導語：如何才能寫好一篇生物藥劑動力學，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

生物藥劑學與藥物動力學是藥學專業的主要專業課程之一，作者在教學過程中從二個方面進行了教學改革的嘗試:改革教學內容，以實例做模板闡述課本知識;改革教學方法，以PBL法結合LBL法進行理論教學。在進行PBL教學嘗試過程中，學生的參與積極性高，學生的準備情況各異，學生的綜合能力有所提高，取得了較好的教學效果。

關鍵詞:

生物藥劑學與藥物動力學;教學改革

生物藥劑學與藥物動力學是藥學類專業本科生的主要專業課程之一。生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物治療之間相互關系的科學［1］。而藥物動力學是應用動力學原理和數學處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進入體內的吸收、分布、代謝、排泄過程的“量時”變化或“血藥濃度經時”變化的科學。生物藥劑學與藥物動力學是一門實踐性很強的課程，通過這門課的學習，要使學生具備合理設計制劑處方、科學評價藥物制劑質量、科學制訂給藥方案等方面的基本理論知識和實驗技能，為從事制劑研究和應用工作奠定基礎。

對于生物藥劑學與藥物動力學這種內容較多的藥學主干學科課程，目前國內的教學大多采用傳統的醫學教育模式，“以教師為主體，以講課為中心”，即通常所說的“lecture－basedlearing，LBL”(以授課為基礎的學習)。這種模式多是采取全程灌輸教學，學生始終處于消極被動地位。教學方法的改革主要是改變單一的以課堂講授為主的傳統教學方法，代之以行之有效的適合該門課程特點的各種教學法，使學生真正由被動接受知識變為主動探求知識。美國許多藥學院采取了以問題為基礎的學習(problem－basedlearning，PBL)，使授課過程能以學生為中心，激發學生自學，從而達到獨立、發揮個性的目的。

PBL對藥學學生自主學習、自我管理、獨立思考、專題討論和分析解決問題的能力培養均有促進作用。盡管我國高校的教學改革已進行了多年，但從總體上看，目前大學的教學過程并沒有真正擺脫傳統教育模式的影響［2］。生物藥劑學與藥物動力學是藥學類專業本科生的主要專業課程。因此，要想很好地掌握這門課程，不僅要求老師講課生動，而且學生也要充分發揮主觀能動性，使自己參與到教學中來。因此，結合生物藥劑學中“口服藥物的吸收”這一章的教學，作者嘗試進行教學改革，并總結了部分心得。

1從以下二個方面進行了教學改革的嘗試

1.1改革教學內容，以實例做模板闡述課本知識在強調基本原理和概念的前提下，結合老師自身的科研實踐情況，將相關的內容補充到教學過程中［3］。這樣，學生既掌握了經典的理論基礎，又可以將所學理論知識轉換到實踐科學中去。比如，“基因多態性與個體化給藥”章節中，作者將研究過的“CYP2D6基因多態性對藥物藥動學影響”案例給學生做一個概述，通過數據和圖片的了解，使學生更能清楚基因多態性的理論知識。這樣注重學用結合，大大吸引了學生的學習興趣，促進了教學質量的提高。同時要求老師有豐富的實踐和科研經驗，能夠將理論和實踐結合起來，在教學過程中引入更多的實踐和臨床實例及學科的前沿發展。對老師的自身修養提出了更高的要求，需要老師不斷的查閱文獻獲取新的信息、通過實驗和實踐將理論知識拓展到新的臺階。

1.2改革教學方法，以PBL法結合LBL法進行理論教學對于教材較為明確的概念、理論，采用LBL教學法。將概念講解透徹，按書本上的順序循序漸進，重點的內容詳細講，一般的知識概述講。比如，該章中藥物的吸收機制、影響藥物的吸收因素是理論基礎，需要講解清楚。而其中的劑型與制劑因素是藥劑學中詳細講解的內容，在這里就可以粗略的概述，學生通過閱讀能很快理解。如果老師仍然花很多的時間去講解這部分內容，學生會覺得枯燥無味。對于綜合性比較強的部分，采用PBL教學法。比如，該章中第三節“生物藥劑學分類系統與口服藥物制劑設計”，這是與實踐銜接緊密的部分，在講解完基本理論后，我們進行了一次PBL教學，題目是:×××藥物的劑型改進。給予學生一星期的時間去查閱資料、總結、以WORD文檔或PPT的形式發給老師。然后以自薦的形式推出2個同學上臺講解，講完后其他同學提出問題或互相討論。該章中第四節“口服藥物吸收的研究方法與技術”，這是實踐性很強的部分，光靠老師在講臺上講解，學生未必能理解，而關于這部分內容的文獻很多。因此，我們對這部分內容也進行了一次PBL教學，要求學生通過查閱整理文獻，詳細透徹了解一種口服藥物吸收的研究方法。并自薦1～2名同學上臺講解。

2在進行PBL教學嘗試過程中，作者有很多感觸

2.1學生的參與積極性高作者和學生交流了PBL教學思想后，大部分學生肯定了這種方式，學生也希望老師不要采用“填鴨式”的教學方式。老師在上面講，學生在下面聽的教學模式不能讓學生興奮起來。以致有很多學生不上課，或者上課的時候干自己的事情:看英語、玩手機等。第一次PBL教學嘗試的時候，只有個別的同學參與進來，他們認真準備，克服自己膽怯的心理大膽自薦上臺展示。在同學和老師的鼓勵下愉快的完成了自己的挑戰，之后，同學間的提問和互相討論，氣氛很輕松。第二次PBL教學嘗試的時候，同學們積極響應，熱情很高，讓作者覺得很欣慰。有幾個同學上臺后，由于過度緊張，展示好像進行不下去了，我們給予足夠的耐心和友好，終于順利完成。學生在獲得知識的同時，抓住機會鍛煉自己，提高各方面的能力才是大學生應該具備的。

2.2學生的準備情況各異在這次教學嘗試中，作者沒有硬性規定每個學生都必須去完成，因為作者認為只有在自愿的前提下才能看出教學改革的利弊和學生的主動性。有很多同學通過查閱文獻認真的準備了PPT，特別是自薦上臺展示的同學高度認真，完成得很好。內容上很有條理，PPT的制作很精致。也有少數同學沒有準備或應付式的準備，大段文字的拷貝，這讓我們看到傳統教學下的應試態度和學生心理。

2.3學生的綜合能力有所提高作者從教學改革嘗試中體會到，教學方法的改革帶來很多的好處。比如:(1)大大地促進學生動手查閱資料的能力:現在我們是網絡時代，隨時可以通過網絡去了解每一個學科的發展和動態。當給予我們的學生一個明確的目標去查詢的時候，就能引導他們對網絡的正確運用，而不只是運用網絡沉迷于游戲。(2)提高學生PPT制作水平:從上臺展示的學生PPT制作水平來看，有的學生的PPT有很多地方需要進行提高，如PPT頁面的布局，字體的大小和顏色的搭配，層次的整理，還有很多同學就是大段文字的拷貝讓觀眾覺得很啰嗦。在問題討論時，作者會給同學提出這些方面的不足，為學生的畢業答辯奠定基礎。(3)培養了學生的語言表達能力:在展示的同學中，有的同學講得很有老師范，條理清楚，大方得體，經詢問知道這樣的學生因為多次參加各種活動累積了經驗;而有的同學是頭一次登臺，展示過程中緊張得不能繼續了，經鼓勵和支持好不容易才熬到最后。作者認為，如果課堂上能經常給同學機會去展示，那么對于那些缺少鍛煉的同學是一次很好的提高。(4)增強了學生的自學能力:有的同學說，在準備過程中，會涉及到多門學科的綜合，比如藥劑學，藥物分析，臨床藥學等。當給學生布置一個明確的任務后，學生在查詢過程中會了解到相關的知識，擴大了學生的知識面。最終使學生從根本上掌握了相關教學內容，促進了教學質量的提高。

3展望

時下各個學校都在提出改革教學方法，將以老師為主的課堂轉換成以學生為中心的課堂。作者從實踐中也深刻體會到教學改革的必要性，“授之以魚不如授之以漁”。學生在大學過程中會接觸到很多學科的學習，如果能激發學生的學習主動性，那么他們的大學生活不會僅僅是機械地接受老師課堂所講，然后應付期末考試之后將知識拋之腦后;學生將根據自己的興趣和愛好，挖掘學科真正的內在，為以后的發展奠定堅實的基礎。

參考文獻

［1］賈永艷，田效志，黃海英，等．生物藥劑學與藥物動力學教學方法改革與探索［J］．中國西部科技，2011，10(35):67－68．

［2］李曉娜，呂立勛．生物藥劑學與藥物動力學教學改革探討［J］．當代教育論壇，2010(3):25－28．

篇2

關鍵詞：生物藥劑學與藥物動力學；考核體系；藥學

中圖分類號：G642.4 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2013）31-0117-02

《生物藥劑學與藥物動力學》是一門新興藥學交叉學科，是藥學專業學生的一門重要的專業課程。《生物藥劑學與藥物動力學》課程包括“生物藥劑學”與“藥物動力學”既不相同又關系密切的兩大部分，“生物藥劑學”是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥物療效之間相互關系的科學；“藥物動力學”是應用動力學原理與數學處理方法，定量描述藥物在體內動態變化規律的科學。《生物藥劑學與藥物動力學》的內容是將會是藥學專業學生在未來工作中面向臨床、面對病人的重要理論基礎，是指導臨床個體化用藥的技術保障，同時也是執業藥師考試的重要內容。因此，高校藥學專業的老師十分重視該課程的教學與改革，努力通過各種教學改革促進教學質量的提高，增強學生綜合素質。

一、《生物藥劑學與藥物動力學》課程考核體系的現狀

多年來，高?！渡锼巹W與藥物動力學》的課程考核主要采用以下兩種方式：一種是把“生物藥劑學”與“藥物動力學”分開進行考核，即在期中考試時考核“生物藥劑學”的內容，期考時考核“藥物動力學”的內容，學生的期評成績由兩門總分進行平均；另一種是在期考時只進行一次考試，考核內容為“生物藥劑學”和“藥物動力學”的內容，其考試分數即為學生最終的期評成績。隨著高校對實驗技能水平的重視，《生物藥劑學與藥物動力學》的課程考核慢慢地融入了實驗課，實驗課（占20%）和理論考試（80%）共同組成了學生的期評成績。但這幾種課程考核體系均存在不足之處，有的過分強調理論而忽略了實驗教學，有的雖然融入了實驗教學考核內容，但因《生物藥劑學與藥物動力學》學科的特點，不能完全體現學生對課程的掌握程度，特別是理論聯系實際的能力無法體現，為此課程考核體系的改革勢在必行。

二、建立《生物藥劑學與藥物動力學》多維度考核體系

我們經過多年的教學實踐，不斷摸索、改進、再嘗試，對《生物藥劑學與藥物動力學》課程考核體系的改革有了深刻的認識，主要的改革方向是由單一的考核向多維度考核轉變。即學生的期評成績由理論課成績（占60%）、平時小測驗（占10%）、實驗課成績（占20%）、軟件操作成績四部分組成（占10%）。

