導語：如何才能寫好一篇基因組學概述，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

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【關鍵詞】基因組學 教學 改革

【Abstract】Genomics is a young discipline which is born with the successful implementation of the human genome project， and its content is involved in the leading edge and hot spot of the life science research. Learning genomics has a profound impact on enriching and improving the students’ knowledge system and cultivating students’ innovative consciousness and ability. After several years of teaching practice， from the teaching content， teaching methods to make a reasonable improvement， in order to improve the quality of teaching， and strive to cultivate high？鄄quality professionals.

【Key words】Genomics； education； innovation

【基金項目】湖南農業大學課程質量標準建設遴選項目《基因組學》和湖南農業大學教改項目B2015021資助。

【中圖分類號】G420 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2016）06-0233-02

伴隨人類基因組計劃，一門新興的生命科學前沿學科基因組學（ Genomics）應運而生。不同于以往的分子遺傳學以“單個”基因為研究對象的思路，基因組學從物種的整個基因組入手來研究基因的結構、功能和進化[1]。經過近20年的迅速發展，基礎基因組學研究已經形成了結構基因組學、功能基因組學和比較基因組學三個不同的領域[1-3]，還衍生出了轉錄物組、蛋白質組、代謝組、甲基化組等一系列組學研究的分支，引發了生物科學研究的系統觀熱潮[2]。

目前，基因組學已成為高校生物學課程體系中的重要組成部分，越來越多的高校都將其設為生物學相關專業的必修課或選修課。課程的開設不僅有利于學生了解生命科學發展的前沿，還能為學生研究生階段開展相關課題提供研究思路和背景知識。然而，基因組學發展迅速，如何使教學緊跟學科發展的步伐，讓學生在有限的課堂教學中既能掌握基因組學的基礎知識，又能及時了解最新的基因組學發展技術，成為教學中的難點。因此，教師需要不斷更新教學內容，緊跟學科發展的步伐，以增強學生的學習興趣，提高學習的主動性。此外，基因組學與其他學科具有很強的交叉性，教師授課過程中既要避免內容的重復，又要能深入淺出地把內容抽象、過程復雜的研究方法條理清晰、簡單明了地傳授給學生。針對基因組學課程的上述特點以及這幾年的教學實踐，筆者從基因組學教學內容和教學手段進行了調整和優化，探索了適合本門課程的教學方法和模式，以期提高基因組學的教學效果，以適應新形勢下素質教育的需要。

一、選擇合適的教材

我國許多高校的生物信息、生物技術等相關專業課程設置中都將基因組學設為專業課或選修課，如華中科技大學、暨南大學、揚州大學等。我校也在學生先修遺傳學、分子生物學和生物信息學的基礎上，開設基因組學課程作為生物信息學的一門專業課，共設置40課時。經過了解，國內廣泛使用的基因組學教材主要有兩本，即國內復旦大學楊金水教授編著的《基因組學》（2002年第一版，2007年第二版，2013年第三版）和英國曼徹斯特大學理工學院TA.Brown教授編著的《Genomes》（1999年版、2002年版、2006年版）。根據課程需要和課時數，我校自2005年生物信息學專業開設以來一直選擇結構體系比較完整、內容相對簡潔的楊金水編著的《基因組學》系列版本為主要教材。同時選用袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組》及其英文版原著作為參考，補充楊金水編著的《基因組學》，部分內容敘述不夠詳盡的不足。該教材和參考書都更新及時，每隔數年就會補充基因組學研究領域的新成果和新技術然后再版，便于跟蹤學科前沿，掌握最新研究動態。參考書中英文對應，可方便學生對專業名詞的理解和把握，也有助于學生提高對英文文獻的閱讀能力。

二、構建系統的教學內容

基因組學教學內容與遺傳學、分組生物學和生物信息學課程的內容相互聯系、相互滲透。因此課程內容既要避免與現行課程中重復的部分，又突出本學科的特有內容，為此我們在與其他相關課程教師充分溝通的情況下進行了授課內容的安排。基因組學的知識結構可以分為結構基因組學、功能基因組學和比較基因組學三部分。結構基因組學是基因組研究的前提，是功能基因組學和比較基因組學內容理解和掌握的基礎，其主要目標是通過基因組測序獲得基因組序列。而基因組測序的前提是對基因組的基本結構和組成進行了解，然后在此基礎上進行基因組作圖，包括遺傳圖譜、物理圖譜的制作，最后進行基因組的測序與序列組裝。這部分屬于基因組學課程重點學習的內容，安排20個課時，主要涉及選用教材的前四章內容[4]。功能基因組學，被稱為后基因組學，它利用結構基因組學研究所提供的信息和產物，發展和應用新的實驗手段，通過在基因組或系統水平上全面分析基因的功能。這部分內容是目前發展最快的研究重點[5]，涉及很多關于研究基因功能的實驗方法，因此也是課程的難點。研究內容包括基因組序列中基因功能的發現、單個基因功能的確定、基因表達分析及突變檢測和基因與基因之間的相互作用。本門課程中安排12課時學習該部分內容，主要涉及教材的第五章、第六章、第十章。教材的第七章和第十一章關于基因組的復制與轉錄調控的內容，分子生物學中有過講述，在基因組學的課程中不再重復。第八章和第九章關于轉錄組和蛋白組的內容另開設有相關的課程，也不在基因組學課程的講述范圍內。比較基因組學是基于結構基因組的基礎上，對已知的基因和基因組結構進行比較，來了解基因的功能、表達機理和物種進化的學科。通過對不同親緣關系物種的基因組序列進行比較，能夠鑒定出編碼序列、非編碼調控序列及給定物種獨有的序列。而基因組范圍之內的序列比對，可以了解不同物種在核苷酸組成、同線性關系和基因順序方面的異同，進而得到基因分析預測與定位、生物系統發生進化關系等方面的信息。這部分內容安排6課時，主要涉及教材的第十二至十四章的內容。這樣合理安排授課內容，使學生在頭腦中建立起一個從結構基因組學研究到功能基因組學研究再到比較基因組學研究的完善的知識體系。

此外，基因組學發展迅速，除了三大部分基本內容外還在課堂上及時補充和完善一些最新的研究成果。比如可以通過查詢Science、Nature 和Cell等頂級期刊，了解基因組學的最新研究進展和方法，使學生及時把握學科發展脈絡和方向，把基因組學課程真正建設成為一門開闊學生視野的課程。另外，課堂上可以討論一些社會上的熱點話題或者普及一些與生活息息相關的知識，如精準醫療等。還可以講述一些相關的故事，如諾貝爾獎得主的一些鮮為人知的故事。一些相關知識的應用，比如如何利用分子標記進行親子鑒定及法醫鑒定等也可以再課堂上適時的插入。這些內容可以極大地激發學生的興趣，拓寬學生的視野，提高學生學習的積極性。

三、多媒體與板書相結合教學

多媒體教學具有圖文并茂的效果，可以把抽象、微觀、枯燥、復雜的內容形象的展示出來。但多媒體課件播放比板書講解速度快，如果學生的思維無法跟上，則會大大地降低教學效果。傳統的板書教學則可以將知識更加系統地呈現給學生，更利于師生間的交流[6]。但板書教學比較耗時，尤其對于高等教育中較多的授課內容，完全采用板書會影響教學進度。此外，對于圖像和圖形的呈現，板書教學也無法勝任。因此，可采用“多媒體+板書”相結合的授課方式。授課提綱板書在黑板上，使學生整堂課都可以看見，讓學生對學習內容有整體的印象。多媒體課件解釋不清的問題，及時用板書補充。重點難點內容，也要結合板書詳細講解，同時借助多媒體手段將所需要的圖片、動畫和視頻插入課件，按照課程的需要播放，提高課堂教學效果。

四、組織學生參與科學研究

基因組學課程內容涉及許多研究方法和技術，部分經典的實驗技術在分子生物學與遺傳學中有過介紹，但一些新發展起來的技術上述課程學習的過程中沒有涉及。有些技術原理深奧、抽象，難以理解，最好的方法是讓學生親自參與實驗[7-9]。教師可組建基因組學科研興趣小組，讓學生利用課外時間參與老師的科研課題。學生通過親自參與基因組學相關實驗，可以深刻理解這些技術的原理，并掌握具體操作技術，將理論知識與實踐相結合，在幫助教師完成科研工作的同時培養了學生對科研工作的熱情，為學生進一步考研深造打下基礎。

五、應用靈活多樣的考核方式

科學、合理的考核方式有助于提高教學質量、培養創新型和應用型人才。傳統的考核方式主要是閉卷考試，容易使學生把考試當成最終的學習目標，不利于培養學生利用所學知識解決實際問題的能力。因此，改革教學考核方式的非常重要。考核除了對學生進行基本理論知識考試外，在成績評定標準上適當加大對學生動手能力和綜合技能的考核比重，增加平時成績的考核，條件允許的話還可以設置一些小實驗在實驗課的課堂上讓學生進行計算機模擬分析，充分激發學生的學習興趣。此外，還可以把科研過程中的一些小項目交給學生，讓學生查閱資料后根據所學內容進行試驗設計，教師進行指導修改后再反饋給學生。學生的平時成績最終按30%的比例計入最終成績。科學合理地應用上述方法可以很大程度改變學生的學習目標和學習方式，培養學生的創新能力和實踐能力。

經過幾年的實踐，我們的教學改革獲得了大多數學生的好評與認可。在今后的教學中，隨著教師教學經驗的積累和教學水平的進一步提高，將會不斷完善基因組學教學工作。基因組學發展迅速，如今已經滲透到生命科學研究的各個領域，尤其是近幾年基因組學研究領域的重大成果層出不窮，對生命科學的發展產生了極大的推動作用。針對基因組學教學過程中存在的主要問題[10，11]，在構建系統課程內容體系的同時，還應根據農林院校的專業特點，不斷改革和探索課程的教學方法，加強教師隊伍建設，不斷完善理論與實踐相結合的教學模式，為推進和實現高素質的創新型和應用型人才培養目標奠定基礎。

