對小頭畸形的認識將進一步增加。

【參考文獻】

1  梁雄，王瑞榮.B超診斷小頭畸形二例.湖南醫科大學學報，1995，20（5）：512.

2  Mochida GH,Walsh CA.Molecular genetics of human microcephaly.Curr Opin Neurol,2001,14:151-156.

篇9

【關鍵詞】 軀體疾病；焦慮抑郁癥狀；臨床特征；診治

軀體疾病伴發的抑郁焦慮情緒日益受到關注。研究表明［1］綜合性醫院尤為普遍，同時存在著對抑郁、焦慮癥狀的識別困難以及在藥物劑量、用藥時程、用藥選擇不當等諸多問題。本文通過復習文獻，對軀體疾病伴發抑郁焦慮癥狀的臨床特征及診治簡要綜述如下。

1 流行病學及有關因素

焦慮抑郁作為負性情緒廣泛存在于一般人群中，特別是老年人群和軀體疾病患者,多見于生活事件的精神創傷后。在慢性、嚴重的軀體疾病：如心腦血管疾病、血液病、腎病、腫瘤等疾病，在病程的各個階段中均可產生焦慮、抑郁情緒。因此，在綜合醫院的門診以及住院的病人中普遍存在著焦慮、抑郁情緒。吳文源［2］等研究顯示：軀體疾病可伴發不同程度的抑郁和焦慮癥狀，且在不同疾病間有階梯變化趨勢，抑郁癥狀以腫瘤疾病最為嚴重，其次是血液病、內分泌疾病、心血管疾病、腎臟疾病，呈顯著性差異；焦慮分數的總體差異則未達到顯著性變化；焦慮癥狀的精神性焦慮因子分以腫瘤疾病最高，軀體性焦慮因子分以內分泌最高。余展飛［3］等對造血系統惡性腫瘤病人身心障礙的調查中顯示焦慮為68%，抑郁為70%，與非腫瘤的內科其他病人及正常人相比，有明顯差異。并認為造血系統惡性腫瘤病人確實存在明顯的身心障礙，對造血系統惡性腫瘤病人的發生、發展及預后可能起一定的作用。北京任桂英［4］等研究顯示：糖尿病胰島素治療的患者70%以上、飲食控制的患者40~50%存在不同程度的抑郁和焦慮， 而對照組僅為2.7%，說明糖尿病患者抑郁及焦慮癥狀的發生率較高。重癥抑郁亦顯著影響著15~22%的冠心病患者，心肌梗塞后患者約有45%伴有輕型或重型抑郁，均明顯的增加了冠心病的嚴重程度及其死亡率［5］。Cassem和Hackett隨機統計CCU病房心臟病患者，約80%出現焦慮，58%出現抑郁癥狀［6］。總之，在軀體疾病中，無論是心腦血管病、腫瘤以及其他各科疾病，都不同程度的伴有焦慮、抑郁癥狀。而抑郁、焦慮癥狀的分布特征也反映了不同軀體疾病由于本身病情特點不同而產生特有的情緒障礙，因此必須引起臨床各科醫生的高度的重視。

2 抑郁、焦慮癥狀產生的原因

2.1 生物學因素軀體疾病后抑郁癥狀的發生機制解釋尚不統一，有人認為是純心因性反應，但多數學者傾向于生物學機理起重要作用。研究證實［7］，情緒抑郁有一定的神經生物學基礎，其中最主要的是大腦5羥色胺和去甲腎上腺素等神經遞質的含量減少，同時與下丘腦垂體腎上腺軸的內分泌調節失調有關。軀體疾病后抑郁癥病人的去甲腎上腺素和5羥色胺神經遞質低下，可能為軀體疾病的損害破壞了去甲腎上腺能神經元和5羥色胺神經元及其通路，使這兩種神經遞質低下，從而導致抑郁。