1.理論課的考核。我們對于理論課的考核總的原則是考試題目多涉及理論結合實際的試題，讓學生思考，少出死記硬背的試題。具體而言在理論考試中讓學生學會解決存在問題，以學生為本，堅持實施考試與執業藥師、研究生考試接軌?？荚嚨姆绞娇梢圆捎闷谥泻推诳純烧呦嘟Y合，考試方式我們采用的是開卷和閉卷相結合的模式，即80%分數的試題采用閉卷考試，內容是教學大綱中需要學生掌握、熟悉和了解的內容；20%分數的試題采用開卷考試，題目的靈活度大，大多是結合臨床實際，發散學生的思維去解決問題。如我們在考查“藥物代謝酶誘導劑”知識點時，出了一道課本上沒有提及而臨床經常會遇到的情況，即“一患者服用苯妥英鈉的同時，又服用西咪替丁，結果出現眼球震顫、精神紊亂等苯妥英鈉的中毒癥狀，試解釋其原因”，只要學生掌握了該知識點，舉一反三，很容易就可以回答該問題。

2.平時小測驗。平時小測驗是平時成績的一部分，通過運用在課堂上的5~10分鐘對學生進行一些小測驗，促使學生對已學過的知識加強復習，避免出現在期考前突擊看書的情況發生。小測驗的次數可以根據情況而定，一般開展3~4次，測驗的內容以基礎為主，題量少而精，盡量不要出客觀題。除了平時的小測驗，作為平時成績的補充，我們也開展過其他方式的考核。例如我們在前一周對學生布置了一個和課程內容相關的主題，讓學生自由組合形成小組，在一周內查閱文獻資料，然后以ppt匯報的形式在下次理論課上派代表上臺演講，老師們在臺下進行打分，該分數即為這組同學的同一分數。這種考核方式雖然耗時長，但卻能調動學生自主學習的能力，形成團隊意識，以及鍛煉ppt制作水平和口頭表達能力，因此廣受學生的歡迎。

3.實驗課成績。生物藥劑學與藥物動力學實驗課在培養學生動手能力及發現問題、解決實際問題能力方面起著重要作用。我們將實驗課成績分為兩個部分組成，第一部分是平時開展的實驗，生物藥劑學與藥物動力學實驗課開設了5個實驗。學生在實驗過程中不僅要仔細、認真，而且要做好實驗記錄，并在課后把實驗結果以實驗報告的形式上交。老師根據學生實驗情況及實驗報告的書寫情況，特別重視在報告中對實驗內容的討論部分，綜合起來給學生打分。第二部分是在學生在完成5次實驗后安排一次實驗技能考核，讓學生隨機抽題，從5個實驗中抽取一個作為考核題目，然后單獨完成實驗任務，老師根據學生在實驗過程中的表現進行打分。實驗課的總成績就是這兩部分考核成績的平均，這樣既可以體現學生的動手能力，也能夠體現學生在實驗過程中對實驗數據的記錄、處理，實驗結果的分析，啟發學生對實驗內容提出改進意見，使學生參與到整個實驗的設計中來，不斷提高實驗教學的質量。

4.軟件操作成績。《生物藥劑學與藥物動力學》中藥物動力學的內容是應用動力學原理與數學處理方法，定量地描述要通過各種途徑進入機體中的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態變化規律，即研究機體藥物的存在位置、數量、與時間之間的關系。因此藥物動力學中房室模型的擬合、藥物動力學參數的計算、藥物動力學與藥效動力學的相互關系、生物利用度和生物等效性的研究都需要運用到藥物動力學軟件。因此我們開設了藥物動力學軟件課，讓學生學習并掌握國外軟件NONLIN和國內軟件3P87/3P97的使用方法，并進行實例練習。通過一系列的練習，學生掌握到一定程度后，老師將出題給學生，學生運用軟件進行操作，其結果作為學生的藥動學軟件操作成績。通過采用這種“四位一體”的多維度考核體系對學生進行考核，成功地避免了傳統考試“一考定成績”的弊端，又充分考查了學生對《生物藥劑學與藥物動力學》該門課的掌握程度，為培養基礎知識扎實、動手能力強、善于解決實際問題的優秀學生構建了良好的體系。雖然我們已經實施《生物藥劑學與藥物動力學》多維度考核體系有兩年時間，也取得了預期的效果，但并不能說明該體系沒有完善的空間。我們在實施過程中發現，現有的成績組成較為合理，但各部分所占的比重仍有調整的空間。理論成績是否可以降低至50%，而將其他成績的比重相應地提高？我們將在未來的日子里不斷嘗試和調整，以學生的滿意度、接受度和期評成績為重要參考指標，優化該組成的比例。此外對于其中的一些細節，如在實驗考核過程中如何細化評分點，平衡各實驗考核內容的一致性等方面的內容還需要我們不斷完善。我們相信通過多年的探索，將會建立起一套科學、標準、完善的《生物藥劑學與藥物動力學》多維度考核體系。

參考文獻：

[1]劉德勝，代現平，陳向明，等.生物藥劑學與藥物動力學教學改革與實踐[J].山西醫科大學學報（基礎醫學教育版），2012，（7）：700-702.

[2]賈永艷，李民，祝俠麗，等.生物藥劑學與藥物動力學實驗教學改革探索[J].中國醫藥導報，2012，9（11）：162-163.

[3]郭劍偉，王成軍，魚梅.生物藥劑學與藥物動力學的教學思考[J].大理學院學報：綜合版，2006，5（6）：81-83.

[4]謝海棠，黃曉暉，孫瑞元.國內外常用的藥代動力學軟件介紹[J].中國臨床藥理學與治療學，2001，6（4）：289-292.

篇3

江蘇省阜寧縣中醫院藥劑科，江蘇阜寧 224400

[摘要] 目的 探究分析國產與進口瑞舒伐他汀鈣片對健康人體的藥代動力學還有生物等效性。方法 將來我院進行健康體檢之后確認為健康的成年男性共20例，以隨機的方式進行分組，在根據自身對照單次口服了瑞舒伐他汀鈣片20mg過后對受試者的瑞舒伐他汀的血漿濃度進行測試，測試的方法是UPLC-MS-MS，對受試者不同的主要藥代動力學參數進行計算，以非模型法進行，以方差的方法進行分析還有對生物等效性進行探討。結果 瑞舒伐他汀片以及膠囊這兩者達到巔峰的時間經過驗證分別是（3.34±0.98）h以及（3.01±1.16）h，濃度達到巔峰的時候分別是（21.58±15.43）ng/mL還有（16.85±11.02）ng/mL；經過檢驗之后得到t1/2分別是（11.89±4.33）h以及（11.26±3.86）h，而兩者的AUC0-96則分別是（173.31±118.19）ng·h/mL還有（151.87±95.77）ng·h/mL。2組受試者在各種數據上面沒有統計學意義（P＞0.05）。結論 本次研究是由中國浙江京心藥液股份有限公司生產的瑞舒伐他汀鈣片和從阿斯利康公司的進口的瑞舒伐他汀鈣片，在制劑生物上兩者等效。

[

關鍵詞 ] 瑞舒伐他??；藥代動力學；生物等效性

[中圖分類號] R96

[文獻標識碼] A

[文章編號] 1672-5654（2014）03（c）-0062-02

瑞舒伐他汀鈣，是一種HMG-CoA還原酶選擇性的競爭抑制劑，主要是針對于高血脂癥還有高膽固醇血癥的患者人群。首先是在日本開發出來，在1998年的時候將這種藥物轉給了英國，而美國的FDA也在2003年的時候準許英國開發公司將瑞舒伐他汀鈣以CrestorTM的商品名，在美國市場銷售。在本次試驗當中使用的國產瑞舒伐他汀鈣是浙江京新藥業有限公司生產的，每一片的規格是5 mg或者是10 mg，國家食品藥品監督管理局在2008年的時候把該藥品批準生產而生產批號為H20080484、483。為了能夠對比分析國產與進口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學及生物等效性，在本次研究中對比的則是原研藥，產自于阿斯利康公司，每一片的規格是10mg，進口的注冊證號為H20060406。對比兩者制劑是不是存在著生物等效，了解國產的瑞舒伐他汀鈣片對于人體的相對生物利用度有多少，這樣能夠為以后臨床用藥提供更加準確的理論依據[1]?，F總結如下。

1 對象與方法

1.1藥品、試劑與儀器

在本次試驗的國產試劑為浙江京新藥業股份有限公司出產的瑞舒伐他汀鈣片，每一片的規格為10mg，批號為0901701。進口試劑為阿斯利康公司出產的瑞舒伐他汀鈣片，每一片的規格為10mg，批號為FP557；瑞舒伐他汀的對照品批號為20070103A，純度為99.0%該對照品由浙江京新藥業股份有限公司提出；內標是對乙酰氨基酚，乙腈還有甲酸都是色譜純；本研究的水為純凈水，而空白血漿則是有我院提供。

在本次研究當中的超高效液色相譜系統主要如下：Acquity Ultra Performance LC Binary Solvent Mannger TSQ液相系統，還有自動進樣器SamlleManager，MasslynyTMVersion 4.1 Software工作站。

1.2研究對象

在本次研究中，對象為在我院進行全面體檢之后確認為健康，主要是：肝腎功能、血壓、心電圖、血尿常規以及心率的檢查結果都顯示正常。經過我院的解說之后自愿接受的。20例健康男性在研究之前的2周不能服用其他的任何藥物。

1.3試驗方法

對于接受研究的20例健康男性按照他們的體質量以隨機的方式分為2組，對所有受試者進行單劑量雙交叉試驗，2次給藥的間隔時間為7d，所有的劑量都是20mg；受試者在進行試驗之前的一個夜晚不能進食，在第二天空腹口服藥物，在服藥之后的2h才能夠再次飲水，在服藥之后的4h再全部統一進行清淡的飲食。需要將所有的受試者留在觀察室進行觀察，有臨床醫師在此期間對其進行密切的監護；在進行試驗的期間所有受試者都不能夠抽煙喝酒，不能引用有咖啡因或者是果汁一類的飲料，盡量不要進行劇烈的運動[2]。

所有的受試者為了明確服用藥物前后的分別，分別在服藥前后不同的時間段在前臂靜脈抽取血液，每次抽取3 mL，而服藥前后的時間段分別如下：0.5、1、2、3、4、7、9、12（h），還有1、2、3以及4（d）。抽取血液之后馬上將其移入離心試管當中，離心10 min之后將血漿分離出來然后在冰箱當中冷凍保存，冰箱的溫度設置為-70℃，隨時準備測試[3]。

1.4質譜條件

本次試驗當中離子源是ESI源；在進行正離子檢測的基礎上面以多反映檢測的方式進行掃描，然后采用二級質譜分析對掃描結果進行分析。設置毛細管電壓為3.4kV而萃取錐孔電壓則為3.0V；離子源的溫度為100℃而錐孔氣流量的溫度為400℃；脫溶劑的氣流速度為450L/h；氬氣的壓力為0.35Pa而駐留的時間為0.5s。