參考文獻：

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1　分子生物技術概述

分子生物技術也稱之為生物工程，是現代生物技術的主要標志，它是以基因重組技術和細胞融合技術為基礎，利用生物體(或者生物組織、細胞及其組分)的特性和功能，設計構建具有預期性狀的新物種或新品系，以及與工程原理相結合進行生產加工，為社會提供商品和服務的一個綜合性技術體系，其內容包括基因工程技術、細胞工程技術、DNA測序技術、DNA芯片技術、酶工程技術等。現代分子生物技術的誕生以70年代DNA重組技術和淋巴細胞雜交瘤技術的發明和應用為標志，迄今已走過了30多年的發展歷程。實踐證明在解決人類面臨的糧食、健康、環境和能源等重大問題方面開辟了無限廣闊的前景，受到了各國政府和企業界的廣泛關注，是21世紀高新技術產業的先導。醫學領域是分子生物技術最先登上的舞臺，也是目前現代分子生物技術應用最廣泛、成效最顯著、發展最迅速、潛力也最大的一個領域。據統計，國際上分子生物技術領域所取得研究成果的60%以上集中在醫學領域。

2　分子生物技術在醫學領域的重要應用

2.1　分子生物傳感器在醫學中的應用

分子生物傳感器是利用一定的生物或化學固定技術，將生物識別元件(如酶、抗體、抗原、蛋白、核酸、受體、細胞、微生物、動植物組織)固定在換能器上，當待測物與生物識別元件發生特異性反應后，通過換能器將所產生的反應結果轉變為可以輸出、檢測的電信號和光信號等，以此對待測物質進行定性和定量分析，從而達到檢測分析的目的。分子生物傳感器可以廣泛地應用于對體液中的微量蛋白、小分子有機物、核酸等多種物質的檢測。在現代醫學檢驗中，這些項目是臨床診斷和病情分析的重要依據。能夠在體內實時監控的生物傳感器對于手術中或重癥監護的病人都很有幫助。

2.2　分子生物納米技術在基因診斷中的應用

基因診斷是利用分子雜交及熒光技術檢測DN段，已經為基因診斷在臨床上的應用帶來了巨大的發展前景。研究表明，利用納米技術，如利用金納米微粒結合雜交DN段，很容易進入機體細胞核，并與核內染色體組合，具有較高的特異性，可以克服目前基因診斷所面臨的一些困難和問題，進一步提高了基因診斷在實驗室中的地位。科學家通過超順磁性氧化鐵納米粒脂質體對肝癌的研究，提高了直徑3 mm以下的腫瘤檢測率。結論表明，納米微粒對腫

瘤早期發現、早期診斷具有重要意義。

2.3　分子生物技術在醫學制藥中的應用

分子生物技術發展的一個重要方向是醫學制藥的研究與開發。與傳統的化學合成制藥相比，它不僅具有針對性強、療效好、副作用較小的優點，同時對蛋白質藥物改造、提高療效、降低毒性、提高穩定性具有重要作用，并且能夠利用生物系統，將自然界中存在的含量極低的有效生物活性物質進行大規模生產以及建立起高效、快速、準確、簡便的分子診斷技術和開發出新藥，更重要的是可以預防和治療一些應用傳統治療方法無法克服的疾病。目前這一領域的應用主要包括以下幾個方面：生產基因工程藥物；生產發酵工程藥物；生產核酸類藥物；利用生物系統加工天然藥物；從海洋生物中純化提取藥物。

2.4　分子納米技術在基因療法中的應用

基因治療是臨床治療學上的重大發展，其基本原理是:質粒DNA進入目的細胞后，可以修復遺傳錯誤，或可產生治療因子，如多肽、蛋白質、抗原等，納米技術能使DNA通過主動靶向作用定位于細胞。將質粒DNA縮小到50～200nm，帶上負電荷進入到細胞核，插入到細胞核DNA的確切部位，起到對癥治療效果。同時分子納米技術能夠快速有效地確定基因序列、基因和藥物的體內走向、傳送和定位傳遞，使臨床診斷和治療過程效率得以提高。同時無機納米顆粒體積小，可在血管中隨血液循環，透過血管壁進入各個臟器的細胞中，作為新型非病毒型基因載體能有效介導DNA的轉導，并使其在細胞內高水平的表達，從而為基因表達、功能研究及基因治療提供了新的技術和手段。

2.5　分子生物芯片技術在醫學檢驗中的應用

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關鍵詞：基因芯片；昆蟲抗藥性；解毒酶基因；靶標基因

中圖分類號：S481+.4；S433；Q811.4 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2015）14-3335-06

DOI：10.14088/ki.issn0439-8114.2015.14.002

Application of Microarray Technology on Insect Resistance Research

WU Hua-Jun，LUO Lin-Lin，LIN Tong

（College of Forestry， South China Agricultural University， Guangzhou 510642，China）

Abstract： Abuse of chemical pesticides leads to the problem of insect resistance， which has become increasingly prominent. The objective of study on insect resistance is to control insect pests more effectively. The progress of application of microarray technology on insect resistance research， especially the expression of the genes encoding cytochrome P450 monoxygneases， estaesres， glutathione-S-transferases and acetylcholinestcrase were reviewed in this paper to provide the references for study on insect resistance at the molecular level and lay the foundation for comprehensive interaction research between insects and pesticides from the genomics level in-depth.

Key words： microarray； insect resistance； detoxifying enzyme gene； targe site gene

化學殺蟲劑在人類近幾十年的農業生產中扮演著重要角色，特別是在蟲害綜合治理方面起到了重要作用。但殺蟲劑的大量持續性使用導致了昆蟲抗藥性的發生和發展，世界衛生組織（WHO）對昆蟲抗藥性的定義為：“形成具有耐受殺死正常種群大部分個體的藥量的能力。”昆蟲已對有機磷類、擬除蟲菊酯類、氨基甲酸酯類等殺蟲劑均產生了抗藥性[1]。據報道，截至2007年至少有543種昆蟲對殺蟲劑產生了抗藥性[2]。昆蟲日益增強的抗藥性造成了農作物的大量減產和害蟲的再猖狂，農藥的不合理使用甚至加劇了人類各種疾病的蔓延和環境污染，造成經濟社會的重大損失。研究昆蟲產生抗藥性的機理對防止和延緩昆蟲抗藥性至關重要。確定昆蟲抗性的產生、發展及抗性水平是提高害蟲防治效果的關鍵。傳統的抗藥性檢測方法由于存在費時、耗力、所需樣蟲數量大等不足，很難適應抗藥性治理的需要[3]。近年來，基因芯片的出現和應用為害蟲抗藥性研究提供了理想的研究平臺。

基因芯片技術是 20世紀 90年展起來的分子生物學技術，是各學科交叉綜合發展的產物。1995年第一塊基因微矩陣芯片在斯坦福大學誕生，并首先被應用于人類基因組的研究[4]。1996年世界上第一塊商業化的基因芯片研制成功[5]。中國基因芯片產業從20世紀末起步，并已涉及到多個應用領域，主要產品包括基因表達譜芯片、有害生物監測芯片、轉基因農產品檢測芯片和人類病毒基因檢測芯片[6]。同時，基因芯片在測量基因組大量基因表達水平上有著優異的表現，已經在許多不同的生物體上得到運用，包括酵母、線蟲、人類、白鼠、果蠅和植物上[7-12]。基因芯片相比于傳統的研究方法更快捷、高效地對昆蟲抗藥性的產生、發展機制做出檢測，有助于人們從分子水平上去研究昆蟲抗藥性。

本文綜合了國內外用基因芯片平臺研究害蟲抗藥性的研究成果，綜述了由基因芯片檢測到的抗藥性基因的表達變化情況和與此相關的昆蟲抗藥性產生及發展的分子機制，為在分子水平上研究昆蟲抗藥性提供依據，為從基因組學水平深入、全面開展昆蟲與農藥的互作研究奠定基礎。

1 基因芯片概述

1.1 原理及特點

基因芯片原理是把核酸片段作為識別分子，按預先設置的排列固定于載體的表面形成微點陣，利用反向固相雜交技術，將標記的樣品分子與微點陣上的核酸探針雜交，以實現多達數萬個分子之間的雜交反應，并利用特定的檢測系統來高通量、大規模地分析檢測樣品定基因分子的存在或者多個基因的表達狀況[13]。基因芯片最顯著的特點是高通量、高度并行性、高靈敏度[14]。

1.2 制作方法

用于構建基因芯片有多種方法，一類是點樣法，即直接將大量合成好的探針通過機器人有序地點印在芯片表面。用這種方法，cDNA微陣列能在基板上點上萬個克隆。另一類是在固相支持物表面進行的原位合成。原位合成又包括分子印章合成、壓電打印和光引導等3種途徑[15]。分子印章合成法是根據需要設計出一組圖形不同的微陣列印章，然后把不同堿基的核苷酸涂在不同的印章表面，依次壓印在基板表面；壓電打印法通過壓電晶體或其他方式從微小的噴嘴內把生物樣品噴射到載體上，類似于噴墨打印技術；光引導即將光刻技術與DNA化學合成技術相結合，以化學合成的方法使DN段固定于芯片載體表面，一般用于寡核苷酸芯片的制作[16]。