2.2 心理、社會、環境因素

2.2.1對疾病預后的認識許多軀體疾病缺乏根治的方法，使病人對疾病產生恐懼，擔心會危及生命、致殘、造成終身痛苦；另外病人還必須時刻注意飲食、檢測血糖、血壓、長期服用藥物，特別是注射胰島素、放化療等等；病情控制不良會產生恐懼和悲觀的情緒，尤其是已有慢性并發癥的患者，由于生活及勞動能力下降，給患者帶來沉重的精神負擔；這些都極大地降低了患者的生活質量。

2.2.2 疾病因素疾病作為應激源本身也會產生心因性焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁可作為疾病本身的癥狀存在，如腦瘤、甲亢等。不少資料認為甲亢或甲亢危象時最突出的精神癥狀就是焦慮［6］。

2.2.3 患者本身的因素患者的性格、年齡、性別、文化程度、既往疾病史、家族史等均對情緒產生影響。另外患者對醫院的環境的適應情況，特別是住院環境和家里的環境有一個突變，使病人感到不安、抑郁、甚至恐懼心理。同時，治療費用的增長給患者家庭帶來較重的經濟負擔，也使患者產生沉重的心理壓力。

3 抑郁、焦慮的臨床表現

軀體疾病所致精神障礙可表現為各種各樣的情感障礙，包括類躁狂狀態；焦慮狀態；抑郁狀態；情緒不穩等。綜合文獻資料及臨床實踐證實，在出現的各種情感障礙中，以焦慮狀態和抑郁狀態居多，且焦慮癥狀更為突出。

3.1 焦慮的臨床表現與典型的廣泛的焦慮狀態或驚恐發作不同，焦慮癥是無原因的預見性焦慮，而軀體疾病引起的焦慮核心是軀體疾病，主要表現為：（1）焦慮不安、緊張恐懼，怕自己的病是不治之癥，懷疑醫生的診斷不準確、檢查不細致，并為此多方求治；（2）思維內容集中在病上：對周圍的人和事漠不關心，注意力不集中，記憶力下降。談話內容幾乎不離開自己的疾病，向別人詳述自己的病痛，尋求支持與同情；（3）焦慮的軀體癥狀包括：睡眠障礙：早醒、失眠、多夢、入睡困難；消化道癥狀：食欲差、惡心、嘔吐；還可出現心血管系統、呼吸系統癥狀，各種疼痛癥狀及植物神經系統癥狀，情緒不穩定等等。以上癥狀常被誤認為是軀體疾病本身的癥狀或伴隨其他軀體疾病的癥狀，因而延誤焦慮癥狀的治療。

3.2 抑郁的臨床表現軀體疾病引起的抑郁，患者表情愁苦、不愿與人交談、不愿談自己的病、活動少、反應緩慢。但與典型的抑郁癥比較有明顯區別，如自殺的想法少見，自責、自罪者少見，心境低落隨軀體疾病的病情變化而變化，甚至隨醫生的處治方法的改變而改變。可能與患者軀體疾病的生理病理基礎密切相關，也可能是對軀體疾病的強烈心理應激。一定程度上，這些特點還與患者的個性傾向等密切相關。

3.3 焦慮、抑郁共病的臨床表現患者的焦慮、抑郁癥狀常合并存在，多表現為各種軀體不適癥狀、情緒不穩定、易悲傷，想死又怕死的心理狀態。

4 診斷及漏診原因

軀體疾病引起的焦慮、抑郁依據《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD3）應歸屬應激相關障礙［8］，亦有人把其歸為軀體疾病所致精神障礙［6］或器質性心境（情感）障礙、器質性焦慮障礙［9］。

起病的原因有：（1）應激源：異乎尋常的應激生活事件，可立即產生急性應激反應；持續性、不愉快環境（包括患有或可能患嚴重軀體疾病）可導致適應障礙。（2）個體的易感性在適應障礙的發生與表現形式上起較大的作用。因此診斷時，必需認真對待癥狀的形式、內容、嚴重程度，既往病史和人格特點及應激性事件，如果沒有應激刺激就不會出現障礙；而應激刺激弱，或者不能證實時間上的聯系，就不能做出診斷。