2 方法學的考察與評價

2.1血漿樣品預處理

在血漿500μL當中分別加入0.2mol/mL鹽酸溶液為100μL，內標溶液為對乙酰氨基酚甲醇溶液160ng/mL，為50μL。進行渦流混合30s之后在加入乙醚3mL，再繼續2分鐘的渦流然后進行往復震蕩20 min，最后進行10 min的離心（3500r/min）；在另一支試管當中移入上清液，在室溫氮氣流之下吹干并在流動相中將殘渣溶解，然后將其中的5μL取出來之后進行UPLC/MS/MS的分析[4]。

在左圖當中三個不同的色譜圖代表著不同階段的變化。A色譜圖是受試者的空白血漿樣品；而B色譜圖是空白血漿當中，加入了一定濃度的標準容易以及內標溶液之后呈現出來的變化；最后C色譜圖是受試者在服用藥物之后的血漿樣品。瑞舒伐他汀以及內標，對于乙酰氨基酚在保留時間上面有所差異，分別是1.65 min還有0.87 min。研究的結果顯示了空白血漿當中內源性物質不會對測定有所干擾。

2.3標準曲線制備

50μL瑞舒伐他汀標準溶液加入到500μL的空白血漿當中，配制成為與瑞舒伐他汀血漿濃度有不同差異的血漿樣品，主要配制出來的濃度如下：0.02、0.05、0.15、0.5、5.0、10.0還有25.0以及50.0（ng/mL）。把這些血漿濃度不同的樣品，按照上面所敘述的方法進行預處理，每一個不同濃度都需要進行3種樣本分析，每次分析的量是5μL然后將色譜圖進行記錄。在這其中橫坐標是等待被測血漿的濃度，而縱坐標則是等待檢測血漿還有內標物的峰面積之間的比值，回歸運算的內容是加權（w=1/x2）的最小二乘法來進行的。我們以標準曲線作為根據，可以限定瑞舒伐他汀的線性范圍，這個范圍在0.02~50.0ng/mL之間，而定量的下限則是0.02ng/mL；由此我們能夠得出瑞舒伐他汀的直線回歸方程，為y=4.5×10-2x＋4×10-4。其中γ為0.9955[5]。

2.4精密度與回收率試驗

2.4.1血漿精密度 本次試驗配制的瑞舒伐他汀質量控制樣品為0.05、5.00還有40.00（ng/mL），依然按照上述2.1的方法進行血漿預處理。每一種不同的濃度都要進行6樣本的分析，需要連續進行3天測定，按照本文的標準曲線將質量控制樣品的濃度計算出來，然后根據質量控制樣品對本次研究當中日內還有日間的精密度進行計算。詳情請見表1。

表1 瑞舒伐他汀在血漿的回收率與精密度

2.4.2血漿回收率 在空白血漿當中精準的加入瑞舒伐他汀標準溶液，將其配制成為血漿濃度在3個級別的濃度樣品，血漿濃度為瑞舒伐他汀0.05、5.00以及40.00（ng/mL）；在進行相關的處理之后進樣并和對應濃度的標準樣品進樣得到的峰面積進行對比，這樣來計算它們的絕對回收率。計算的結果表示3個級別的濃度提取回收率相對穩定

2.5穩定性考察

在上述的3種不同濃度血漿質控樣品，在進行考察之后發現樣本如果在溫度為-70℃的時候能夠有較好的保存；而如果對血漿質控樣品反復凍融操作3次之后能夠穩定保存；溫度為室溫的，放置時間24 h之內的保存穩定；等到血漿樣品在融化之后在室溫下放置2 h，進行提取進樣，樣品保存穩定。

3 數據處理

用BAPP2.0版軟件對血藥濃度數據進行處理。對藥代動力學的參數進行計算，參數的內容為半衰期、藥-時曲線下面積。

4 結果

所有的受試者，在不同時間段的瑞舒伐他汀平均血藥濃度-時間曲線如下圖1。

圖1 單劑口服瑞舒伐他汀在所有受試者平均血藥濃度-時間

在本次研究當中，藥代動力學參數詳情請見表2。

表2 20例受試者單劑口服瑞舒伐他汀后的主要藥代動力學參數

本次研究表明了國產與進口瑞舒伐他汀鈣片有著生物等效性，詳情請見表3。

表3 統計分析結果

5 討論

在本次研究中，使用的是超高效液相色譜的方法進行測驗，對健康的成年男性進行測定，對受試者自身的交叉口服瑞舒伐他汀鈣片的受試制劑還有參比試劑之間的血漿藥物濃度進行比較。結果顯示了國產與進口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學還有生物等效性是基本一致的。

[

參考文獻]

[1] 張紅，熊玉卿.單次口服瑞舒伐他汀鈣片在中國健康志愿者的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志，2007（12）:124-125.

[2] 田蕾，黃一玲，徐莉.瑞舒伐他汀鈣片中國人體的藥動學[J].中國醫院藥學雜志，2007（2）:112-113.

[3] 金鑫，王鵬.國產與進口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學及生物等效性[J].中國臨床藥理學雜志，2009（10）:154-155.

[4] 李玉霞，江珊.瑞舒伐他汀的研究進展[J].心血管病學進展，2010（14）:125-126.

篇4

關鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動力學；生物利用度

西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結構中的兩性離子特征使其無明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過敏性鼻炎、慢性特發性蕁麻疹、過敏性哮喘和特異性皮炎等疾病。目前，有關鹽酸西替利嗪臨床藥代動力學資料，國外學者已進行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體。國內江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評價國產鹽酸西替利嗪片在健康人體內的藥代動力學和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對高效液相色譜(RP-IP-HPLC)測定新方法，并對國產鹽酸西替利嗪片(CET)和進口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進行了藥代動力學和相對生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側t檢驗評價兩種制劑的生物等效性，為臨床應用提供實驗依據。

1　材料和方法

1.1儀器與試藥

Waters高效液相色譜儀：Waters 510泵，Waters 486紫外檢測器，Maxima 820色譜工作站。Rheodyne 7125型六通進樣閥，配以50μ1定量管。鹽酸西替利嗪標準對照品與CET片(規格10ng／片，批號960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規格10mg／片，批號96A26／A)由比利時UCB公司生產。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、構櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉(sDS)等實驗試劑均為國產分析純，水為重蒸餾水。

1.2色譜分離條件

分析柱為Waters Nava-Pak C18(150mm×3.9mmID,4μm)色譜柱；流動相為乙腈：磷酸二氫鈉[0.02mol／L)：三乙胺(50：50：0.15，pH 3.15)，內含SDS0.007mol／L；流速1.0ml／min；檢測波長229nm；柱溫25℃。

1.3血漿樣品預處理

精密吸取血漿樣品0.5ml，置于10ml具塞離心管中，加入pH 5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5nd和乙酸乙酯5ml，渦旋振蕩2min，3500 r／min離心5min。分取乙酸乙酯層4ml，置于另一10ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r／min離心5min后，吸取磷酸溶液50μl進樣分析。

1.4體內分析方法學評價

取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標準對照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng／ml的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品系列。按血漿樣品預處理步驟和RP-HPLC測定方法進行操作，以測得的血漿中西替利嗪峰高(Y)為縱坐標，相應的濃度(c)為橫坐標，其回歸方程為：Y=89.28+18.53c，1=-0.9998(n=5)。以信噪比S／N>2計，血漿樣品中西替利嗪最低檢測濃度為2.5ng／ml，最低檢測限為0.5ng。選擇25.0，100.0和400.0ng／ml。低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品以考察體內分析方法的回收率和精密度，結果鹽酸西替利嗪標準血漿樣品萃取回收率>70％，方法回收率>95％；日內相對標準差(RSD)

1.5研究對象與實驗設計

男性健康志愿者8名，平均年齡(22.88±0.83)歲，平均體質量(68.19±4.96)kg。所有志愿者經肝腎功能、血尿常規及心電圖檢查均正常，且精神良好；受試前1個月內未服用任何藥物，禁忌煙酒。健康志愿者明了本試驗的目的與要求，均簽署知情同意書，并上報上海長海醫院醫學倫理委員會批準備案。

采用隨機交叉試驗，將8名健康志愿者隨機分為兩組，受試前隔夜禁食12H，次日早晨空腹分別口服10MG CET片和10MG ZYR片，200ML溫開水送服。于服藥后0.25，0.5，0.75，1.0，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0H從其左(右)肘靜脈采血約3ML，血樣置于肝素抗凝管中，2500R／MIN離心5MIN后分取血漿，置-20℃冰箱保存待測。兩次試驗的間隔周期為2周。

1.6數據處理與統計分析

西替利嗪血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)值由梯形法計算，其中AUC0－36由體內血漿樣品中西替利嗪實測值計算，AUC36～∞根據消除相尾部LNC-T直線斜率K值和36H點西替利嗪血漿濃度計算。以ZYR片的AUC0～∞為參照，求算CET片的相對生物利用度。選擇NDST 5.0統計分析程序，對主要藥代動力學參數CMAX和AUC0～∞進行三因素方差分析和雙單側T檢驗(顯著性水平A=0.05)。+，+d{～ sD 0 L{=1c z]=Uk～b”rYl{j.pS13!7。

2　討論

篇5

【摘要】 目的 建立人血漿中羅紅霉素濃度的高效液相分析方法，用于研究羅紅霉素膠囊在人體的藥代動力學和生物等效性。方法 血漿樣品采用己烷異戊醇(98∶2)液液萃取，反相高效液相法測定。結果 羅紅霉素的線性范圍為0.25-32.06mg/L(r為0.9992)，最低檢出質量濃度為0.25mg/L，最低檢出量為12.5ng，提取回收率為68.0%-72.8%，方法回收率為90.7%-99.4%。單次服用300mg羅紅霉素膠囊受試制劑或參比制劑后的藥動學參數AUC0-48h、Cmax、tmax、t1/2分別為(101.84±27.69)(mg·h)/L和(103.5±30.83)(mg·h)/L，(8.54±1.95)mg/L和(8.07±1.81)mg/L，(1.6±0.6)h和(1.8±0.6)h，(10.4±2.9)h和(10.5±2.6)h。受試制劑相對生物利用度為(100.5±19.1)%。結論 該方法專一性較好，血漿內源性雜質無干擾，結果準確。羅紅霉素的兩種制劑間主要藥動學參數無明顯差異，具有生物等效性。

【關鍵詞】 羅紅霉素；HPLC；生物等效性；藥代動力學

Pharmacokinetics and bioequivalence of roxithromycin capsules in human

ABSTRACT: Objective To establish the method of assaying roxithromycin in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC)， and to study its pharmacokinetics and bioequivalence. Methods The plasma samples were extracted by hexane isoamylalcohol (98∶2) and reversed phase chromatography to determine the concentration of roxithromycin. Results The calibration curve was linear from 0.25mg/L to 32.06mg/L， the minimum concentration was 0.25mg/L(r=0.9992) and the minimum quantitation was 12.5ng. The extraction recovery rate was 68.0%-72.8% and the method recovery rate was 90.7%-99.4%. After a single oral dose of 300mg roxithromycin test or reference capsules， the main pharmacokinetic parameters were as follows: AUC0-48h(101.84±27.69)(mg·h)/L and (103.5±30.83)(mg·h)/L， Cmax(8.54±1.95)mg/L and (8.07±1.81)mg/L， tmax(1.6±0.6)h and (1.8±0.6)h， t1/2(10.4±2.9)h and (10.5±2.6)h， respectively. Relative bioavailability of the test fomulation was (100.5±19.1)%. Conclusion This method can be used in the analysis of roxithromycin in the plasma without endogenic substance interference. The method is specific and accurate. No significance difference exists among the main pharmacokinetic parameters for the test capsules and the reference capsules. The two formulations are bioequivalent.