1.3 分類

按照所用載體材料不同分類，可分為硝酸纖維素膜芯片、尼龍薄膜芯片等有機合成物片基型芯片；玻璃芯片、陶瓷芯片等無機片基型芯片[17]。據載體上所儲存的生物信息的類型分類可分為寡核苷酸芯片、cDNA芯片。寡核苷酸芯片是指把已合成好的一系列寡核苷酸固定在介質上，制成高密度的寡核苷酸陣列，并與熒光標記的靶基因雜交進行檢測。寡核苷酸芯片主要用于測序、點突變、表達譜分析等[18]。cDNA芯片是指用點樣法制備的較低密度的尼龍膜或玻璃芯片，固定在芯片的探針是cDN段，把未知序列的cDN段用熒光標記后與靶基因雜交，通過點和耦合器件與激光共聚焦熒光掃描儀對信號強度進行檢測[19]。根據基因芯片的功能分為基因表達譜芯片、測序芯片、克隆選擇和文庫篩選芯片、物種鑒定和基因組分型芯片、多態性分析芯片、突變檢測芯片等。其中，基因表達譜分析是基因芯片技術應用最為廣泛的，它使得人們能夠更清晰地認識生命世界。表達譜芯片可將克隆到的大量基因特異的探針或其cDN段固定在一塊DNA芯片上，對來源于不同個體或者同一個體的不同基因發生的變化進行檢測[20]。目前的昆蟲芯片主要是表達譜芯片，用于研究昆蟲在發育過程中或在某一因素影響下昆蟲基因表達譜的變化，例如在低溫刺激、高溫刺激、蛋白酶抑制劑、核型多角體病毒、農藥脅迫下的基因表達譜等。

2 基因芯片檢測到的解毒酶基因

解毒酶的活性顯著增高是昆蟲抗藥性的重要機制之一，意味著對殺蟲劑的解毒能力增強，加速代謝進入昆蟲體內的殺蟲劑，使其變為無毒或低毒物質，從而使殺蟲劑不能達到作用部位，由此產生對殺蟲劑的抗性，即代謝抗性[21]。代謝抗性作用的發揮依賴于細胞色素P450氧化酶（Cytochrome P450 monoxygneases，P450s）、非專一性酯酶（Estaesres，ESTs）、谷胱甘肽-S-轉移酶（Glutathione-S-transferases，GSTs）三大解毒酶家族[22]。昆蟲代謝抗性涉及氧化還原作用、水解作用、基團轉移作用及軛合作用，通過上述生化過程把農藥轉變為易溶于水的極性分子，從而排出體外，達到抗藥性效果[23]。表達譜基因芯片檢測到的解毒酶基因表達情況見表1。

2.1 細胞色素P450氧化酶（P450）

P450是昆蟲體內主要解毒酶系，是昆蟲對DDT和擬除蟲菊酯類等殺蟲劑產生抗性的主要原因之一，并與昆蟲交互抗性的產生密切相關，P450酶系的解毒代謝能力增強是因為抗性昆蟲體內P450基因過表達。昆蟲P450基因是由Ray首次發現的[24]，目前從已知的235個P450亞家族中已經克隆出1 000多個P450基因[25]。與抗性相關的P450基因主要有6個：CYP6A1、CYP6A2、CYP6A8、CYP6A9、CYP6B2和CYP6D1等[26]。

Daborn等[27]利用基因芯片技術和逆轉錄PCR技術對模式昆蟲果蠅（Drosophila melanogaster）DDT抗性品系進行研究，在其P450基因組中發現只有CYP6G1轉錄水平很高，其mRNA的轉錄水平是敏感品系的10～100倍。通過基因芯片對果蠅的全基因表達譜的進行分析，發現CYP6G1基因發生了過表達，并發現了存在與對DTT產生抗性有關的等位基因，這等位基因是以嵌入CYP6G1基因的5′端進行表達的[28]。Goff等[29]通過聚合酶鏈式反應（PCR）擴增果蠅的132個基因，并將其制成基因芯片。這些基因中含有果蠅細胞色素P450家族多個基因，發現果蠅的一個野生抗性品系CYP6家族的基因發生了上調表達，并發現CYP6A8基因的上調表達與果蠅對煙堿類殺蟲劑吡蟲啉的抗性相關，但并不會導致抗性果蠅對馬拉硫磷產生交互抗性；而果蠅對多種殺蟲劑的交互抗性則被認為是與CYP6G1基因相關。

Shen等[30]通過PCR擴增和克隆的方式得到了淡色庫蚊（Culex pipiens pallens）810個cDNA基因，其中24個CYP4基因被點樣在尼龍薄膜制成微陣列cDNA芯片。這24個克隆基因發生了表達改變，通過查找GenBank發現這些克隆基因屬于P450基因。在淡色庫蚊抗溴氰菊酯品系及敏感品系中有CYP4H21、CYP4H22v1、CYP4H23v2、CYP4J4v2、CYP

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[關鍵詞] 長鏈非編碼RNA；肝癌；分子機制

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（a）-0049-04

原發性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發病率位于惡性腫瘤第六位且逐年上升。在我國，2015年肝癌新發病例和死亡病例均在40萬例以上，嚴重威脅人類的身體健康[1]。肝癌患者發現時大多已屬于晚期，而手術切除及肝移植等治療方法僅對早期肝癌具有良好的治療效果[2]，目前亟需找到能夠有效治療肝癌方法的新靶點。最近研究表明，基因組中的長非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在腫瘤發生、發展中扮演著重要角色，其在肝癌演變分子生物學機制的深入研究以及肝癌生物標志物的發現，有助于肝癌的預防、早期診斷以及有效治療[3]。本文對lncRNA在肝癌發生、發展中的最新研究進展作簡要綜述。

1 lncRNA概述

哺乳動物基因組序列中可產生編碼蛋白序列的轉錄本不到2%，大部分基因不能編碼蛋白質，被統稱為非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs），其中長度超過200個核苷酸的被稱為lncRNA。lncRNA是RNA聚合酶Ⅱ轉錄的副產物，缺乏有效的開放閱讀區，起初被認為是基因組中的“暗物質”，但最近的研究表明，lncRNA具有非常重要的功能和多種分子機制，能在多種生命活動中發揮重要作用[4]。lncRNA主要是以RNA的形式從表觀遺傳學、轉錄及轉錄后水平參與X染色體沉默，基因組印記以及染色質修飾，轉錄激活，轉錄干擾，核內運輸等一系列細胞的重要功能調控。lncRNA與疾病的發生、發展有密切聯系，為了解疾病的發病機制提供新的可能性，有望成為疾病診斷、預后的生物學標記或直接的治療靶點[5]。

2 lncRNA在肝癌中的異常表達

自從lncRNA的生物學功能被關注以來，其在腫瘤中的差異表達與腫瘤發生機制的關聯性研究也逐漸開展和深入。已有一些lncRNA被證實在肝癌發生、發展中發揮著重要的功能，且與肝癌復發轉移、預后相關，如HULC（hepatocellular carcinoma up-regulated long non-coding RNA）、H19、HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）和MEG3（maternally expressed 3）等。HULC在肝癌組織中顯著高表達，與患者的TNM分期、肝內轉移、復發及預后相關，能夠通過上調SPHK1（sphingosine kinase 1）的表達促進腫瘤血管生成[6]。H19屬于印記基因，在人胚胎階段高表達，在出生后的多數器官中表達下調，但在肝癌組織中呈高表達，其影響肝癌發生、發展的機制仍未闡明[7]。HOTAIR在肝癌組織中較癌旁組織高表達，能夠下調SETD2（SET domain -containing protein 2）促進肝癌干細胞惡性生L[8]。MEG3在肝癌中低表達，可以促進P53的轉錄活性，改變P53靶基因的表達，抑制肝癌生長[9]。

3 lncRNA在肝癌中的作用機制

3.1 lncRNA調節基因轉錄

基因的轉錄由轉錄因子和染色質修飾因子進行調節。lncRNA可以靶向作用于轉錄因子、RNA聚合酶等影響基因轉錄過程，調節基因轉錄和表達。lncRNA通過順式作用或反式作用調節轉錄激活因子或抑制因子，從而正向或負向調節基因的表達。細胞水平實驗證明，lncRNA URHC（up-regulated in HCC）能夠通過順式方式作用于下游基因ZAK（zipper containing kinase AZK），失活ERK/MAPK通路，促進肝癌細胞增殖、抑制凋亡[10]。LinC00152在肝癌組織中顯著高表達，在轉錄水平調控EpCAM（epithelial cell adhesion molecule）的表達，進而活化mTOR信號通路，促進肝癌增殖生長[11]。

3.2 lncRNA參與表觀遺傳調節

表觀遺傳的改變如DNA甲基化、組蛋白修飾和基因印記等是包括腫瘤在內的許多人類疾病的發病因素。近年研究證明，lncRNA直接結合PRC1（polycomb repressive complex 1）和PRC2、染色質修飾蛋白如CoREST（corepressor of RE1 silencing transcription factor）和JARID1C（jumonji AT-rich interaction domain 1C），引導染色質修飾復合物發揮改變表觀遺傳的特異性效應。lncRNA TUG1能夠募集并結合PRC2，抑制KLF2（Kruppel-like factor 2）的轉錄促進肝癌細胞增殖、克隆形成、腫瘤發生和抑制凋亡[12]。lncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）位于染色體12q13.13HOXC基因座上，能夠結合PRC2復合體到HOXD基因座上，通過促進PRC2基因組定位和H3K27甲基化調節基因的表達[13]。lncRNA SRHC（greatly-reduced in HCC）在肝癌組織中甲基化，顯著低表達，且與血清中甲胎蛋白（AFP）水平和組織分化程度相關，能夠抑制肝癌細胞增殖和克隆形成[14]。

3.3 lncRNA穩定蛋白質和蛋白復合體

很多lncRNA通過與蛋白質和蛋白復合體直接相互作用作為支架、變構激活劑或抑制劑發揮致癌作用，如HOTAIR參與HBXIP（hepatitis B X-interacting protein）/HOTAIR/LSD1的構建[3]。體內外實驗證明，高表達lncRNA PVT1（plasmacytoma variant translocation 1）通過穩定NOP2（nucleolar protein 2）能夠促進肝癌增殖和細胞周期進展[15]。lncRNA PCNA-AS1（proliferating cell nuclear antigen-antisense 1）在肝癌組織中高表達，通過與PCNA結合形成RNA雜交穩定PCNA的表達，抑制腫瘤的生長[16]。