在綜合醫院中軀體疾病伴發的焦慮、抑郁往往被漏診，可能原因為：（1）單一診斷原則一元論：有些臨床醫師習慣于給病人做單一診斷，一旦軀體疾病診斷成立，且經檢查證實，便忽略了焦慮、抑郁問題。（2）軀體癥狀為主訴的抑郁焦慮 部分軀體疾病后抑郁可導致抑郁焦慮的軀體化，分散了內科醫師的注意力。（3）對抑郁、焦慮的認識不足，重視不夠及對精神科檢查和量表不熟悉是造成漏診的又一主要原因。

5 治療及預后相關問題

臨床上不論是什么軀體疾病引起的焦慮、抑郁狀態，尤其是達到了中、重度嚴重程度，在積極治療原發病的基礎上，原則上都應給予抗焦慮和抗抑郁治療。但由于患者所患軀體疾病、年齡不同，各種藥物的作用機制、代謝過程等不同，因此合理選擇抗焦慮和抗抑郁藥物十分重要。

5.1 藥物治療 （1）苯二氮艸[]卓類藥物:苯二氮艸[]卓類藥物為最常用的抗焦慮藥，可廣泛用于呼吸系統以外的各種軀體疾病所致的焦慮狀態，臨床常用地西泮、氯硝西泮、阿普唑侖、三唑侖、羅拉等。多用半量或常規劑量，可短期或間斷服用。臨床經驗認為，阿普唑侖治療軀體疾病所致的焦慮是相對安全和有效的；而三唑侖只宜短時間使用，因其易于使某些老年人出現意識障礙、影響病人的認知功能且停藥后易于出現反跳性焦慮和失眠［6］。（2）丁螺環酮［10］為芳香族哌嗪類特異性的抗焦慮藥，作用于海馬處5HT1A受體及DA受體，下調5HT的功能，從而發揮抗焦慮作用。其抗焦慮作用強且安全，且不影響認知功能、無鎮靜催眠、肌肉松弛、藥物依賴等副作用，亦不誘導或抑制肝藥酶、不抑制呼吸，可用于各種軀體疾病所致的焦慮狀態。（3）β受體阻滯劑及二苯甲烷類：心得安、氨酰心安等禁用于哮喘或某些呼吸系統疾病所致的焦慮狀態，但因其對糖代謝影響小，可用于糖尿病患者所致的焦慮狀態。（4）三環、四環類抗抑郁劑：三環、四環類抗抑郁劑不僅抗抑郁作用強且有一定的鎮靜、抗焦慮、催眠等作用，因而常用于治療各種軀體疾病所致的抑郁、焦慮狀態。為減少副作用，應根據患者的軀體疾病及年齡特點調整劑量。（5）5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）類抗抑郁劑： SSRIS類抗抑郁劑無抗膽堿能及心血管副作用，可用于治療輕、重度軀體疾病所致的抑郁狀態，特別是帕羅西汀［11］和西酞普蘭。西酞普蘭是SSRIS較強的一種［12］，對其他神經遞質及其受體的影響較小，不影響認知和精神運動，尤其適用于軀體疾病伴發抑郁且需要多種藥物合用者。因其在SSRIS中對肝臟細胞色素P450酶的影響最小，因此幾乎沒有藥物禁忌［13］，適合抑郁癥短期和長期的治療。（6）其他 對輕度軀體疾病所致的抑郁狀態患者，可使用黛安神［14］、美舒郁等藥物。另外還可試用氟哌啶醇、氯丙嗪、異丙嗪、舒必利等［6］。

5.2 心理治療心理治療能有效的緩解心理障礙，將過分集中于自身癥狀的注意力轉移向外界，從而切斷情緒障礙與軀體癥狀之間的惡性循環。并使患者能適應各種刺激，積極地工作和生活，避免了心理障礙對軀體長期的負面影響，從根本上控制癥狀及預防復發。有研究顯示［15］，心理健康教育對高血壓伴發的焦慮有良好的療效。龍金亮等［16］也認為相應的社會心理干預措施有利于患者的康復。