KEY WORDS: roxithromycin; high performance liquid chromatography (HPLC); bioequivalence; pharmacokinetics

羅紅霉素是半合成的十四元大環內酯類抗生素，具有口服吸收好、半衰期長等特點。在較低波長處，羅紅霉素具有較高的吸收，可采取分光光度方法檢測。本實驗采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography， HPLC)測定血漿中羅紅霉素的含量，最低檢測濃度為0.25mg/L，可滿足羅紅霉素藥動學的研究。此方法簡便迅速，結果準確。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑與儀器 受試制劑：羅紅霉素膠囊(T)，規格：150mg/粒，批號：030701，山東天順藥業股份有限公司生產。參比制劑：羅紅霉素膠囊(R)，規格：150mg/粒，批號：03121202，江蘇揚子江藥業集團有限公司。羅紅霉素對照品含量946u/mg，批號：30351-200303，由中國藥品生物制品檢定所提供。試劑：甲醇由美國Fishers公司生產，色譜純；正己烷由德國Merck公司生產，色譜純；異戊醇以及其余試劑均為分析純，異戊醇用前經重蒸餾；水為超純水。儀器： 美國Waters公司高效液相色譜儀，包括486可變紫外檢測器，510型高壓泵，7725I型進樣閥，AS938色譜工作站；TDL40B臺式高速離心機。

1.2 受試對象 20名男性健康志愿者，年齡(24±2.8)歲，身高(173±4.9)cm，體重(64±5.8)kg。肝、腎功(GPT、GOT、BUN、CR)、心電圖、血糖、血壓、血常規試驗前檢測均正常。受試者試驗前兩周至試驗結束未服用其他藥物，受試期間忌煙、酒和含咖啡因的飲料。試驗期間統一食譜，試驗前簽署知情同意書。試驗方案獲院倫理委員會批準。

1.3 色譜條件 色譜柱：Hypersil柱(250mm×4.6mm，5μm)，美國熱電公司提供；流動相：甲醇15mmol/L磷酸二氫鉀=70∶30(氨水調pH=6)；流速：0.7mL/min；檢測波長：220nm；進樣量：50μL；柱溫：60℃。

1.4 給藥方案及血漿樣品的采集與處理 實驗采用單劑量雙周期交叉實驗設計，受試者隨機分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑，劑量均為每人300mg，受試者用藥前12h及用藥后4h內禁食，實驗期間統一進餐。間隔一周清洗期后再交叉。受試者于給藥前及給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h取靜脈血4mL置肝素化試管中，3000r/min離心10min，分離血漿，-20℃冰箱凍存待測。

吸取血漿樣品1mL于10mL帶塞試管中，加入0.1mL 1mol/L NaOH溶液，渦旋混勻后放置5min，加入4mL正己烷與異戊醇的混合液(正己烷∶異戊醇=98∶2)，渦旋混勻2min，2500r/min離心5min，移去上層有機溶液，45℃水浴下氮氣流吹干，殘渣加100μL流動相溶解，取50μL進入HPLC分析。

1.5 數據處理 所得血藥濃度時間數據用3P97藥動學軟件計算藥動學參數，經統計矩計算得AUC0-t，AUC0-∞，MRT及t1/2。按公式t1/2=0.693/ke計算ke，Cmax和tmax為實測值，用3P97藥動學軟件進行生物等效性分析。兩制劑的AUC，Cmax 經對數轉換后進行方差分析、雙單側t檢驗，并計算90%的可信區間。tmax進行Wilcoxon檢驗。

相對生物利用度(F)=AUC試驗藥/AUC參比藥×100%

2 結果

2.1 方法的專屬性 在已建立的色譜條件下，測得空白血漿、標準血漿、受試者血漿的色譜圖。由圖1可見血漿中的內源性雜質不干擾羅紅霉素的測定。羅紅霉素的保留時間為9.5min。

2.2 標準曲線的制備及定量下限 取正常人空白血漿1mL，精密加入不同量的羅紅霉素的標準品溶液，配制質量濃度為32.06、16.03、8.02、4.01、2.01、1.00、0.50、0.25mg/L的系列標準血漿樣品，按“血漿樣品”的處理與測定方法操作。以羅紅霉素峰面積(y)對濃度(x)回歸，得標準曲線方程為：y=295.6+42874.1x，r=0.9992(n=6)，在(0.25-32.06)mg/L范圍內線性良好，羅紅霉素在血漿中的定量下限(S/N=3)為0.25mg/L，最低檢出量為12.5ng。

圖1 血漿中羅紅霉素的HPLC圖（略）

Fig.1 HPLC chromatograms of roxithromycin in human plasma

A: blank plasma; B: blank plasma with roxithromycin (4.408mg/L); C: subject plasma sample 2.0h after oral administration

2.3 回收率的考察結果 取空白血漿加入羅紅霉素對照液配成的16.548、4.408、0.547mg/L樣品各5份，按“血漿樣品”的處理與測定方法操作，測定其含量，再與加入量相比即為相對回收率。以3個濃度對應相同的進樣量的對照品進行分析，計算血漿樣品的絕對回收率，結果見表1。

表1 人血漿中羅紅霉素的回收率的測定結果（略）

Table 1 The recovery of roxithromycin in human plasma

2.4 精密度的考察結果 取空白血漿加入羅紅霉素標準液配成的16.548、4.408、0.547mg/L三個樣品各5份，按血漿樣品的處理與測定方法操作，于同日不同時間測定和不同日內重復測定，計算日內、日間精密度，結果見表2。

轉貼于

表2 人血漿中羅紅霉素的精密度的測定結果（略）

Table 2 The precision of roxithromycin in human plasma

2.5 血漿穩定性的考察結果 取1mL空白血漿若干份，加入羅紅霉素標準液配成的濃度為15.960、4.409、0.547mg/L的標準血漿樣品。分別對室溫放置穩定性(12h)、凍融穩定性(反復凍融2次)、長期冷凍穩定性(-20℃保存3周)以及血漿樣品處理后流動相復溶穩定性(室溫放置12h)進行考察，結果表明羅紅霉素標準血漿樣品室溫放置12h、反復凍融2次、冷凍保存3周后顯示穩定，血漿樣品處理后流動相復溶室溫放置12h顯示穩定。

2.6 羅紅霉素藥動學和生物等效性的研究 20名受試者單劑量口服羅紅霉素受試制劑或參比制劑300mg后，藥時曲線見圖2。主要藥動學參數見表3。單劑量口服羅紅霉素受試藥和參比藥的lgAUC0-∞、lgAUC0-t進行三因素方差分析，結果表明二者試驗制劑間、周期間、個體間差異均無顯著性(P>0.05)；進一步進行雙單側t檢驗及(1-2α)置信區間分析，以80%-125%為等效標準，結果判定均具有生物等效性(表4)。受試制劑的相對生物利用度F0-t為(100.3±19.1)%；F0-∞為(100.5±19.6)%。

圖2 20例志愿者服用羅紅霉素后的平均血藥質量濃度的經時曲線（略）

Fig.2 Mean plasma concentrationtime curves of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers

表3 20名健康受試者口服羅紅霉素300mg后的藥動學參數（略）

Table 3 Pharmacokinetic parameters of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers

表4 羅紅霉素的生物等效性分析（略）

Table 4 The bioequivalant statistical analysis of roxithromycin

3 討論

羅紅霉素的測定方法有抗生素微生物檢定法[13]、HPLCCED法[45]、HPLCMS法[67]和HPLCUV法[810]。HPLCUV法具有定量快速、精確的特點，方法明顯優于微生物效價測定法。本試驗采用了反相高效液相法測定血漿中的羅紅霉素的濃度，具有較高的選擇性。此方法專屬性強，精密度、靈敏度較好，能夠滿足該藥的藥動學研究的要求。用二氯甲烷或乙醚作為萃取溶媒回收率低，乙醚提取雜質成分較多。在測定血漿羅紅霉素濃度的文獻[9]中，樣品預處理用特殊的固相提取柱提取，其方法操作極其復雜。根據Macek[10]的方法，本文用己烷異戊醇(98∶2)的液液萃取方法提高了回收率，改進了樣品提取純化效果。在220nm波長處檢測羅紅霉素無雜質干擾峰。

20名健康受試者的自身對照試驗表明，受試藥羅紅霉素膠囊和參比藥羅紅霉素膠囊在健康人體內的過程基本一致，其主要藥動學參數相近，具有生物等效性。受試者在試驗過程中未發現嚴重的不良反應。

參考文獻

[1]呂雄文，李俊，徐元宏，等. 單劑量與多劑量口服羅紅霉素緩釋片與普通片的犬體藥物動力學研究 [J]. 中國藥理學通報， 2004， 20(7):811814.

[2]張莉蓉，喬海靈，賈琳靜，等. 羅紅霉素顆粒劑在健康人體內的相對生物利用度 [J]. 河南醫科大學學報， 2000， 35(4):331333.

[3]馬小亞，王美納，王信隆，等. 羅紅霉素分散片的人體藥物動力學及相對生物利用度 [J]. 西安醫科大學學報， 2001， 22(1):2337.

[4]Hedenm M， Eriksson BM. Liquid chromatographic determination of the macrolide antibiotics roxithromycin and clarithromycin in plsma by automated solidphase extraction and electrochemical detection [J]. J Chromatogr A， 1995， 692(12):161166.

[5]Taninaka C， Ohtani H， Hanada E， et al. Determination of erythromycin， clarithromycin， roxithromycin， and azithromycin in plasma by highperformance liquid chromatography with amperometric detection [J]. J Chromatogr B， 2000， 738(2):405411.

[6]Zhong DF， Shi XG， Sun L， et al. Determination of three major components of bitespiramycin and their major active metabolites in rat plasma by liquid chromatographyion trap mass spectrometry [J]. J Chromatogr B， 2003， 791(12):4553.

[7]朱余兵，肖大偉，鄒健軍，等. 國產與進口羅紅霉素片的人體生物等效性研究 [J]. 中國藥房， 2005， 16(16):12451247.

[8]García MA， Garcinuo RM， Fernández HP， et al. Liquid chromatography–UV diodearray detection method for multiresidue determination of macrolide antibiotics in sheeps milk [J]. J Chromatogr A， 2006， 1122(12):7683.