3.4 lncRNA發揮miRNA海綿吸附作用

近年來研究發現，lncRNA可以通過結合miRNAs作為競爭性內源RNA（ceRNAs）機制發揮海綿吸附作用，干擾miRNAs對靶基因的影響。許多lncRNA通過這種方式參與腫瘤的發生、發展過程。lncRNA-ATB（lncRNAs-activated by TGF-β），通過競爭性結合miR-200家族誘導肝癌細胞上皮間質化轉換和侵襲[17]。通過細胞水平實驗證明，lncRNA CCAT1（colon cancer associated transcript-1）能夠競爭性結合miRNA let-7，抑制其靶基因HMGA2（High Mobility Group A2）和c-Myc的表達，促進肝癌細胞增殖和侵襲轉移[18]。lncRNA GAS5（growth arrest-specific transcript 5）能夠通過抑制miR-21，上調miR-21的靶基因PDCD4（programmed cell death 4）和PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome1）的表達，進而抑制肝癌細胞侵襲轉移[19]。lncRNA-UCA1（urothelial carcinoma-associated 1）直接結合并抑制miR-216b的表達，上調FGFR1（fibroblast growth factor receptor 1）表達，抑制ERK信號通路促進肝癌進展[20]。

4 lncRNA作為肝癌診斷標志物

腫瘤分子預測因子是肝癌早期診斷、個體化治療的必要因素。通過使用RNA免疫沉淀、測序技術、微陣列芯片和實時定量PCR等技術可以在人體血液中探測到lncRNAs，證明其可以作為腫瘤診斷的非侵入性標志物。Yang等[21]收集了179例肝癌手術后患者和同樣數量健康志愿者的外周血樣本，運用熒光定量PCR方法檢測各組血漿lncRNA HEIH（hepatocellular carcinoma up-regulated EZH2-associated long non-coding RNA）表達水平，證實肝癌患者血漿lncRNA HEIH表達水平顯著高于健康對照組，血漿lncRNA HEIH表達水平與肝癌發病風險顯著正相關，說明lncRNA HEIH可以作為早期診斷肝癌的檢測指標。Xie等[22]收集了30例肝癌患者和20例健康人血漿進行PCR檢測，證明lncRNA HULC表達水平比健康人要高，且與患者Edmondson分期和HBV感染風險相關。Konishi等[23]在肝癌手術后患者、肝臟疾病患者和健康人血漿檢測發現lncRNA MALAT1在肝癌患者中高表達，且與患者肝損傷程度、肝癌預后相P。因此在將來，與肝癌相關的lncRNA分子機制的進一步研究會為以lncRNA為靶向治療提供重要依據。

5 lncRNA判斷肝癌預后標志物

研究證實，有部分lncRNA在肝癌異性表達且與肝癌生存期相關，可能成為肝癌判斷預后的指標。有研究者通過組織微陣列芯片測序發現，lncRNA-UFC1在肝癌組織中高表達，且與門靜脈血栓、腫瘤大小、疾病分期和總生存期、無病生存期相關[20]。lncRNA CCAT1在肝癌組織中高表達，且與患者的腫塊大小、微血管侵襲、AFP值和預后相關[18]。HOTAIR高表達的肝癌患者比低表達患者具有更差的預后[13]。lncRNA AOC4P（amine oxidase，copper containing 4，pseudogene）在肝癌組織中顯著低表達，且與吸煙、肝被膜受侵、血管浸潤和病理分期、整體生存期相關[24]。lncRNA GAS5（growth arrest-specific transcript 5）在肝癌組織中低表達，且與肝癌患者的生存期相關[19]。

6 lncRNA對肝癌治療的臨床應用前景

lncRNA和腫瘤發生機制之間關系的研究是近些年的熱點，然而臨床治療的應用還很遙遠。以lncRNA為靶點的實驗性治療方法在快速發展。lncRNA能以多種方式作為治療靶點，如siRNA、小分子抑制劑、天然轉錄反義物（NATs）及反義寡核苷酸等。lncRNA可以通過特定的小RNA（siRNA）結合RISC（RNA-induced silencing complex），結合靶基因特定序列能靶向抑制lncRNA的表達[25]。小分子抑制劑能夠阻礙lncRNA與其靶向蛋白質之間的相互作用，相比RNA干擾、反義寡核苷酸等治療方法，小分子抑制劑容易攝取和管理，為研究者以lncRNA為靶點治療腫瘤帶來很好的方向[26]。NATs（natural antisense transcripts）是一種lncRNA，抑制NATs可以增加正義mRNA轉錄水平，NATs拮抗劑已被應用來上調特定正義mRNA的表達[27]。反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）治療是使用合成的寡核苷酸沉默基因的表達，在細胞核中能夠結合內源性RNA靶標，引導核糖核酸酶到達細胞核降解目標lncRNA[28]。這些實驗性治療方法為lncRNA在臨床的早日應用帶來希望。

7 小Y

隨著新一代測序和高通量基因芯片技術的應用，許多報道說明，lncRNA可以影響肝癌的發生、進展和治療。如上述，lncRNA在肝癌發生、發展中起重要調節作用，它們的紊亂表達與腫瘤發生的各種生物過程相關。雖然HULC、HOTAIR、H19和MEG3等lncRNA已被證實與肝癌相關，但詳細的機制仍不清楚，人們普遍認為lncRNA可以為肝癌診斷治療帶來新辦法。隨著基因組學、蛋白組學、生物信息學的發展，越來越多的lncRNA被證實與肝癌早期診斷、更好的預后評估和有效治療靶點相關，有望應用于臨床。

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篇5

【關鍵詞】靶向治療;同病異治;分子生物學;機理

【中圖分類號】R273【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)18-017-3

在個體化成為時尚的今天,有一種概念需要引起大家的注意:即癌癥的無效治療。在手術方面存在無效“開關”,在化放療方面也存在無效放療和無效化療,在分子靶向治療方面也同樣存在無效治療的問題。

進入21世紀,以細胞病理學為基礎的醫學模式逐漸向分子醫學模式轉變。腫瘤的基礎和臨床研究也在這一背景下不斷發展。主要表現在以下幾個方面:第一,臨床醫生按患癌分子分型對患者采取不同的治療策略。第二,根據藥物基因組學的研究成果實現個體化用藥,如根據患者的分子遺傳學特征、篩選易感基因以控制易感人群。第三,應用標志物開展的篩查和早期診斷,目前的趨勢是研究蛋白質芯片以檢查患者的血樣。各種癌基因表達譜的研究已檢出眾多癌相關基因,對不同個體、組織、細胞周期、發育分化階段、病變、刺激等條件的細胞內mRNA進行檢測,綜合分析和判斷,將某個或幾個基因與疾病聯系起來。另外,蛋白質組學技術的進步也為癌癥篩查提供了有效地工具。蛋白質組學技術可高通量地篩選腫瘤不同發展階段基因表達的蛋白質,發現大量有診斷價值的標志物,這有望提高篩查的特異性和敏感性。第四,更多有效的分子靶向藥物將被研發、上市。臨床醫師可有針對性地選擇這些靶向藥物,應用于有效人群。如檢測KRAS基因是否突變,可選擇恰當的患者使用TKI藥物。第五,應用藥物基因組學、代謝組學結果預測藥物治療的敏感性和患者的預后。我們應該相信,這一領域的研究對臨床醫生選擇最佳治療方案、提高藥物治療的有效率、避免嚴重毒性反應具有重要意義,也將開辟個體化治療的新紀元。

中醫認為,一病有數證,同一病證,可因人、因時、因地的不同,或因正邪消長、病情發展、病機變化、證型各異,治療時就應根據不同的情況,采取不同的治法。這就叫“同病異治”。有關同病異治這一治療原則早就存在于中醫理論體系之中。《素問?病能論》中論及“有病頸癰者,或石治之,或針灸治之,而皆已,其真安在?岐伯曰:此同名異等者也。夫癰氣之息者,宜以針開除去之;夫氣盛血聚者,宜石而瀉之。此所謂同病異治也”。此處即說明同為一種病,因其病所處階段不同,病機不同,而用不同藥物施治,這就是同病異治之理。中醫認為在疾病發生發展過程中,同時存在基本病機變化和相關病機變化的內容,即體內物質異常運動必然處于不斷的發展變化之中。對于患同一疾病的不同患者,它們雖然有相同的基本病機變化,但相關病機變化卻是多樣的,不盡相同的,這是由廣泛病理量變的不均衡性、多樣性決定的,是個人稟賦體質與后天所受多種因素(情志、六、病理實邪、飲食、勞逸、地理、氣候)長期緩慢影響的結果。在相關病機變化多樣性的影響下,疾病的具體病機變化內容就會有所不同,這樣對不同患者或者疾病的不同階段,針對具體病機變化的不同內容,相應的治療就是同病異治,“同病異治”現象反映出相關病機變化的多樣性對具體病機變化、具體病情有重大影響。例如:肺癌在治療前可分為:陰虛毒熱型,氣陰兩虛型,痰熱壅肺型,氣血瘀滯型,脾虛痰濕型,水飲內停型;手術后分為:肺氣虛型,腎不納氣型;放療后分為:肺燥陰虛型,痰熱壅肺型,熱毒傷肺型,氣陰兩虛型;化療后分為:脾胃受損型,肺脾氣虛型,氣血兩虛型,肺腎兩虛型。中醫的“同病異治”具有普遍性,還由于中醫對疾病的認識和診斷治療的方法是整體診察,司外揣內、見微知著等方法,是宏觀觀察,總體判斷,具有模糊性。然而腫瘤靶向治療的實踐研究,進一步表明中醫這一治療理念的科學性。