5.3 抑郁、焦慮癥狀對軀體疾病的影響軀體疾病所致的抑郁焦慮癥狀多隨軀體疾病的消長而消長，并隨軀體疾病的康復而消失，二者呈近似的“平行”關系。這是軀體疾病所致精神障礙的臨床特點之一。同時抑郁、焦慮癥狀對軀體疾病可產生一定的影響：（1）導致軀體疾病癥狀擴大及軀體、社會功能缺陷。焦慮抑郁癥狀可能會直接加重部分軀體疾病的癥狀，并反過來加重精神障礙造成惡性循環。（2）導致患者對慢性疾病心理調節機能障礙。焦慮抑郁癥狀嚴重影響患者對疾病的認識及態度。（3）對軀體疾病產生直接的病理、生理、生化作用：情緒低落、抑郁、焦慮雖是一種心理表現，但長期存在會對患者的生理、社會功能等產生不良影響。研究發現［17］，抑郁和焦慮可能降低人體的免疫功能（如IgA和IgM下降）、生理活動減慢、社會工作和生活能力下降、致慢性疾病的康復延緩、患者反復就診及醫療費用支出增加。另外，焦慮抑郁癥狀使軀體疾病的癥狀復雜化、治療困難。少數患者因嚴重的焦慮或抑郁而出現意外，因而應重視并及時發現處理軀體疾病出現的焦慮抑郁癥狀。

參考文獻

［1］ Simon GE.Can depression be managed appropriately in primary care?［J］.Clin Psychiatry,1998;59(12):3

［2］ 吳文源.綜合性醫院住院病人焦慮、抑郁情緒的調查［C］. 全國情感性疾病學術會議論文匯編，1997，4：11

［3］ 余展飛.造血系統惡性腫瘤病人心身障礙調查報告［J］.中國心理衛生雜志，1995.9（2）：64

［4］ 任桂英.老年糖尿病患者心理健康狀況的臨床研究［C］.第二屆全國身心醫學研討會論文匯編，1998，10：32

［5］ Devane CL,Sallee FR.Serotonin selective reuptake inhibitors in child and adolescent psychopharmcology:a review of published experience［J］. Clin Psychiatry,1996,57:55

［6］ 張彤玲，孟凡強，甘一方.精神科主治醫生336問［M］.北京：中國協和醫科大學出版社，2000：64～73

［7］ 沈漁.精神病學［M］.第3版.北京：人民衛生出版社，1998：635～639

［8］ 陳彥方.中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）［M］.濟南：山東科學技術出版社，2001：95～101

［9］ 范肖冬.精神與行為障礙分類（ICD10）［M］.世界衛生組織:人民衛生出版社，1994：54～55

［10］ 張長嶺,張建球，李翔，等.丁螺環酮與阿米替林治療抑郁癥的對照研究［J］.上海精神醫學，1997,9（1）：7

［11］ Sheline YI, Freedlland KE,Carney RM .How safe are serotonin reuptake inhibitors for depression in patients with coronary heart disease［J］.Am J Med,1997,102:54

［12］ Stahl SM.Placebocontrolled comparison of the selectine serotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline［J］.Biol Psychiatoy,2000,48:894

［13］ 王祖新.另一SSRI西酞普蘭［J］.國外醫學.精神病學分冊，2003，30：75

［14］ E.RINGEL.臨床應用黛安神十五年的經驗體會［J］.深圳新藥特藥通訊,1996,1（11）：9

［15］ 任明芬，婁百玉，荊衛紅.老年高血壓伴焦慮情緒患者的綜合治療［J］.臨床心身疾病雜志，2006,12(1)：48

篇10

[關鍵詞] 基底前腦；巢蛋白；膽堿能神經元

[中圖分類號] R329 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-48-03

[Abstract] To summarize the achievements of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain and to explore the future research direction.To study the literature of nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，especially to analyze and review the literature of recent five years.Nestin immunoreactive neurons in basal forebrain，which is a subset of cholinergic neurons and may be a kind of functional status of cholinergic neurons but not be neonatal neurons.Nestin of neurons doesn't originated from neural precursor cells，but has expressed after neuronal differentiation.Therefore，cholinergic neurons in basal forebrain could be classified into nestin immunoreactive neurons and negative neurons，the effect of nestin expression on the neuronal function of basal forebrain is worthy of in-depth study.