篇6

【關鍵詞】 中藥;藥代動力學;方法學

藥物動力學是應用動力學的原理與數學處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態變化規律,即研究給藥后藥物在體內的位置、數量、療效與時間之間的關系。藥物動力學又被稱為“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動力學是一門新興的介于藥學與數學之間的邊緣學科,已成為生物藥劑學、臨床藥劑學、藥理學、臨床藥理學、分子藥理學、生物化學、藥劑學、毒理學等學科的基礎推動著這些學科的蓬勃發展。近幾十年藥物動力學的研究成果對指導新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評價制劑質量、改進藥物劑型等方面發揮了重要作用。中藥藥代動力學,其研究對象是中藥及其復方,是指在中醫藥理論指導下,利用動力學的原理與數學處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復方通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態變化規律。中藥藥物動力學對中藥現代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應法兩大類。同時隨著中藥藥代動力學研究的越來越受重視,先進檢測技術的不斷增加,出現了一些新技術新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型、證治藥動學[1]、中藥血清藥理學[2]、中藥胃腸藥動學等。下面就對常用的藥代動力學研究方法進行簡要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復方制劑,通過中藥復方給藥后,用現代分析儀器如氣相色譜法、氣-質聯用法、高效液相色譜法或液-質聯用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進行中藥復方的體內成分分析、體內過程和動力學研究。目前用藥物濃度法進行藥代動力學研究已成為中藥復方藥代動力學研究的熱點,近年這方面的研究報道很多。如報道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計算各自的藥動學參數[3];用HPLC法測定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動學參數[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動學特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動學特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進行中藥復方藥代動力學研究中,盡管有些報道檢測了復方給藥后體內多種成分,再對每一種成分逐一進行動力學分析,從而避免了單一成分的藥動學脫離了中醫藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復方藥效的關系,因此,這種多種成分的藥動學研究也難以合理地闡明中藥復方的藥代動力學特征。中藥復方藥代動力學研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復方化學成分的復雜性、中藥藥效的多效性和中醫臨床應用的辨證施治及復方配伍的中醫特色等特點,使得中藥復方藥代動力學研究有別于化學藥品的藥代動力學研究,而有其特殊性和復雜性[8]。

2 生物效應法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復方制劑。采用單一組分為指標,用體液藥物分析方法求得的藥動學參數代表中藥整體的藥動學有很大的局限性。20世紀80年代初期產生了以藥效為指標進行藥動學研究的理論和方法,主要包括毒理效應法、藥理效應法和微生物指標法。這些方法體現了整體觀,從而使中藥藥動學研究邁向了一個新階段。

2.1 毒理效應法 該法分為急性累計致死率法及LD50補量法。急性累計致死率法基本原理是將藥物動力學中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性致死率測定藥物蓄積性的方法結合起來,即給多組動物不同時間間隔給藥,求出不同時間體存百分率的動態變化,由此推算藥動學參數。LD50補量法在急性累計致死率法基礎上進行了改進,將第2次腹腔注射同量藥物改為求測LD50(t)。其優點是結果更精確,誤差小;但動物用量成倍增加,操作更加復雜。用此法進行藥代動力學研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風定痛丸,結果表明:兔體內,兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內吸收迅速,而疏風定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內的藥動學參數,結果表明:按一級動力學消除,呈二室開放模型。此法觀察指標明確,實驗操作簡便,但只適用于藥理效應和毒理效應是同一組分的中藥。同時它以藥物毒性為主要指標來反映藥代動力學規律,不能代表有效量的藥代動力學規律。

2.2 藥理效應法 基本原理和方法是假定藥物在體內呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應強度(E)存在函數關系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時刻生物相藥量Q(t)與該時刻的效應強度E之間的函數關系便可以用給藥劑量D與效應強度E的函數關系D=f[E(t)]來表示,建立“時間-效應曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時間曲線”,求出動力學參數。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復方制劑地藥動學研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發汗、抗炎、抑制腸蠕動等藥理效應為指標,研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動力學。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標,研究了四物湯的藥動學,結果表明:家兔經口服給藥后體內過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應法研究中藥復方藥動學,更能體現中醫藥的整體思想,符合中醫藥的基本理論,是一極具發展前景的方法。但由于生物差異性,以及測定方法的準確度、精密度等限制,所得參數具有表觀性;難于找到靈敏又準確地定量療效的藥理指標;而且由于所選藥效指標的不同,測得的藥動學參數差異較大。

2.3 微生物指標法 其原理主要是含試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴散產生的抑菌圈直徑與其濃度的對數呈線性關系。選擇適宜的標準試驗細菌菌株,可以測定體液生物樣品濃度,計算藥動學參數。王西發等[16]選用金葡菌為試驗菌株,用此法測定了鹿蹄草素在兔體內的藥動學參數。潘嘉等[17]以抑菌效應為指標,測定川芎揮發油藥動學參數,符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡便易行,體液用量少等優點。但特異性不高,測定結果包括具有抗菌活性的代謝物;機體內外抗菌效應作用機制的差異、細菌選擇的得當與否、可在一定程度上影響藥代參數的準確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應用

3.1 PK-PD模型應用 藥物PK-PD模型[18]反應了藥物濃度-時間-效應的三維關系,體現了特定時間內藥物濃度與藥效之間的關系,故能描述和預測一定劑量下藥物的時間-效應過程。藥物動力學(PK)解釋的是“機體對藥物的處置”問題;藥效動力學解釋的是“藥物對機體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應密切相關的被測藥物濃度隨時間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時間-效應關系,未涉及到效應室中藥物濃度隨時間變化的藥效變化過程,實際情況中藥效峰值出現時間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時針滯后環),孤立的進行PK或PD研究不能闡明藥物的體內過程,故有必要建立PK-PD結合模型,對藥物的濃度-時間-效應關系進行估算,通過對靶部位藥物濃度及藥效的關聯度分析,評估藥物的體內過程。

3.2 PB-PK模型應用 血藥濃度法和生物效應法目前占據了復方藥動學研究的主導地位。PB-PK模型結構與生物體解剖結構大致對應[19],參數來自生理解剖資料和藥物理化性質,PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質為基礎來分析藥時數據,且有強大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數更具有實際的生理意義,相比房室模型更有優越性和實用價值,可提供其他模型不能提供的參數(如藥物在人體器官內的代謝速率常數、進入器官的彌散系數等等),故有必要加強中藥復方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數提供更多有實際意義的參數為復方配伍規律進行參考。

4 小結

目前中藥藥代動力學研究尚處于探索階段。對中藥藥動學研究,雖然已經取得了很大進展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們去解決。首先對中藥的整體觀難以把握,目前對于中藥復方的研究多數以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個復方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點而發揮全部藥效功能的情況很少見,無論復方還是單方都是個復雜的系統,多個成分相互拮抗和協同產生的綜合作用。所以在研究中不應背離中醫藥整體觀的理論基礎,過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學成分是復雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態的不可預測性,給藥物治療的物質基礎研究帶來許多問題,上述對純化學來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認識中藥作用的物質基礎。還有眾多的中藥復方雖然臨床療效確切,但長期臨床應用是按中醫理論和經驗用藥的,對其作用機制的內涵以及與物質基礎的關系,尤其是從藥代動力學角度進行研究與國際水平還有相當差距。但是我相信隨著藥代動力學的不斷發展,不斷涌現出來的新方法和理論許多新技術如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型等,將會將為單味和復方中藥的藥代動力學研究開辟了新思路。

參 考 文 獻

[1] 黃熙,陳可冀.“證治藥動學”新假說的理論與實踐.中醫,1997,38(1):745-747.

[2] 徐海波,吳清和.中藥血清藥理學實驗方法的探討.中國中醫藥科技,2000,7(1):43-44.

[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.

[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.

[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.

[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.

[7] 馬越鳴.中藥復方藥代動力學研究方法的評價與展望.中國臨床藥理學與治療學,2002,7(3):273-275.

[8] 盧弘,李敏,邢東明,等.對中藥復方藥代動力學研究中血藥濃度測定方法的評述與思考.世界科學技術-中藥現代,2000,24:22-25.

[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用藥物累積法研究九分散和疏風定痛丸的藥物動力學實驗.中成藥,1991,13(7): 2-4.

[10] 劉延福,周毅生,葉纓,等.附子理中丸方藥的藥物動力學研究.中成藥,1992,14(8): 6-7.

[11] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以解熱的藥效法初探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1992,8(1): 1-5.

[12] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以發汗的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1992,8(5): 1-5.

[13] 賀玉琢,富杭育,周愛香,等.經抗炎的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1993,9(1): 1-4.

[14] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.經抑制胃腸亢進作用再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中成藥,1993,15(1): 35-36.

[15] 盧賀起,張智,魏雅川,等.以藥效法測定四物湯藥動學參數的研究.中藥藥理與臨床,1995,11(1): 11-13.

[16] 王西發,秦駿,楊彩民,等.微生物測定家兔體內鹿蹄草素藥動學參數.西北藥學雜志,1997,12(2): 70-71.

[17] 潘嘉,王家葵,鄒文侯,等.抑菌效應法測定川芎揮發油藥動學參數.中藥藥理與臨床,2002,18(4): 18-19.

[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.

篇7

關鍵詞 注射用頭孢曲松鈉 藥代動力學 相對生物利用度

中圖分類號：R978.11； R969.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）21-0070-06

Study on the pharmacokinetics of ceftriaxone sodium for injection and its relative bioavailability in SD rat and cynomolgus monkey

ZANG Weijun*， GAO Yinghui， XIANG Zhixiong， ZHANG Leduo（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To compare pharmacokinetic properties of two kinds of ceftriaxone sodium which were produced by Shanghai New Asia pharmaceutical and Roche pharmaceuticals （New Asia and Rocephin for short）. Methods： SD rats and cynomolgus monkeys were intravenously or intramuscularly injected with one of the two preparations， respectively. Their concentrations in plasma were determined by UPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters were calculated by Kinetica 5.1. Results： The areas under the curve （AUC0-t） of New Asia and Rocephin were 483.4±179.5 and 542.4±166.0 μg?h/ml in SD rats and 1 703.6±564.4 and 1 811.7±601.7μg?h/ml in cynomolgus monkeys via intravenous injection and 412.6±153.4 and 451.7±147.1 μg?h/ml in SD rats and 1 454.9±592.9 and 1 367.3±772.0 μg?h/ml in cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. The relative bioavailability of New Asia was（89.1±98.6）% and （94.0±9.6）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intravenous injection and （91.3±55.4）% and （106.4±103.0）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. Conclusion： The pharmacokinetic properties of both preparations in SD rats and cynomolgus monkeys are similar and the significant differences are not found.