現代醫學隨著分子病理學的研究進展,人們越來越多的意識到腫瘤的異質性。例如:非小細胞肺癌(NSCLC),對于不同組織學或不同分子生物學特點的NSCLC的治療研究也逐漸增多。Scagliotti在2007年第12屆世界肺癌大會上報道了迄今為止最大樣本量的Ⅲ期隨機對照試驗,在1725例晚期NSCLC中比較培美曲塞/順鉑和吉西他濱/順鉑的療效,兩組總體生存均為10.3個月,作為非劣效研究培美曲塞/順鉑不差于吉西他濱/順鉑;但此試驗的一個重要點是該試驗是第一個預設不同組織學類型分析的Ⅲ期研究;在總體療效一致的情況下,在非鱗癌中的生存分別為12.6月和10.9月,有統計學差異;而在鱗癌中吉西他濱/順鉑好于培美曲塞/順鉑,中位生存分別為10.8月和9.4月。這也證實了不同組織學類型的NSCLC對不同藥物療效上的差異。這種差異應該是來自兩個方面:一是腫瘤分子生物學特點的差異,二是不同藥物的作用點的差異。基礎研究顯示這種療效差異和腫瘤組織的胸苷酸合成酶(TS)的表達有關,TS表達低則培美曲塞療效好,反之則相反。而非鱗癌的TS表達遠低于鱗癌的表達。作為NSCLC,同一基因的表達差異有時也決定了藥物的療效差異,在這方面研究最多的是DNA修復交叉互補基因1(ERCC1)和核苷酸還原酶調節因子1(RRM1)。基礎研究顯示ERCC1的表達水平常與鉑類療效呈負相關,而RRM1的表達水平則于吉西他濱療效負相關。Simon發表的隨機Ⅱ期試驗結果證實了根據相關基因的不同表達選擇性用藥的合理性,在該研究中,根據ERCC1和RRM1表達選擇用藥的客觀有效率,中位生存及1年生存率分別為13.3月和44%,明顯好于非選擇人群的研究。隨后Ccbo報道了第一個依據ERCC1mRNA表達水平的前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗,在包括了444例晚期NSCLC的患者隨機入組,對照組使用多西他賽/順鉑標準方案,試驗組根據ERCC1的水平來選擇用藥。ERCC1低表達者選用方案同對照組;而ERCC1高表達組選用多西他賽/吉西他濱。主要終點為客觀有效率;結果試驗組有效率為50.7%明顯好于對照組39.3%,這在某種程度上也說明了這種選擇的合理性。再例如:EGFR突變型NSCLC具有不同的生物學行為,對EGFR-TKI尤其敏感。NEJGS002研究比較了EGFR突變患者使用吉非替尼與使用紫杉醇+卡鉑標準方案的療效,其主要終點為PFS。結果顯示,標準化療方案與吉非替尼治療的PFS差異顯著,分別為166天和317天。在EGFR突變患者中,吉非替尼治療患者獲得的緩解率在70%以上,與既往報道的結果相符,而紫杉醇+卡鉑標準方案的緩解率僅為30%左右。由上察知,現代醫學根據基因突變、受體和關鍵的酶的差異,進行個體化的“同病異治”與中醫不謀而合。

當然,由于中醫理論和西醫理論所基于的認識角度不同,所以病因、病位、病癥、病性乃至病名等概念在中西兩套理論中所賦予的含義有很大不同,但又互為聯系。如病因,中醫主要分為外感(如六、癘氣等)、內傷(如七情、勞倦、痰瘀、蟲等);西醫通常分為外來致病因素(機械、物理、化學、生物等),缺乏機體所必須的物質或條件(營養、內分泌等),機體本身反應性的改變(過敏等)。病位,中醫除了“五臟六腑”的概念外,還有氣、血、三焦、命門、六經、營衛、陰陽等獨特概念。病癥,包括患者自我不適之描述及醫生檢查之體征,如僅“發熱”一癥,西醫僅以體溫表為度,中醫即有高熱、低熱、潮熱、煩熱、晡熱等不同。體癥方面,中醫多通過望、聞、問、切手段而獲得,西醫多借助于一系列的現代化檢查、實驗設備而獲得。病性,中醫根據分析疾病陰陽、表里、寒熱、虛實以及氣血津液代謝失常等不同變化概括歸納為某種證型,而西醫多概述疾病過程中機體產生的形態結構、功能、生物化學等方面的變化。中醫辨證理論的獨特性,就是取決于構成中醫病證的基本要素具有一定的獨特性。

但是,無論是中醫“證(或病)”的概念,還是西醫“病”的概念,都是由病因、病位、病癥、病性、病名等幾個基本要素、基本環節構成,按照一般規律,由于某種致病因素發作于人體某些部位,表現出相應的癥狀與體征,醫生根據所收集的有關臨床資料,借助各種有效的方法手段,辨別疾病和性質(中醫多歸納為證型,西醫多歸納為病狀描述),最后冠以疾病名稱(下診斷)。因此,中醫的辨證(病)過程與西醫的診病過程,其實質是統一的,都是認識疾病的過程,都必須從最基本的辨癥狀(表現)入手,辨別疾病的病理變化過程。“同病異治”的方法正確處理了因、位、癥、性等之間辨證關系,它不僅是中醫治療的一個根本法則,同樣也充分體現在西醫的治療過程中,因此,“同病異治”可以作為中西醫結合的一個橋梁而深入研究。

近年來,中藥在腫瘤治療中的多靶點效應正在得到廣泛的認可。中醫藥對腫瘤的影響也從最初的免疫功能調節研究,發展到了今天的抗腫瘤血管生成,誘導細胞凋亡,抑制端粒酶活性等研究。隨著分子生物學理論不斷深入研究,中醫藥實驗研究的蓬勃開展,也使我們對中藥在抑制腫瘤生長,防止腫瘤轉移的分子機制有了初步的認識。如:1.抑制腫瘤血管生成:人參皂苷Rg3是人參根浸出液中的一種有效活性成分,具有抗腫瘤轉移作用。何芳等采用人肝癌Bel-7402細胞株,種植24只雄性裸鼠皮下,隨機均分成4組:聯合用藥組,Rg3組,三氧化二砷組及對照組。該實驗應用免疫組化法發現Rg3組腫瘤內微血管密度(MVD)的表達明顯低于對照組(P

隨著研究的不斷深入,惡性腫瘤的治療已由最初的細胞毒性藥物過渡到分子靶向調節治療。靶向治療的迅速發展已經改變了惡性腫瘤傳統的治療模式,并展示出良好的發展前景。然而,由于目前研究開發的靶向治療藥物主要針對單個靶點,而大多數惡性腫瘤都是多靶點多環節的調節過程,單一的阻斷一個受體或一條信號通路來治療惡性腫瘤是不客觀的。因此,如何進行多靶點聯合阻斷是分子靶向治療發展的新方向。中醫藥在治療腫瘤上有其特殊優勢。單味中藥和中藥復方具有多種有效成分,奠定了中藥多靶點、多環節、多部位效應的物質基礎,而中藥的多性味、多歸經和中藥分子的多樣性則顯示了傳統中藥多靶點效應的固有特性。因此,在中醫“同病異治、異病同治”理論指導下,結合分子生物學現代技術,深入研究惡性腫瘤中醫藥多靶點聯合治療的機制,將有希望成為腫瘤治療和抗復發、轉移的重要手段。

然而,中醫藥抗腫瘤由于中藥成分復雜,對其多靶點追蹤還是一個難題。多味中藥的不同組合及一味藥在多個方劑中抗腫瘤作用機制尚未能闡明。相比西藥的靶向抗腫瘤研究,在中藥多靶點治療腫瘤方面亦有諸多問題困擾著我們,如為什么單純中藥抑制腫瘤生長療效欠理想,針對同一靶點治療腫瘤,中藥的作用效力如何提高,如何多層面、多學科相結合將中藥復方抗腫瘤機制研究推向一個新的水平等。解決了以上問題,將可能在中藥抗腫瘤研究方面取得質的飛躍。靶向治療與同病異治的聯系將更加密切。

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篇6

關鍵詞：牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）；分子生物學；細胞生物學；宿主細胞

中圖分類號：S852．65＋3文獻標識碼：A文章編號：0439－8114（2012）08－1519-05

牛病毒性腹瀉病（Bovine viral diarrhea，BVD）是由牛病毒性腹瀉病毒（Bovine viral diarrhea virus，BVDV）引起的一種以感染牛為主的疾病，該病呈世界性分布，屬于黃病毒科（Flaviviridae）瘟病毒屬（Pestivirus）［1］。BVDV感染動物機體后，可以引起動物的生殖系統、呼吸系統、胃腸系統、血液循環、免疫系統、淋巴細胞、肌肉與骨骼系統、皮膚、中樞神經等諸多系統產生相應的病理學變化［2］。由于該病分布廣泛，存在于大多數養牛業發達的國家，給世界養牛業造成了巨大的損失［3］。所以盡快研究清楚牛病毒性腹瀉病的致病機理，為研制出更加安全、可靠、有效的疫苗，以控制該病的發生和蔓延尤為重要。本研究主要就BVDV的病原學特性、生物學特性以及細胞生物學，尤其是病毒感染后對宿主細胞和免疫相關細胞因子的表達影響做一概述。

1BVDV的病原學特性

1．1BVDV概述

BVDV是黃病毒科瘟病毒屬的代表種。病毒粒子略呈圓形，但也常呈變形性。有囊膜，病毒表面有明顯的纖突。病毒粒子直徑 50～80 nm。RNA 核心直徑為 20 nm±4 nm。病毒在細胞漿內復制，以出芽方式成熟。病毒核酸為線性單股正鏈 RNA。BVDVⅠ型基因組全長為 12 573 nt，BVDVⅡ 型基因組全長為12 255 nt，（G＋C）mol％都為45，編碼區占 95％。病毒基因組只有一個開放閱讀框架（Open reading frame，ORF），編碼一個由近4 000 個氨基酸組成的多聚蛋白，多聚蛋白由細胞和病毒基因編碼的蛋白酶在翻譯的同時或翻譯后加工，至少生成 11種成熟的蛋白質，編碼這11種蛋白質的基因在基因組中的相對位置為 5′-Npro（P20）-C（P14）-E0（gP48）-E1 （gP25）-E2（gP53 P7-NS2-3（P125）-NS4A（P10）-NS4B（P30）-NS5A（P58）-NS5B（P75）-3′［4］。病毒粒子分子質量為 60×106 u，在蔗糖中的浮密度為 1．12～1．13 g／cm3，沉降系數 S20w為 140［5］。