[Key words] Basal forebrain；Nnestin；Cholinergic neurons

基底前腦存在著一群巢蛋白免疫陽性神經元，這群神經元受到越來越多人的關注，現將其研究進展綜述如下。

1 基底前腦的組成及神經元概況

基底前腦是指位于端腦內側面靠近腦表面一些的灰質結構，主要包括隔核、斜角帶核、杏仁核、Meynert基底核和腹側基底核等[1]，與腦的其他區域沒有明確的界線。其中內側隔核和斜角帶核共同組成隔-斜角帶復合體（medial septum and diagonal band complex，MSDB）。MSDB含有膽堿能神經元、γ-氨基丁酸能神經元、谷氨酸能神經元在內的多種神經元。這些神經元中膽堿能神經元數目最多，對其功能的研究也較深入，認為其與學習記憶功能有關，老年性癡呆患者MSDB的膽堿能神經元明顯減少[2-4]。

2 基底前腦有一群巢蛋白免疫陽性神經元

巢蛋白（nestin）是Ⅵ型中間絲蛋白，由胚胎期

神經前體細胞一過性表達，神經元的分化后停止表達，被其它中間絲蛋白代替。巢蛋白常作為神經前體細胞的特異性標記物，廣泛應用于體內外的神經前體細胞鑒定[5]。在正常成年腦組織中，巢蛋白主要在具有神經發生功能的部位、血管內皮細胞以及激活的神經膠質細胞中表達[6]。

最近發現成年大鼠MSDB和成人的基底前腦區域都有一個連續的巢蛋白免疫反應陽性（nestin-immunoreactive，nestin-ir）的細胞帶。Nestin-ir細胞特異性地分布于MSDB，能表達神經元特異性稀醇化酶和神經元特異性白[7-8]，但不表達膠質纖維酸性蛋白，而且其大小及形態均與成熟的神經元類似，因此認為此類細胞是成熟神經元[9]。

最初的實驗結果提示基底前腦的nestin-ir神經元是一類獨立于膽堿能神經元、GABA能神經元及谷氨酸能神經元之外的神經元[8-9]。MSDB的nestin-ir神經元能發出纖維到海馬、丘腦及前額葉皮質[9-10]。大鼠MSDB的nestin-ir神經元數量、胞體面積與大鼠的認知功能密切相關[11]。

3 基底前腦nestin-ir陽性神經元研究的新進展

近年，對基底前腦nestin免疫陽性神經元的研究又取得了一些新的進展，如對nestin-ir陽性神經元的化學屬性進行了進一步研究；對nestin-ir陽性神經元電生理特征進行了初步研究；對nestin-ir陽性神經元來源及可塑性進行了探索。

3.1 Nestin-ir陽性神經元的化學屬性鑒定

最初的研究認為nestin-ir陽性神經元是位于基底前腦的一類獨立于膽堿能神經元、GABA能神經元及谷氨酸能神經元之外的獨立的神經元。但Guo等[12]使用免疫熒光雙標及激光共聚焦檢測技術發現，基底前腦的nestin-ir陽性神經元幾乎全部與膽堿能神經元雙標，約占膽堿能神經元的50%。使用單細胞RT-PCR及電生理特征檢測，也證實基底前腦的nestin-ir陽性神經元屬于膽堿能神經元[13]。Hendrickson等[14]的實驗也證實基底前腦的nestin神經元是膽堿能神經元。

3.2 Nestin-ir陽性神經元的電生理特征

使用膜片鉗全細胞記錄技術與單細胞RT-PCR技術證實MSDB的巢蛋白陽性細胞具有典型的成熟神經元的動作電位，從電生理的角度證實了此類細胞為成熟的神經元。巢蛋白陽性神經元表現出慢放電神經元特征，而不是快放電（faster-firing）和簇狀放電（cluster-firing），因而從電生理特征上也證實驗巢蛋白陽性神經元是膽堿能神經元而不是GABA能神經元和谷氨酸能神經元，巢蛋白陽性神經元是膽堿能神經元的一個亞型[12]。與巢蛋白陰性的膽堿能神經元相比，巢蛋白陽性的膽堿能神經元具有較大的超極化激活的內向電流（Ih）及較大的興奮性突觸后電流。提示巢蛋白陽性和陰性的膽堿能神經元在學習記憶過程中可能具有不同的功能[13]。