KEY WORDS ceftriaxone sodium for injection； pharmacokinetic； relative bioavailability

注射用頭孢曲松鈉屬于頭孢第三代廣譜抗生素，具有廣譜、高效、長效及不良反應少等特點，臨床常用于控制格蘭陰性菌引起的感染[1]。目前國內外有眾多企業生產該產品，上海新亞藥業為其中之一。本文研發了一種應用UPLC-MS/MS檢測頭孢曲松鈉的方法，它具有高靈敏度、高選擇性的特點。運用此方法研究了上海新亞藥業產品（簡稱新亞）和原研企業羅氏制藥產品（羅氏芬）在大鼠和食蟹猴體內的藥代動力學特性，并進行等效性分析[2-3]，以期為新亞產品的臨床應用提供依據。

1 材料和方法

1.1 儀器

API 4000 QTRAP 型串聯質譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI）以及Analyst 1.5.1數據處理軟件（美國Applied Biosystem公司）；Waters Acquity UPLC系統，包括二元輸液泵，自動進樣器，（美國Waters公司）；Valco 2-Position 型切換閥（美國Valco Instruments公司）。Thermo-X3R離心機（德國Thermo公司）、Eppendorf 熱封儀（美國Eppendorf公司）。

1.2 藥品與試劑

大鼠藥代動力學注射用頭孢曲松鈉藥品（上海新亞藥業，批號1411128）；原研藥羅氏芬（上海羅氏制藥有限公司，批號SH1793）。食蟹猴藥代動力學注射用頭孢曲松鈉藥品（上海新亞藥業，批號1509138）；原研藥羅氏芬（上海羅氏制藥有限公司，批號SH1800）。頭孢曲松鈉標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號130480-200903，含量83.7%）。內標：替硝唑（上海醫藥合成研究室提供）；甲醇（Merck KGaA，色譜純）；肝素鈉（國藥集團化學試劑有限公司，批號20131017）；醋酸銨（德國CNW，色譜純）；去離子水（由Milli-Q純水儀制備）。

1.3 實驗動物

SD大鼠：24只，雌雄各半，180～200 g，生產許可證號：BK-SCXK（滬）2013-0016，動物合格證號：2008001655333。來源：上海西普爾必凱實驗動物有限公司。

食蟹猴：12只，雄性，2～4 kg，生產許可證號：SCXK桂2011-0002，動物合格證號：0002849。來源：廣西雄森靈長類實驗動物養殖開發有限公司。

1.4 實驗方法

1.4.1 溶液配制

1）標準品儲備液 精密稱取24.75 mg頭孢曲松鈉標準品，置于1 ml離心管中，加水定容至414 μl，配制成濃度為50 mg/ml的標準品儲備液。

2）標準曲線用溶液 取50 mg/ml標準品儲備液，用水依次稀釋儲備液配制成15 000、13 500、5 000、1 500、500、150、50、10、5 μg/ml的系列標準溶液1。取標準系列溶液1各10 μl，加入到190 μl空白血漿中，配制成750，675，250，75，25，7.5，2.5，0.5，0.25 μg/ml的標準曲線樣品[4-7]。

3）質控血漿樣品 精密稱取頭孢曲松鈉標準品21.94 mg，置于1 ml離心管中，加水定容至367 μl，配制成濃度為50 mg/ml的質控標準品儲備液。先用水稀釋成12 000、2 250、5 μg/ml的3個溶液，然后各取10 μl加入到190μl空白血漿中，配制成600、112.5、0.25 μg/ml的高、中、低濃度質控血漿樣品。

1.4.2 給藥劑量和方法

參照羅氏芬產品說明書，將新亞和羅氏芬頭孢曲松鈉分別配制成：①SD大鼠靜脈注射用藥液10 mg/ml，給藥劑量為100 mg/kg、體積為10 ml/kg；②SD大鼠肌肉注射用藥液20 mg/ml，給藥劑量為100 mg/kg、體積為5 ml/kg；③食蟹猴靜脈注射用藥液25mg/ml，給藥劑量為50 mg/kg、體積為2 ml/kg；④食蟹猴肌肉注射用藥液50 mg/ml，給藥劑量為50 mg/kg、體積為1 ml/kg。

1.4.3 實驗方案

SD大鼠24只雌雄各半，分為4組，分別為羅氏芬和新亞靜脈注射組和肌肉注射組，每組3雌3雄。在給藥前，所有動物禁食過夜（10～18 h），給藥后4 h給食。分別于給藥前和給藥后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h于大鼠眼底靜脈叢取血0.4 ml。

健康雄性食蟹猴12只，采用交叉設計，分別靜脈或肌肉注射新亞產品及羅氏芬，間隔1周后給藥。受試動物在試驗日前3～7 d應在試驗場所進行適應性飼養。在給藥前，所有動物禁食過夜（10～18 h），給藥后4 h給食。給藥后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h經股靜脈采集血樣1.0 ml。

血樣采集后加入5 mg/ml肝素鈉10 μl抗凝，放置冰上，于4 ℃、4 300×g離心5 min，取血漿至離心管中于-20 ℃保存備用。

1.4.4 血漿樣品處理

取血漿樣品50 μl，加入200 μl含內標（10 ng/ml替硝唑）的甲醇溶液沉淀蛋白。渦旋10 min，6 000×g離心10 min，取上清用起始流動相稀釋10倍后于96孔板中進樣分析。

1.4.5 樣品測定方法

色譜條件：BEH C18色譜柱（2.1 mm×50 mm，1.7μm，美國Waters公司）；流動相A為2 mmol/L醋酸銨水溶液，流動相B為甲醇溶液，梯度洗脫程序如下：00.5 min 流動相A和B 的比例為95∶5，0.51.0 min線性變至5∶95，1.02.2 min 維持5∶95，2.22.5 min 線性恢復至95∶5，2.53 min 保持95∶5。流速0.35 ml/min，進樣器溫度4 ℃，柱溫40 ℃，進樣量5 μl。

質譜條件：離子源為電噴霧電離源（Turbo Ionspray，ESI）；源噴射電壓為5 500 V；溫度為500 ℃；離子源氣體1（N2）壓力為50 psi；離子源氣體2（N2）壓力為50 psi；氣簾氣體（N2）壓力為20 psi；碰撞氣壓力（CAD）為Medium；掃描時間為100 ms；正離子方式檢測；掃描方式為多反應監測（MRM），監測離子對m/z 555.2m/z 396.2（頭孢曲松鈉），m/z 248.1m/z 121.0（替硝唑）；頭孢曲松鈉和替硝唑的去簇電壓（DP）分別為60 V和85 V；碰撞能量（CE）分別為19 V和23 V[8-10]。

2 結果

2.1 方法學驗證

2.1.1 方法的專屬性

分別取6只大鼠和食蟹猴的空白血漿，除不加內標外，按1.4.4項下方法處理并分析，得到空白樣品的色譜圖；將一定量的頭孢曲松鈉標準溶液和內標溶液加入上述大鼠和食蟹猴空白血漿中，依同法操作，獲得相應的色譜圖；同樣方法得到大鼠和食蟹猴給藥后4 h樣品色譜圖（圖1）。結果表明，大鼠和食蟹猴血漿樣品中內源性物質不干擾頭孢曲松鈉及內標的測定。

2.1.2 線性關系

以待測物濃度為橫坐標X （ng/ml），待測物與內標物的峰面積比值為縱坐標Y，用加權（W =1/X2）最小二乘法進行回歸運算，求得大鼠標準曲線回歸方程為：Y=0.040 7X+0.0178（r =0.992 7）；食蟹猴標準曲線回歸方程為：Y=0.028 9X+0.002 28（r=0.996 5）。根據標準曲線，本法頭孢曲松鈉的線性范圍均為0.25～750 μg/ml，定量下限為0.25 μg/ml。結果表明，2標準曲線回歸方程間斜率相差近一倍，原因可能是大鼠與食蟹猴種屬間存在一定基質效應。

2.1.3 準確度與精密度

取SD大鼠和食蟹猴質控血漿樣品每個濃度各6份，并用隨行標準曲線計算測定的質控樣品濃度，與配制濃度對照，求得本法的準確度和精密度（表1）。結果表明，它們的RSD均小于12%。

2.2 SD大鼠PK試驗結果

在SD大鼠體內靜脈或肌肉注射羅氏芬和新亞產品的藥時曲線見圖2。采用Kinetica 5.1軟件非房室方法計算新亞和羅氏芬在大鼠給藥后的主要藥動學參數：相對生物利用度F =受試藥AUC0-t/參比藥AUC0-t×100%。采用配對t檢驗，比較新亞和羅氏芬的頭孢曲松鈉藥動學參數在給藥后的差異，Tmax采用非參數檢驗，其他參數經對數轉換后進行檢驗。

SD大鼠藥藥動學參數Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2在新亞和羅氏芬間無統計學差異（P>0.05，表2）。

2.3 食蟹猴PK試驗結果

在食蟹猴體內靜脈和肌肉注射羅氏芬或新亞產品的藥時曲線見圖2。根據Kinetica 5.1軟件非房室方法計算新亞和羅氏芬在食蟹猴給藥后的主要藥動學參數Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2在新亞產品和羅氏芬間無統計學差異（P>0.05，表3）。

3 討論

本研究建立了定量測定SD大鼠及食蟹猴血漿中頭孢曲松鈉的UPLC-MS/MS方法。分別在ESI源和APCI源下，對頭孢曲松鈉采用正、負離子兩種檢測模式進行研究，比較響應信號強度。結果發現，頭孢曲松鈉在兩種離子化源的負離子掃描方式下，不易裂解，加大裂解能量后，雖然可產生碎片離子，但豐度很低而且不穩定，不適合做定量分析。而在正離子模式下，ESI源較APCI源可產生更高的靈敏度和更穩定的碎片。因此本研究選擇ESI源，發現在正離子檢測模式下質核比為396的離子峰豐度最高，而且穩定，與相關文獻報道相符合[11]。

為了提高分析靈敏度，改善峰形并縮短分析時間，分別嘗試用甲醇和乙腈作為流動相中的有機相，結果表明添加甲醇可降低背景噪音，提高待測物的響應度；嘗試了在水相中加入醋酸銨和甲酸溶液對峰形的影響，發現加入2 mmol/L醋酸銨可以改善峰形，而加入甲酸溶液后峰形變差；故選用2 mmol/L醋酸銨水溶液作為水相，甲醇溶液作為有機相。

在大鼠實驗中，將大鼠隨機分為兩組，采用了配對t檢驗的方式進行計算，但大鼠之間存在一定的個體差異，因此生物利用度的標準偏差偏大。在食蟹猴實驗中，采用交叉實驗，有可能是前后兩次肌肉注射位置存在差異，導致肌肉群的吸收會存在一定的差異性，因此其最大濃度點的標準偏差偏大。

本方法的專屬性好，靈敏度高，符合生物樣品的定量分析要求，分析時間僅為3 min，可為快速、準確地測定生物樣品中頭孢曲松鈉的血藥濃度提供有意義的參考。研究結果顯示，新亞和羅氏芬頭孢曲松鈉靜脈和肌肉注射給藥后，在SD大鼠和食蟹猴體內的藥代動力學性質接近，藥時曲線一致，主要藥代動力學參數Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2未見顯著性差異。相對于羅氏芬，新亞在SD大鼠體內靜脈和肌肉注射的相對生物利用度分別為（89.1±98.6）%、（91.3±55.4）%、在食蟹猴體內分別為（94.0±9.6）%、（106.4±103.0）%。兩制劑在SD大鼠和食蟹猴體內生物等效。

參考文獻

[1] 李雅玲， 孫富國， 王燕舞. 頭孢曲松鈉不良反應56例分析[J]. 醫學理論與實踐， 2013， 21（1）： 108-109.

[2] 杜智敏， 張波， 趙紅光， 等. 國產頭孢曲松鈉的藥代動力學和相對生物利用度[J]. 中國藥理學通報， 1996， 21（4）： 368-369.

[3] 趙俠， 孫培紅， 周穎， 等. 離子對反相高效液相色譜法測定人血清和尿液中的頭孢曲松鈉[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2002， 18（3）： 204-206.

[4] 王進， 肖永紅， 呂媛， 等. 注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉健康人體連續給藥耐受性及藥代動力學研究[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2006， 11（4）： 458-463.