1．2BVDV的培養特性

牛病毒性腹瀉病毒可用胎牛腎臟細胞、脾細胞、細胞、肌肉細胞、鼻甲骨細胞，氣管、肺、皮膚等組織細胞進行培養。常用的是胎牛腎、鼻甲原代細胞或二倍體細胞［6］。由于在白細胞、血小板、上皮細胞和成纖維細胞等細胞表面存在該病毒的受體CD46，因此病毒主要通過黏膜（口腔、鼻、消化道和生殖道）侵入宿主體內，再經血液或淋巴液分布到全身組織器官［5］。

2BVDV的生物學特性

2．1BVDV的基因型特性

根據病毒基因組5′非翻譯區（5′－UTR）的序列將BVDV分成Ⅰ、Ⅱ兩個基［7］，Ⅰ型還可進一步分為BVDV－1a、BVDV－1k［8，9］。Jackova等［10］將 BVDVⅠ型劃分為 13 種亞型即Ⅰa~Ⅰm，Makoto等［11］分離到不同于已報道的 BVDV－Ⅰ型的2種新亞型Ⅰn和Ⅰo。Giangaspero等［12］根據 BVDV－Ⅱ型 5′-NTR二級結構差異將BVDV－Ⅱ劃分為BVDV－Ⅱa、BVDV－Ⅱb、BVDV－Ⅱc和 BVDV－Ⅱd 4 個亞型；由于RNA病毒的高突變性以及國際交流的日漸頻繁，一定地區的BVDV基因新亞型還在不斷變化［13］。因此，BVDV基因亞型的研究對流行病學研究頗有裨益。在自然感染中基因Ⅰ型（61％）比基因Ⅱ型（32％）更為流行，且Ⅰb 比Ⅰa更為流行［14］。BVDV－Ⅰ普遍用于疫苗生產、診斷和研究，而 BVDV－Ⅱ 5′－UTR 區缺乏PstⅠ位點，且中和活性也不同于BVDV－Ⅰ，在持續感染（PI）牛、死于出血性綜合征的急性BVD牛中主要分離到BVDV－Ⅱ［15］。

2．2BVDV的生物型特性

根據 BVDV 是否產生細胞病變（CPE ）的生物學特性，把該病毒株分為非致細胞病變型（Noncytopathogenic，NCP）和致細胞病變型（Cytopathogenic，CP）［16，17］。致細胞病變型的出現是由病毒遺傳物質的改變造成的，有插入、重復或重排等變化，發生于非結構蛋白NS2／3的基因編碼區。非致細胞病變型的毒株可用于干擾作用，或雞新城疫病毒強化試驗及免疫熒光試驗［6］。Ridpath等［18］通過建立牛淋巴樣細胞系作為體外研究模型，并根據接種到淋巴樣細胞和上皮細胞后的培養特征將BVDV分為3個生物型，即非致細胞病變型、致淋巴細胞病變型和致細胞病變型。筆者認為，目前針對BVDV的生物型劃分概念應當更加嚴格地加以限定，它雖然在一定程度上反映了BVDV與宿主細胞，特別是與上皮細胞之間的關系，但不能明顯地對BVDV的分子生物學特征作出界定：NCP型BVDV強毒株急性感染導致血液中白細胞減少及壞死、凋亡的白細胞增多，推斷NCP型BVDV針對循環白細胞具有類似CP型BVDV的細胞損傷效應。同時筆者在試驗中發現所用的標準NCP型BVDV毒株出現不致細胞病變現象，是否是由于儲存條件、儲存年限、宿主細胞等原因所致，目前尚不清楚，有待于進一步研究，以揭示其中的轉化機制。

3BVDV與宿主細胞的相互作用

研究發現BVDV感染的細胞類型較為廣泛，對與免疫相關的細胞尤其易感，如T細胞、B細胞、抗原提呈細胞（Antigen presenting cell，APC）， 作為主要 APCs 的單核細胞（Monocyte）、樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）、巨噬細胞（Macrophages）對BVDV均易感［19－21］。

3．1受體

BVDV受體包括CD46［22］和低密度脂蛋白（LDL）受體［23］，但隨后Krey等［24］的研究否定了LDL作為BVDV受體的觀點。進一步的研究表明BVDV結合CD46后，CD46在豬細胞上的表達和易感性增加，之后通過籠形蛋白依賴的內吞作用入侵細胞［25，26］。BVDV激活進入細胞的第一步可能涉及二硫鍵在病毒包膜蛋白質的重排［18］。這期間發生的病毒入侵激活步驟的先決條件是病毒被膜需要結合酸依賴性內涵體膜，從而釋放RNA進入細胞質。Thomas等［27］證實抗 CD46 抗體可以抑制 BVDV－Ⅰ和 BVDV－Ⅱ的易感性，表明CD46是BVDV的廣泛性受體。進一步研究表明牛CD46表面的CCP（Complement control protein，CCP）是BVDV的結合位點，CCP1是由兩條反向平行的短肽序列組成，是BVDV的主要連接位點，交換兩條短肽序列的順序CD46將喪失功能。測定CD46的功能參數顯示4個CCPs之間距離最短時發揮最主要的受體功能，通過在牛C4結合蛋白上插入16個CCPs，以增加病毒結合區域和原生質膜之間的距離，結果顯示對 BVDV的易感性影響很小。同時已知CD46也是麻疹病毒、人皰疹病毒6型、人B組和D組腺病毒、化膿性鏈球菌和致病奈瑟氏菌的受體，但具體的結合位點有所區別。BVDV在進入受體細胞的過程中是否需要輔助因子和病毒糖蛋白等配體的參與，這些輔助因子的鑒定和病毒糖蛋白的確定將成為以后的研究重點，為徹底揭示BVDV與受體細胞之間的相互作用機理和過程奠定基礎。

3．2感染MDBK細胞的機制

Glew等［21］對 BVDV進入MDBK的細胞機制進行研究發現，在感染早期，氯喹、氯丙嗪、氯化銨可以抑制 BVDV的感染，表明內涵體的pH可以調節BVDV進入細胞，病毒從細胞表面進入需要受體介導的細胞內吞作用，延伸至內涵體層發生融合作用。酪氨酸激酶抑制劑染料木黃酮，在進入細胞階段抑制局部的BVDV感染，染料木黃酮的抑制性與劑量有關，50～100 μg／mL的染料木黃酮可以抑制50％細胞感染；氯丙嗪對BVDV進入細胞也有很強的抑制性；是一種重要的無功能蛋白EPS15，可以在細胞膜表面形成籠形蛋白樣小囊泡，它的過量表達可以抑制BVDV的感染。總之，BVDV感染需要依賴活性籠形蛋白介導的細胞內吞途徑［26］。以上試劑或藥物是如何起作用的，其作用位點、機理以及分子機制還有待進一步的研究。

3．3對干擾素的影響

體外研究表明最初的感染多數是CP型BVDV，誘導產生IFN－α／β，然而體外分離得到的 NCP型BVDV不能誘導產生IFN－α／β［28，29］。體內試驗表明CP型BVDV感染早期胎兒也可誘導產生 IFN－α／β，但NCP型則不能。然而急性感染NCP型 BVDV的試驗動物可以產生IFN－α／β［30］。Charleston等［31］用NCP型BVDV誘導產生IFN－α，對淋巴細胞亞群進行了鑒定，結果表明這些細胞表達骨髓樣細胞標記的CD14、CD11b和CD172a，但不表達CD45和CD45RB。同時也確定了在缺乏有效感染情況下誘導產生IFN－α的細胞群。Lee等［32］研究表明NCP型BVDV感染后1 h IFN－Ⅰ（如IFN－α、IFN－β）細胞因子的表達有明顯的上調作用，但CP型BVDV則沒有；感染后24 h IFN－Ⅰ細胞因子的表達在2種生物型中均沒有明顯的差異。干擾素在BVDV感染早期起到了一定的免疫效果，提示可以在病毒感染早期應用干擾素作為免疫增強劑配合疫苗聯合使用，來預防和治療BVD。

3．4對單核細胞和樹突狀細胞的影響

BVDV感染影響牛單核細胞中專職抗原遞呈相關蛋白的表達，可啟動單核細胞激活和分化，抑制其將抗原遞呈給T細胞［33］。Glew等［21］研究發現單核細胞和樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）在體外對 NCP型BVDV和CP型BVDV均易感。證明NCP 型BVDV感染單核細胞后缺乏產生同種基因和記憶性CD4－T細胞反應的能力，NCP型BVDV不感染DC；CP型BVDV感染單核細胞和DC后差異顯著，CP型BVDV引起的細胞病變作用對DC沒有影響，相反單核細胞被殺死。CP型BVDV感染單核細胞和DC后產生相同水平的IFN－α／β，而在NCP型BVDV中沒有檢測到。

在感染NCP／CP型BVDV的單核細胞中有6種與細胞遷移性、抗病毒機制及糖代謝和抗腫瘤相關的蛋白的表達有差別，特別是 RACK （Receptor of aactivated C kinase）、PK（Pyridoxal kinase）、DGK （Diacyglycerol kinase）以及 BTK（Brutons tyrosine kinase），此4種蛋白的表達量在感染CP型BVDV 的單核細胞中較之NCP型BVDV感染細胞中的表達量更低，這可能與細胞損傷效應有關［34］。此外，在CP型BVDV－2感染的細胞中存在原癌基因（c－fos、c－jun、junB、junD） mRNA 的合成增加，但是相應的蛋白質卻不增加，這導致其mRNA的積累［35］。