3.3 Nestin-ir陽性神經元發育神經生物學

Guo等[15]通過免疫熒光雙標的方法研究了基底前腦巢蛋白、膽堿乙酰轉移酶（choline acetyl transferase，ChAT）和小清蛋白（parvalbumin，PV）陽性神經元在出生后的表達模式。發現ChAT在出生后1天即開始表達，而PV在較晚出現，約在出生后16天開始表達。巢蛋白在出生后9天開始表達，并在出生后的整個發育過程中與同一區域的部分ChAT陽性神經元重疊。研究結果進一步提示巢蛋白陽性神經元是膽堿能神經元的一個亞群，但巢蛋白陽性和陰性的膽堿能神經元有不同的出生后表達模式。神經元內的巢蛋白不是直接來源于神經元前體細胞，而是在神經元分化后再表達的。

3.4 巢蛋白陽性神經元的來源探索

為探索基底前腦巢蛋白免疫陽性神經元的來源，朱丹青等[16]研究了巢蛋白免疫陽性神經元與5-乙炔基-2’脫氧尿嘧啶核苷（EdU）陽性細胞、巢蛋白免疫陽性神經元與雙皮質素（doublecortin，DCX）陽性神經元的關系。發現EdU陽性細胞主要分布于海馬齒狀回及側腦室的室管膜及室管膜下區的細胞，在內側隔核、斜角帶核等區域無明顯的EdU陽性細胞，巢蛋白免疫反應陽性神經元與EdU陽性細胞無共定位表現。巢蛋白免疫反應陽性神經元與雙皮質素陽性神經元之間無雙標。由于EdU是胸腺嘧啶核苷的類似物，能在細胞增殖期替代胸腺嘧啶滲入正在復制的DNA分子中[17-18]，而DCX只在新生的神經元中表達。因此，實驗提示基底前腦巢蛋白免疫反應陽性神經元不是新生的神經元，可能是成熟膽堿能神經元的一種功能狀態。可能是巢蛋白表達使膽堿能神經元產生了特殊的功能。通過腹膜腔給大鼠連續注射BrdU（75mg/kg）28d，在基底前腦的NESs中未發現BrdU免疫陽性，但在大鼠的SVZ、吻側遷移流及SGZ檢測到BrdU強陽性，也說明基底前腦的NENS不是新生神經元[14]。

3.5 巢蛋白陽性神經元纖維投射及損傷研究

趙宇紅等用快藍注射法追蹤基底前腦巢蛋白陽性神經元向嗅球的纖維投射及嗅神經損傷對基底前腦巢蛋白陽性神經元影響，發現約53.6%的基底前腦膽堿能神經元投射到嗅球，MS及vDB的巢蛋白陽性神經元在嗅神經損傷后具有代償功能[19]。嗅神經元損傷后巢蛋白陽性神經元數目的下降要緩慢于巢蛋白陰性神經元。提示與巢蛋白陰性神經元相比，巢蛋白陽性神經元對于損傷有更強的耐受性。Yu等[20]的研究則提示，巢蛋白陽性神經元對于秋水仙堿的損傷有更強的耐受性。但Hendrickson等[13]的研究則發現巢蛋白表達對192-皂草素引起的神經損傷無保護作用。因此，需要更多的研究來證實巢蛋白表達對神經元功能的影響。

4 展望

最新的研究改變了當初對于巢蛋白陽性神經元化學屬性的認識，證實了基底前腦巢蛋白陽性細胞是成熟的神經元，屬于膽堿能神經元。這種神經元具有較大的超極化激活的內向電流和興奮性突觸后電位，可能在學習記憶過程中具有不同的功能。神經元內的巢蛋白不是直接來源于神經前體細胞，而是在神經前體細胞分化后再表達的。巢蛋白陽性神經元也不是新生神經元，而是膽堿能神經元的一種功能狀態，可能是巢蛋白表達使膽堿能神經元產生了特殊的功能，使其具有更強的神經可塑性。雖然我們對巢蛋白陽性神經元有了一定的了解，但仍有很多迷團需要打開，特別是巢蛋白表達對神經元功能的影響，以及我們能否通過調控基底前腦神經元巢蛋白的表達來改變神經元的功能，改善學習記憶等。

[參考文獻]

[1] 周麗華，姚志彬，陳以慈.基底前腦的解剖學及其臨床意義[J].神經解剖學雜志，1998，14（4）：401-405.