[5] 陳紅， 張丹， 鐘杰. 注射用頭孢曲松鈉-舒巴坦鈉在犬體內的藥動力學研究[J]. 中國醫院藥學雜志， 2009， 28（10）： 793-795.

[6] 唐春苗， 哈婧， 張娜. 體積排阻色譜-質譜聯用測定頭孢曲松鈉中聚合物[J]. 中國衛生檢驗雜志， 2013， 23（8）： 1872-1874.

[7] 張靜， 劉云， 鄒穎， 等. 頭孢曲松鈉-他唑巴坦鈉在中國健康志愿者體內的藥動學[J]. 中國臨床藥學雜志， 2005， 14（2）： 83-86.

[8] 于佳， 楊利， 胡昌勤， 等. 頭孢曲松鈉降解試驗及降解產物的結構鑒定[J]. 中南藥學， 2014， 12（2）： 106-109.

[9] Zhou HH， Chan YP， Arnold K， et al. Single-dose pharmacokinetics of ceftriaxone in healthy Chinese adults[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1985， 27（2）： 192-196.

篇8

中藥藥劑學是以中醫藥理論為指導，運用現代科學技術，研究中藥藥劑的配制理論、生產技術、質量控制和合理應用等內容的一門綜合性應用技術科學。

《中藥藥劑學》是中藥學專業的主干專業課，它不僅與本專業的各門基礎課、專業基礎課和其他專業課有著密切的聯系，而且與中藥工業化生產和臨床醫療密切相關，也是連接中醫與中藥的紐帶，是實現中藥現代化的重要組成部分。

根據中藥學專業（專升本）入學需要，中藥藥劑學知識考試內容的總體要求分為掌握、熟悉、了解三個層次：

掌握中藥常用劑型的概念、特點、制備工藝和質量控制等的基礎理論、基本知識和技能，掌握現代藥劑學的有關理論與技術；熟悉藥劑常用輔料，專用設備的基本構造、性能及使用保養方法等內容；了解國內外藥劑學研究新進展。

二、考試內容

第一章 緒 論

1．掌握中藥藥劑學的含義、理論體系的特點與任務；中藥劑型選擇的基本原則；《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）、《中華人民共和國衛生部藥品標準》（簡稱《部頒藥品標準》）及有關藥品管理法規的性質、特點與使用方法。

2．熟悉《中藥藥劑學》常用術語的概念；中藥藥劑學在中醫藥事業中的地位與作用；《藥品生產質量管理規范》（簡稱CMP）、《藥品非臨床研究質量管理規范》（簡稱CLP）、《藥品臨床試驗管理規范》（簡稱GCP）及《甲藥材生產質量管理規范》（簡稱CAP）等。

3．了解《中藥藥劑學》的發展簡史、研究進展與方向；中藥劑型的分類方法；現代藥劑學的分支學科。

第二章 中藥調劑

1．掌握處方的調配程序與注意事項。

2．熟悉中藥“斗譜”排列的一般原則，處方藥、非處方藥的基本概念；中藥毒性藥品種及用量；處方禁忌藥。

3．了解處方種類與格式；非處方藥的遴選原則；中藥學的配伍變化與現代研究簡況。

第三章 制藥衛生

1．掌握常用的滅菌方法和主要防腐劑的正確用法。

2．熟悉制藥衛生的意義和基本要求，預防藥劑污染的主要環節。

3．了解制藥環境衛生的要求與管理、無菌操作法和無菌檢查法。

第四章 粉碎、篩析、混合與制粒

1．掌握藥料粉碎、篩析、混合與制粒的目的與基本原理。

2．掌握常用的粉碎、混合、制粒方法。

3．熟悉粉碎、篩析、混合、制粒常用機械的構造、性能及使用保養方法。

4．了解粉粒學在藥劑中的應用。

第五章 散 劑

1．掌握散劑的一般制備方法，以及含毒性藥物散劑、低共熔物散劑、含液體藥物散劑、眼用散劑等的制備原則和方法。

2．熟悉散劑的含義、特點、分類、質量要求及檢查方法。

第六章 中藥的浸提、分離與精制

1．掌握中藥浸提的過程及其影響因素；常用的浸提方法與選用；各種分離方法的特點與選用；常用精制方法的原理與選用。

2．熟悉中藥浸提、分離、精制的目的；浸提常用設備的構造、性能與使用保養。

3．了解中藥浸提常用溶劑和漫提輔助劑；藥材成分與療效的關系。

第七章 提取液的濃縮與干燥

1．掌握影響藥液濃縮的因素，常用的濃縮方法、原理及其選用；影響藥物干燥的因素，常用的干燥方法、原理及其選用。

2．熟悉中藥常用濃縮、干燥設備的性能及使用保養。

第八章 浸出藥劑

1．掌握湯劑、中藥合劑、口服液、糖漿劑、煎膏劑、藥酒、酊劑、流浸膏劑、浸膏劑、茶劑的制備方法與注意事項。

2．熟悉浸出藥劑的含義、特點及劑型種類；各種劑型的含義、特點、質量要求及控制方法。

3．了解湯劑研究及劑改的進展；煎膏“返砂”原因及解決途徑；液體類浸出藥劑的生霉發酵、渾濁、沉淀的原因及解決途徑等。

第九章 液體制劑

1．掌握液體藥劑的含義、分類、應用特點；分散度與療效的關系；表面活性劑的基本性質與選用；藥劑中增加藥物溶解度的方法；真溶液型藥劑、膠體溶液型藥劑、乳濁液型藥劑、混懸液型藥劑的特點與制法。

2．熟悉溶解、增溶、助溶、乳化、混懸的概念；增溶機制；膠體溶液的穩定性及其影響因素；乳劑形成理論及其穩定性，乳化劑的選用；混懸劑的穩定性；真溶液、膠體溶液、乳濁液、混懸液的質量評定。

3．了解按給藥途徑和應用方法分類的各種液體劑型的概念及特點；液體藥劑的色、香、味及包裝貯藏與產品質量的關系。

4．了解灌腸劑等其他液體藥劑的概念與制法。

第十章 注射劑（附眼用溶液劑）

1．掌握中藥注射劑、輸液劑的含義、特點、分類和質量要求；中藥注射用原液的制備；中藥注射劑制備的工藝過程與技術關鍵；熱原的性質、污染途徑及除去方法，熱原的檢查方法。

2．熟悉注射劑常用溶劑的種類；注射用水的質量要求及蒸餾法制備注射用水；注射用油的質量要求及精制法；注射劑常用附加劑的種類、性質、選用和質量要求及處理；中藥注射劑的質量控制與存在的問題及解決途徑；中藥注射劑指紋圖譜。

3．了解中藥注射劑的發展概況：注射劑容器的種類；血漿代用液、粉針劑、注射用混懸液及乳濁液的質量要求和制備要點；容器處理及分裝等。

第十一章 外用膏劑

1．掌握軟膏劑、黑膏藥、橡膠膏劑的含義、特點與制法。

2．熟悉外用膏劑的透皮吸收機理及影響藥物釋放、穿透、吸收的因素；凝膠劑、巴布劑、糊劑、涂膜劑及透皮貼劑的含義、特點與制法；軟膏劑與黑膏藥基質種類和性質。

3．了解外用膏劑的質量要求，了解凝膠劑、巴布劑、糊劑、涂膜劑及透皮貼劑基質的種類。

第十二章 栓 劑

1．掌握栓劑的含義和特點；藥物吸收的途徑與影響吸收的因素；熱熔法制備栓劑的工藝要求；置換價的含義及其計算方法。

2．熟悉栓劑常用基質的種類、特點以及栓劑的質量要求。

3．了解栓劑的發展概況以及包裝貯藏要求。

第十三章 膠 劑

1．掌握膠劑的含義、特點與制備。

2．熟悉膠劑原輔料的選擇與處理。

第十四章 膠囊劑

1．掌握硬膠囊劑、軟膠囊劑的含義、特點與制法。

2．熟悉硬膠囊劑、軟膠囊劑的質量評定；腸溶膠囊劑的特點與制法。

第十五章 丸 劑

1．掌握泛制法、塑制法制備丸劑的方法、基本理論和技能；水丸、蜜丸、濃縮丸、滴丸的含義與應用。

2．熟悉滴制法制備丸劑的基本原理與過程；糊丸、蠟丸的含義、特點與制法；丸劑的包衣與質量檢查方法。

3．了解丸劑包衣種類與方法；丸劑的染菌與防腐；丸劑的包裝與貯藏。

第十六章 顆粒劑

1．掌握顆粒劑的含義、特點、質量要求和制備方法。

2．熟悉顆粒劑的類型。

第十七章 片 劑

1．掌握片劑的含義、特點、種類與應用；片劑常用輔料的種類、性質和應用；中藥片劑的一般制法。

2．熟悉壓片機的構造、性能及其使用保養；壓片過程中可能發生的問題和解決方法；片劑包衣的目的、種類，素片的要求與包衣工藝；片劑的質量檢查。

3．了解片劑形成的理論；腸溶衣崩解或溶解機理與質量控制；中藥片劑新產品設計中應注意的主要問題。

第十八章 氣霧劑與氣壓劑

1．掌握氣霧劑和氣壓劑的含義、種類與特點；氣霧劑的制備方法和質量要求。

2．熟悉氣霧劑的組成；藥物經肺吸收的機理。

3．了解氣壓劑的含義、分類和制備方法。

第十九章 其它劑型

1．掌握膜劑的處方組成及制備方法。

2．熟悉膜劑成膜材料的性質與選用；熟悉海綿劑的特點與質量要求

3．了解煙劑、煙熏劑、香囊（袋）劑、離子透入劑與沐浴劑的特點及應用；了解丹藥的特點、制備和防護措施；了解錠劑、糕劑、釘劑、線劑、條劑、灸劑、熨劑與棒劑的含義與用法。

第二十章 藥物制劑新技術

1．掌握β－環糊精包合技術、單凝聚法、復凝聚法微型包囊技術；固體分散體成型技術；脂質體制備技術。

2．熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點、制備方法。

3．了解其他新技術（如磁性微球制備技術、前體藥物制劑的制備技術等）在中藥藥劑中的應用。

第十一章 中藥制劑的穩定性

1．掌握中藥制劑穩定性的考察方法及有效期的求解。

2．熟悉影響中藥制劑穩定性的主要因素及常用的穩定化措施。

3．了解研究藥劑穩定性的意義；包裝材料與藥劑穩定性的關系。

第二十二章 生物藥劑學與藥物動力學

1．掌握生物藥劑學的概念、研究的基本內容，藥物的體內過程，藥物動力學的慨念和研究的基本內容，生物利用度的含義及測定方法，溶出度測定的意義及方法。

2．熟悉影響制劑療效的劑型因素，藥物動力學參數的意義和求算，藥物動力學和生物藥劑學的研究方法。

3．了解影響制劑療效的生物因素，中藥制劑生物利用度和藥物動力學的研究進展。

第二十三章 藥物制劑的配伍變化

1．掌握藥物制劑配伍變化的含義；藥劑學配伍變化的內容；溶液中配伍變化的實驗方法；發生配伍變化后的處理方法。

2．熟悉藥理學和注射液配伍變化的分類及其發生原因。

第二十四章 中藥新藥的研制

1．掌握新藥的含義與中藥、天然藥物的注冊管理規定。

篇9

專業代碼、名稱及研究方向 部門代碼、名稱及聯系電話 招生人數 考試科目 100701藥物化學

1.抗感染藥物研發

2. 抗腫瘤藥物開發

3.心腦血管系統藥物研發

4.中樞神經系統藥物開發

5.內分泌系統藥物研發

6.藥物合成工藝及創新藥物研究

7.半合成抗生素藥物研發

8.降血糖藥物研發

9.降血脂藥物研發

10.藥物晶體工程研究

 