3．5調節Toll樣受體（Toll—like receptors，TLR）、促炎性細胞因子、Th1／Th2型細胞因子和共刺激分子在牛外周血單核細胞中的表達

研究人員以NADL（CP）株和New York 1（NCP）株 BVDV接種易感動物引起持續感染或溫和型感染為模型來研究不同生物型BVDV感染后，牛單核細胞中TLR介導的 IFN－Ⅰ和促炎性細胞因子表達的差異。

3．5．1對TLR基因表達的調節作用Franchini等［36］的研究表明，BVDV感染牛巨噬細胞對TLR2、TLR3、TLR4 mRNA表達沒有明顯的上調作用。Lee等［32］研究表明，NCP型BVDV感染后，在牛單核細胞中TLR3和TLR7 mRNA有很高的表達水平，但CP型表達水平相對較低；而且在感染的早期（1 h）TLR3的表達處于主導地位，直到感染后期（24 h）TLR7的表達處于主導地位，這與Franchini 等先前的報道有所矛盾；同時還表明BVDV低感染劑量（MOI 0．002）要比高劑量（MOI 10）可以更加有效地激發TLR的級聯級放大反應。提示BVDV可能通過改變TLR3／7的表達及其信號通路來逃避免疫反應。

3．5．2對部分促炎性細胞因子基因表達的影響Lee等［32］對BVDV感染單核細胞后3種促炎細胞因子TNF－α、IL－1／β和IL－6的基因表達進行了研究，結果表明CP型BVDV感染后1 h對TNF－α 基因表達有上調作用，但NCP型BVDV和對照組相比沒有明顯的改變；但在24 h時TNF－α的表達水平在2種生物型BVDV中有明顯的下降。與TNF－α不同，IL－1／β和IL－6在感染后1 h的表達水平處在下調的邊緣，但在24 h出現明顯的下調作用，NCP型和CP型BVDV之間沒有明顯的差異。

3．5．3對Th1／Th2型細胞因子表達的影響Lee等［32］研究表明，Th／2型細胞因子IL－10、IL－4和 IL－15，在NCP型和CP型BVDV感染后24 h的基因表達水平有明顯的下調作用；而Th／1型細胞因子IL－12則表現出明顯的上調作用。

3．5．4對共刺激分子CD80和CD86表達的影響為了確定BVDV感染后對單核細胞激活T細胞抗原提呈功能的影響，Lee等［32］測定了CD80和 CD86在感染組和對照組中的基因表達水平，結果表明感染后24 h CD80和CD86的基因表達水平相對于感染后1 h和對照組有明顯的下調作用。通過上述內容，筆者推測NCP型和CP型 BVDV先是通過調節TLR基因的表達，然后調節共刺激分子、IFN－Ⅰ和Th1／Th2型細胞因子的表達，來降低專一性APC上CD80／86的表達水平，從而達到逃避宿主先天免疫應答，引起動物發病的目的。

3．6BVDV 感染后牛單核細胞中專職抗原提呈作用相關蛋白的表達

串聯質譜法（Tandem mass spectrometry）和基因組學在牛基因組研究中的應用，致使牛蛋白的鑒定取得了較大的進步。研究人員用DDF（Differential detergent fractionation，DDF）法分析牛單核細胞相關蛋白的抗原識別模式、攝取以及免疫活性淋巴細胞的包裝。已鑒定的47種牛蛋白質表明，CP型 BVDV 感染后免疫功能相關細胞有明顯的變化，其中包括抗原提呈細胞（Antigen－presenting cells，APC）。尤其是與蛋白免疫反應相關的如細胞的粘附、程序性死亡、抗原攝取、加工和包裝、急性起反應蛋白、MHC－I和MHC－Ⅱ相關蛋白以及其他分子等。Lee等［33］研究表明，CP型BVDV可以促進單核細胞的激活和分化，同時抑制具有免疫活性T淋巴細胞的抗原提呈作用，最終導致活性巨噬細胞介導的炎癥反應難以控制，加速了病毒的擴散和損害了機體的抗病毒防御機制。

4結語

由于BVD分布廣泛，并且宿主分布范圍較廣，近年來有逐漸擴大的趨勢，研究的重點也主要集中在分子流行病學方面，在防治方面相對較少，有關 BVDV的免疫機理還不十分清楚。Pedrera等［37］通過給斷奶犢公牛鼻內接種BVDVⅠ（NCP型）毒株，來研究病毒在回腸段的形態學變化和分布，取得了一定的研究成果。趙玉龍等［38］采用 CP型 BVDV（Oregon C24）標準株對產蛋雞進行基礎免疫，而后用NCP型BVDV新疆優勢流行株進行加強免疫，制備出效價高、特異性好的抗BVDV卵黃抗體，其對NCP型BVDV（新疆的優勢流行株）的中和效價達到1×10－3，為進一步研發治療制劑及更好地預防BVD提供理論依據。趙月蘭等［39］用本地分離毒株制成油乳劑滅活疫苗免疫犢牛，取得了較好的免疫效果，提示用本地毒株制成的滅活疫苗免疫奶牛是控制本地區BVD流行的有效方法。

反向遺傳操作系統在正鏈RNA病毒研究中應用十分成熟，取得大量有價值的研究成果。當今生命科學新領域蛋白組學發展又給病毒研究提供了新思路、新方法。BVDV生物型及細胞損傷效應、免疫逃逸機制方面，利用反向遺傳技術以及蛋白組學方法相結合的手段，從病毒與宿主（細胞）之間相互作用的角度理解上述問題，是今后一段時間研究人員須努力的方向之一。

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篇7

關鍵詞：園林植物病害；癥狀；防治方法

1 園林植物常見病蟲害癥狀分析

1.1 植物銹類病狀

植物銹類病狀是園林綠化過程中較為常見的植物病蟲害癥狀，這類疾病主要是由銹菌引發而成。植物銹類病狀主要發生在植物的葉和莖等地上位置，能夠造成植物落葉、焦梢和生長不良等問題的發生，對于園林植物構成非常大的影響。一般來說，容易出現植物銹類病狀的植物主要有玫瑰、等物種，這些物種在園林建設建設過程中較為常見，因此，銹病對于園林綠化的影響也隨之提高。

1.2 白粉病類癥狀

白粉病類癥狀也是較為常見的植物病蟲害癥狀，白粉病類病癥的發生主要是由病菌和環境等因素共同作用而產生的，這類病菌的生存能力極強，一般能夠在植物體內較長時間的潛伏，在發病前期能夠在植物葉片上出現密密麻麻的白粉斑，經過一段時間的生長之后就導致植物的葉片脫落和焦梢問題的出現，最終影響植物的整體觀賞效果。容易患白粉類疾病的植物主要有九里香、月季等植株，造成的危害也非常大。

1.3 疫病類病狀

綠化植物的疫病主要是指由疫霉屬真菌所引起的一類較為嚴重的植物病害，疫病發生后，能夠快速引起植物花、果、葉部組織的快速壞死和腐爛，從而使植物的觀賞性大大降低，甚至會造成大面積的死亡等問題的發生，嚴重影響園林的綠化工作。同時，高濕也是影響病害發生和傳播的主要因素，同時在經過一段時間的研究之后，發現疫病跟土壤性狀也有很大關系，當植物生長土壤排水不良，也非常容易誘發疫病。容易患上疫病類病狀的植物主要有萬壽菊、長春花、百合、一品紅等植物，從而造成較為嚴重的經濟損失，降低了園林景觀的觀賞價值。

2 園林植物病害主要癥狀的防治措施

2.1 植物銹類病狀的防治措施

植物銹病類病狀的防治工作比較簡單，首先，要做好植物生長環境的土地管理，對土壤進行定期的疏松，確保土壤的排水能力，減少土壤中水分的積壓；同時，要對綠化植物進行合理的施肥，施肥過多會導致植物營養過剩，出現焦梢等問題的出現，也會降低植物本身的抵抗力；最后，在綠化植物的本身要均勻噴三防銹病的溶解試劑，如波爾多液等，這樣能夠有效防治銹類病狀的出現。

2.2 白粉類病狀的防治措施

鑒于白粉類病狀的發病原理，首先要確保植物的生長環境，要確保空間的通風效果和透光效果，主要是針對問題植物培養而言；在植物種植過程中，應該注意合理地肥料施加，磷鉀肥是植物生長的必要因素，但是過多的肥料將會嚴重影響到植物的生長狀況；要隨時注意植物的生長管理工作，及時清理病枝殘枝，做好植物的修剪工作；最后，當植物出現白粉類病狀時，要根據植物的種類進行相關藥劑的噴灑，主要有甲基托布津和石硫合劑等，對白粉病病狀的治療效果非常好。

2.3 疫病類病狀的防治措施

要加強相關植物的肥料施加，以鉀肥為主，這樣能夠提高相關植物的疫病抵抗力，減少疫病的發生幾率。在疫病類病狀出現時，如果發病植株較少，可采用剔除手段，將患病植株挖除，從而防止其它植株被傳染。在疫病類病狀的發病初期，可使用乙膦、錳鋅可濕性粉劑、克露、克霜氰或霜脲錳鋅可濕性粉劑6種稀釋溶劑對植株進行噴灑，能夠有效地防止病狀的蔓延，對病菌也有較好的滅殺效果。

2.4 綜合防治措施

加強對園林相關植物的日常管理工作，從根本上避免病狀的發生。一般來說，植物病狀的發生主要是由土壤、肥料、藥物使用、水患等問題導致，因此，我們在日常園林綠化管理過程中，要對這些因素進行嚴格的管理和控制，控制藥物的使用、進行土質的輸送、避免水分的擠壓。這樣，可以有效預防植物病狀的出現，并且將園林綠化風險降到最低，切實確保我國園林綠化工作的順利開展。