[2] Schliebs R.Basal forebrain cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease-interrelationship with beta-amyloid，inflammation and neurotrophin signaling [J].Neurochem Res，2005，30（6-7）：895-908.

[3] Schliebs R，Arendt T.The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease[J].J Neural Transm，2006，113（11）：1625-1644.

[4] Mukhin VN.The role of the basal forebrain cholinergic dysfunction in pathogenesis of declarative memory disorder in Alzheimer's disease[J].Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova，2013，99（6）：674-681.

[5] Lendahl U，Zimmerman LB，McKay S stem cells express a new class of intermediate filament protein[J].Cell，1990，60（4）：585-595.

[6] Gilyarov AV.Nestin in central nervous system cells[J].Neurosci Behav Physiol， 2008，38（2）：165-169.

[7] Ruan YW，Wang JM，Gu HY.A cluster of nestin-immunoreactive neurons exist in basal forebrain ofrats[J].Anat Res，2001，23（1）：35-38.

[8] Gu H，Wang S，Messam CA，et al.Distribution of nestin-immunoreactivity in the normalhuman forebrain[J].Brain Res，2002，943（2）：174-180.

[9] Wang S，Yao Z，Wang J，et al.Evidence for a distinct group of nestin- immunoreactive neurons within the basal forebrain ofrats[J].Neuroscience，2006，142 （4）：1209-1219.

[10] 李東培，汪華僑，徐杰，等.大鼠基底前腦nestin-ir神經元的纖維投射[J].解剖科學進展，2006，12（4）：289-292.

[11] Li D，Wang J，Yew DT，et al.Age-related alterations of nestin-immunoreactive neurons in rat basal forebrain with aged memory deficit[J].Neurochem Int，2008， 53（6-8）：270-277.

[12] Guo KH，Zhu JH，Yao ZB，et al.Chemical identification of nestin- immunoreactive neurons in the rat basal forebrain：A re-examination[J].Neurochem Int，2010，56（5）：694-702.

[13] Zhu JH，Gu HY，Yao ZB，et al.The nestin-expressing and non-expressing neurons in rat basal forebrain display different electrophysiological properties and project to hippocampus[J].BMC Neuroscience，2011，12：129.

[14] Hendrickson ML，Rao AJ，Demerdash ONA，et al.Expression of Nestin by Neural Cells in the Adult Rat and Human Brain[J].PLoS ONE，2011，6（4）：e18535.

[15] Guo KH，Li DP，Gu HY，et al.Postnatal development of nestin positive neurons in rat basal forebrain：Different onset and topography with choline acetyltransferase and parvalbumin expression[J].Int J Devl Neuroscience，2014，35：72-79.

[16] 朱丹青，任新，王戚君，等.基底前腦巢蛋白免疫反應陽性神經元的來源探索[J].解剖學研究，2014，36（1）：8-12.

[17] Lin GT，Wang GF，Banie L，et al.Treatment of Stress Urinary Incontinence with Adipose Tissue-Derived Stem Cells[J].Cytotherapy，2010，12（1）：88-95.

[18] Zeng C，Pan F，Jones LA，et al.Evaluation of 5-ethynyl-2’-deoxyuridine staining as a sensitive and reliable method for studying cell proliferation in thenervous system[J].Brain Res，2010，1319C：21C32.

[19] Zhao YH，Guo KH，Li DP，et al.Special function of nestin+ neurons in the medial septum-diagonal band of Broca inrats[J].Neural Regen Res，2014，9（3）： 308-317.