001化學制藥部 T：021-55514600

009上海市抗感染藥物重點實驗室 T：021-55514600

010化學制藥新技術中心 T：021-55514600

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 21 101 政治理論

201 英語

701藥物化學專業基礎綜合一（有機化學及藥物化學）或702藥物化學專業基礎綜合二（有機化學及分析化學）

注：701、702任選一門

方向10為012部門招收；方向7為006部門招收；其他方向為001，009,010部門招收。 100702藥劑學

1.透皮給藥系統

2.靶向給藥系統研究

3.緩控釋給藥系統研究

4. 新型注射給藥系統研究

5.生物黏附性局部給藥系統

6.藥品包裝材料質量研究

7.粘膜給藥系統研究

8.藥代動力學

9.藥物新劑型

10.難溶性藥物給藥策略研究

 

003藥物制劑國家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理論

201英語

703藥劑學專業基礎綜合（物理化學、分析化學及藥劑學） 100703生藥學

1.植物資源綜合利用及天然產物化學

2.中藥及天然藥物研究與開發

3.創新中藥研究及其產業化和重點重要品種二次開發

4.中藥及復方的藥效物質基礎及天然產物創新藥物研究

 

004中藥研究部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 4 101政治理論

201英語

704生藥學專業基礎綜合（天然藥化及分析化學）

注： 方向4為012部門招收；其他方向為004部門招收。 100704 藥物分析學

1.藥物分析研究

2.藥物質量控制方法研究

3.藥物質量標準

4.毒物分析

 

005分析測試中心 T：021-62479808 5 101政治理論

201英語

705藥物分析學專業基礎綜合（有機化學及分析化學） 100705微生物與生化藥學

1.微生物新藥的篩選及開發研究

2.微生物菌種的傳統選育與基因工程改造技術

3.生物轉化的工藝研究

4.多肽藥物的工藝開發研究

5.細菌抗藥機制研究

6.發酵廢棄物處理及環保微生物開發研究

7.基因重組蛋白質藥物的工藝研究

 

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 9 101政治理論

201英語

706微生物與生化藥學專業基礎綜合（生物化學及微生物學） 100706藥理學

1.生殖毒理學

2.中藥藥理

3.神經藥理

4.腫瘤藥理

5.藥物毒理學

6.分子藥理

7.藥物代謝動力學研究

8.免疫藥理

9.消化藥理

10.社會管理藥學

11.臨床藥學

 

007藥理評價研究中心 T：021-55514600

008國家（上海）新藥安全評價研究中心 T：021-50800333

012中國醫藥工業信息中心 T：021-62897078

015臨床藥學研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理論

201英語

707藥理學專業基礎綜合一（藥理學、生物化學、毒理學）或708藥理學專業基礎綜合二（藥理學，管理學原理，藥事法規）

注：方向1.5為008部門招收；方向10為011部門招收；方向11為015部門招收；其他方向為007部門招收。報考方向10的考生需要選擇708，報考其他方向的考生需要選擇707 081703 生物化工

1．生化反應工藝與工程

2．生化產物分離工藝與工程

 

006生物制藥部 T：021-62479808 2 101政治理論

201英語

篇10

【關鍵詞】高等數學；教學研究；藥時曲線；血藥濃度

隨著科學技術的迅猛發展,數學已滲透到生命科學、自然科學、社會科學的各個領域，尤其在中醫藥學中，從基礎醫學到臨床醫學、藥學，通過建立、分析和應用數學模型來研究醫藥學問題，探索其數量規律的例子比比皆是，數學素質的培養對高等中醫藥人才培養至關重要，作為中醫院校基礎課程的高等數學，不僅要使學生掌握必要的數學基礎知識、基本技能,更重要是培養學生一定的應用意識與創新能力，適應中醫藥現代化對人才的需求，因此對高等數學教學內容大膽整合、更新教學方法勢在必行，在這方面我們做了一定嘗試，現以醫藥專業課程中血管外給藥的藥時曲線問題為例進行闡述。

藥物動力學認為病人血管外單次給藥后，藥物進入人體，在體內經歷了吸收、分布、代謝、排泄（即A、D、M、E）4個過程，藥物在血液中濃度是隨時間變化而變化的，血藥濃度c可以表示為時間t的函數c=c(t)，以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標得到的血藥濃度-時間曲線稱為藥時曲線。藥時曲線對觀察藥效快慢、藥效強弱，及藥物的生物利用度和其他參數有重要意義。在醫藥類院校中作為專業基礎課程的高等數學的教材中均有提及，但多為取一個側面描述，如藥時曲線的函數圖象，或藥物吸收量（AUC）等，數學知識與醫藥學應用有了一定聯系，但仍舊是傳統上的"取中段"，不見頭尾，學生只能窺一斑，不能見全貌，如何能引導學生主動找到探索、發現知識的方法，重溫用數學思想解決醫藥問題的過程呢？我們在學期中間（講完定積分、微分方程后）進行了一次藥時曲線的討論課。

課前準備階段。要求學生在課前查找藥時曲線、血藥濃度、一級速度、生物利用度、表觀分布容積等藥物動力學的基本概念，要做到理解這些概念，并思考如何得到藥時曲線？藥物在人體內的運轉速度是恒定的嗎？

課上討論階段。給出血管外給藥后體內的吸收與消化過程可建立如下模型：

X0FXtKαXKe

其中：X0為給藥劑量；F為吸收分數（生物利用度）；Xt為t時刻吸收部位的藥量;Kα為一級吸收速度常數；X為體內藥量；Ke為一級消除速度常數。

1求血藥濃度函數c(t)

要得到藥時曲線，可以先求出血藥濃度函數c(t)，而人體服藥后體內的血藥濃度非恒定的。如何求服藥后t時刻的血藥濃度c(t)？

由藥物動力學相關知識知道，服藥后t時刻的體內的血藥濃度：

c(t)=t時刻體內藥量X×吸收率F（生物利用度）表觀分布容積V這里V為表觀分布容積、F為生物利用度，V、F均為常數，那么t時刻體內藥物含量X該如何求出？經學生討論后得出下面結論。

在［t,t+Δt］時間里，體內藥物含量ΔX為：

ΔX=吸收部位藥量Xt×吸收速度常數-體內藥量X×消除速度常數

即ΔX≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引導學生用極限的思想方法，令Δt0，有dXdt=linΔt0ΔXΔt=-KαXα-KeX(1)

在［t,t+Δt］時間里，體內吸收部位殘留藥量為ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt

用極限的思想，令Δt0，dXαdt=linΔt0ΔXαΔt=-KαXα(2)

由（2）解微分方程，分離變量得Xα=X0e-Kαt（3）

帶入（1），解得：X=KαX0Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）

得到血藥濃度：

c(t)=KαFX0V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5）

不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt),其中A=KαFX0V（Kα-Ke)（6）

可以看出血藥濃度與給藥X0、吸收速度常數Kα、消除速度常數Ke、表觀分布容積V有關，且顯然與劑量X0、生物利用度F成正比，與表觀分布容積V成反比。

2做出藥時曲線圖，討論函數形態

引導學生研究函數變化情況的有利工具是利用函數的導數。根據血藥濃度函數一、二階導數，嘗試從其性態特征與藥時曲線圖分析，能得到哪些結論？

2.1對（6）求一階導數，得：

c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）

再令一階導數為0，求出駐點tm=lnKαKeKα-Ke（8）

得到單調區間（0，tm）函數為增函數，（tm，+∞）函數為減函數，即服藥后，體內血藥濃度的變化規律是：從0到tm血藥濃度不斷增高，tm以后逐漸減少。

2.2tm時刻函數有最大值cm，血藥濃度達到最大，稱cm為峰濃度，tm為達峰時間。

其中tm見（8）式，cm=FX0VeKetm（9）

近一步思考由（8）、（9）能得到cm、tm的哪些結論？若tm值小說明藥效快；cm大說明藥效強；tm值小且cm大說明藥物吸收快且好；達峰時間tm與Kα、Ke有關，與劑量X0大小無關；峰濃度cm與劑量X0成正比。

2.3對（6）求二階導數，得到拐點，其中t0=2lnKαKeKα-Ke=2tm，在t0前曲線為凸曲線，體內藥物濃度在減速下降，在t0后曲線為凹曲線，體內藥物濃度在加速下降，t0時刻藥物濃度變化速度最小，故若需維持體內血藥濃度高于最低有效濃度，一般應該在t0附近給藥。

2.4當t∞時，c(t)0，時間軸為其漸近線，說明藥物最終全部從體內消除，藥物的副作用小。

2.5在［0,t］時間內的平均血藥濃度c(t)=〖JF(Z〗t0c(t)dt〖JF)〗t。

2.6血藥濃度-時間曲線下的面積記為AUC，它反映藥物最終的吸收程度。如何求AUC？用積分的思想，列式有：

AUC=〖JF(Z〗+∞0c(t)dt〖JF)〗=FX0KeV(10)

3擴展思考（部分課后完成）

3.1可以進一步討論給藥劑量X0的增加會引起血藥濃度多大的變化？

3.2很多時候病人需要多次用藥，才能達到和維持有效血藥濃度，如果第二次服藥，之后體內的血藥濃度變化情況如何？如何確定給藥間隔時間、最小有效濃度、中毒濃度？

3.3若經過實驗測出某藥物服用后各時間的血藥濃度，如何得到血藥濃度函數與藥時曲線？需要求出藥物動力學參數Kα、Ke、tm，如何求參數Kα、Ke、tm？向學生說明對于多數血管外給藥的常用劑型，一般Kα>Ke，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt)中的Ae-Kαt0，則c(t)=Ae-Ket。

對上式兩邊取對數，建立血藥濃度-時間半對數曲線，可以研究其藥物動力學參數，希望有興趣的學生繼續研究。

用上面教學方式進行有關藥時曲線與血藥濃度的教學時，把高等數學中的極限、導數、積分、微分、連續函數的平均值等內容與藥學知識融合在一起，學生反響強烈，他們自己推導出血藥濃度函數公式并討論出各種結果后，對數學思想方法的應用有了切身體會，這也是學生在原有知識基礎上的“創新”與應用，他們覺得原本枯燥抽象的數學知識竟然與他們的專業課有這么深的聯系，進而激發了其繼續學習數學的興趣。

【參考文獻】

1周永治，等編.醫藥高等數學.第1版.北京：中國科學技術出版社，2001，6.

2周仁郁，編.中醫藥數學模型.第1版.北京：中國中醫藥出版社2006，10.