3 總結

園林綠化工作的開展，對我國城市綠化工作具有非常積極的推動作用，對我國居民生活質量的提高也有著非常深遠的意義。因此，在園林綠化建設和管理工作過程中，我們必須加強園林綠化的病害預防，確保園林綠化工作的順利開展。在日常工作過程當中，我們一定要不斷總結工作經驗，探索和實踐更有效的管理和防治措施，從而加快我國園林綠化工程的建設速度，保證我國園林綠化植物的健康狀況，為人們創造更為優越的生存環境，為我國環境保護工作作出一份應用的貢獻。

參考文獻

1 楊文玲.園林植物常見生理病害及控制[J]. 中國農村小康科技, 2010(7)

篇8

 

關鍵詞：酶類藥物，生物制藥，治療應用，研究進展

 

目前，酶作為藥物的應用越來越廣泛。供治療用的酶通常指一組用于治療疾病和改善醫療狀況的生物催化劑。酶作為藥物有兩個突出的特點：(1)酶與底物具有高度親和性和特異性；(2)酶可以把底物轉化成所需的產物，且副作用較小。這兩個特點使得酶區別于其他所有類型的藥物，也使酶成為有價值的治療工具，為治療多種嚴重疾病提供了一個廣闊的現代生物藥物應用平臺。

 

治療用酶有利的動力學性質是低Km和高Vmax，這使其在非常低的濃度和底物濃度下即能達到最大效率。治療用酶已在醫學領域中得到了廣泛的應用，藥物研發及生物技術在過去20年的進步，極大地促進了治療用酶在治療一系列罕見和常見疾病上的應用。利用合成生物學、蛋白質組學和基因組學對酶進行改造，不僅能使其催化出我們想要的手性藥物分子，還能極大地促進治療用酶的開發[1-3]。目前，治療用酶被廣泛應用于遺傳性疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、癌癥等疾病的治療[4-7]。酶制劑藥物被認為是一個不斷增長的市場，到2020年預計將超過55億美元。

 

圖1介紹了治療用酶的相關應用。

 

1治療用酶的來源

 

治療用酶廣泛來源于動物、植物和微生物。早期研究中的酶是從動物和植物中提取而來。酶的來源決定了酶的方便性、成本和回收過程。由于受到經濟可承受性和規模化制備可行性的影響，一般更傾向于對微生物來源的酶進行商業化開發。通過重組DNA(rDNA)技術，在遺傳水平上對微生物進行操作可以獲得更好的菌株，從而改善酶的質量或特性，并獲得更高的產量[8-9]。在基因重組技術中，克隆所需蛋白質的cDNA，然后將克隆的cDNA插入到表達載體中，利用表達載體轉化大腸桿菌，使其過表達，最后純化表達的蛋白。其中，產量、質量、生產時間和提取方便是構建合適的重組酶表達載體的關鍵參數。目前，多種表達體系已經被建立，包括細菌、真菌、哺乳動物、植物或昆蟲細胞等[10]。

         在基因工程的圖1治療用酶的廣泛用途及代表性酶[4-7]

 

Figure 1 Wide range of therapeutic enzymes and representative enzymes[4-7]

 

幫助下，理想的蛋白質可被大量生產出來，從而滿足酶工業的需要。迄今為止，重組DNA技術已經產生了上百種具有治療性的酶制劑[11]。

 

2酶作為治療藥物的應用

 

治療用酶現在已經成為許多重大疾病的有效治療藥物，如先天性缺酶癥的治療、血栓與冠心病的治療以及抗腫瘤治療等。據不完全統計，已在臨床使用的酶類藥物已經超過近百種，而酶類藥物的制劑品種已經超過700種，圖2中介紹了部分治療用酶的治療作用機制。

 

2.1癌癥治療

 

治療酶在癌癥中的應用涉及兩種主要類型：腫瘤所需氨基酸代謝酶和前體藥物轉化酶。代謝酶被用來消耗腫瘤細胞所必需的氨基酸，從而抑制腫瘤生長；轉化酶被用于在腫瘤細胞中將前藥轉化為細胞毒性藥物，進而殺死腫瘤細胞。

 

2.1.1L-天冬酰胺酶

 

L-天冬酰胺酶是一種四聚體酶，能催化氨基酸L-天冬酰胺的水解。大多數正常的人類細胞都能夠合成L-天冬酰胺，但某些惡性腫瘤細胞卻不能合成，必須通過血液獲得。因此，利用L-天冬酰胺酶代謝L-天冬酰胺，使惡性腫瘤細胞無法獲得生長必需的天冬酰胺，從而抑制其生長[12]。L-天冬酰胺酶可以從各種各樣的微生物(酵母、真菌、細菌)中提取，其中細菌來源的L-天冬酰胺酶應用較多[13]。

 

L-天冬酰胺酶在臨床上對急性淋巴細胞性白血病、淋巴肉瘤細胞性白血病及粒細胞性白血病的療效比較好，對黑色素瘤也有一定作用[14]。其中，L-天冬酰胺酶對兒童的急性淋巴細胞性白血病效果較為突出，有效率為85.2%，完全緩解率為57.8%[15]。但使用L-天冬酰胺酶也存在一定的副作用，主要包括嚴重的過敏反應、惡心、嘔吐、發燒、腎功能和肝功能受損等[16-17]。L-天冬酰胺酶與聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)偶聯后可大大減少過敏反應，經少量梳狀PEG衍生分子PM13和PM100修飾的L-天冬酰胺酶，在降低免疫反應的同時還能保持較高的酶活性[17-18]。此外，L-天冬酰胺酶還可與其他細胞毒藥物合并應用，例如其可與長春新堿和皮質類固醇等藥物聯合來治療急性淋巴細胞性白血病[18]。

 

2.1.2精氨酸脫亞胺酶

 

精氨酸脫亞胺酶(arginine deiminase，ADI)是一種能將精氨酸分解成瓜氨酸和氨的酶。正常情況下，體內精氨酸可由細胞自身的尿素循環酶即精氨酸代琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶合成[19]，但具有代謝缺陷的某些惡性腫瘤，如黑色素瘤、肺癌、前列腺癌和肝細胞癌則經常缺乏這些酶[20-22]。由于上述腫瘤細胞的生長依賴于環境中的精氨酸，所以ADI可用于治療這些精氨酸營養缺陷型腫瘤。ADI被認為是一種比L-天冬酰胺酶好的白血病治療藥物，因為ADI對精氨酸具有高度特異性，不轉化其他氨基酸，而L-天冬酰胺酶則是以天冬酰胺和谷氨酰胺為底物，在降解谷氨酰胺時會產生一些導致副作用的有毒物質[23]。ADI可從化膿性鏈球菌、類鏈球菌和支原體中提取到。

 

ADI雖然有較好的腫瘤殺傷力，但由于其強抗原性和循環半衰期短(半衰期為4 h)，在體內效果不明顯[24]。經過20 kD聚乙二醇(PEG-20)修飾的ADI能夠避開循環和駐留巨噬細胞，延長ADI半衰期并降低免疫原性。Feun等經研究指出，隨著循環時間的增加，ADI-PEG-20在體內外均對精氨酸代琥珀酸合成酶陰性的癌細胞顯示出了強大的抗腫瘤效果，Pheonix藥物公司目前正在進行用ADI-PEG-20治療晚期肝細胞性肝癌(II/III期)和黑色素瘤(I/II期)的臨床試驗，其中在肝癌治療中已進入Ⅲ期臨床[25]。此外，還有相關報道將ADI-PEG-20作為胰腺癌放射治療的輔助手段，也可用于多形性膠質母細胞瘤及胸椎癌(間皮瘤和非小細胞肺癌)的治療[23,26-30]。Cheng等通過蛋白質工程改變了PpADI(來自Pseudomonas plecoglossicida的ADI)突變體M31表面的氨基酸殘基，將PpADI M31表面的4個精氨酸替換成賴氨酸，為其PEG圖2部分治療用酶的治療作用機制

Figure 2 Therapeutic mechanism of partial therapeutic enzymes

 

注：A：L-天冬酰胺酶將L-天冬酰胺水解成L-天冬氨酸，從而阻止L-天冬酰胺供養腫瘤細胞；B：精氨酸脫亞胺酶將L-精氨酸水解成L-瓜氨酸，從而阻止L-精氨酸供養腫瘤細胞；C：谷氨酰胺酶將L-谷氨酰胺水解成L-谷氨酸，從而阻止L-谷氨酰胺供養腫瘤細胞；D：苯丙氨酸氨解酶將苯丙氨酸降解成反式肉桂酸，從而減少苯丙氨酸在體內的積累；E：葡糖糖氧化酶將葡萄糖氧化成葡萄糖酸和H2O2，從而達到殺死腫瘤細胞的目的；F：犬尿氨酸酶將犬尿氨酸水解成L-丙氨酸和鄰氨基苯甲酸，從而激起人體免疫系統攻擊腫瘤細胞；G：羧肽酶A將甲氨蝶呤-苯丙氨酸前藥水解成甲氨蝶呤和L-苯丙氨酸，恢復甲氨蝶呤的細胞毒性.

 

Note:A:L-asparaginase hydrolyzes L-asparagine to L-aspartic acid,thus preventing feeding of L-asparagine to tumor cells;B:Arginine deiminase hydrolyzes L-arginine to L-citrulline,thus preventing feeding of L-arginine to tumor cells;C:Glutamine hydrolyzes L-glutamine to L-glutamic acid,thus preventing feeding of L-glutamine to tumor cells;D:Phenylalanine aminolyase degrades phenylalanine into trans-cinnamic acid,thus reducing the accumulation of phenylalanine in the body;E:Glucose oxidase oxidizes glucose into gluconic acid and H2O2,so as to kill tumor cells;F:Kynureninase hydrolyzes kynurenine into L-alanine and anthranilic acid,so as to stimulate the human immune system to attack tumor cells;G:Carboxypeptidase A hydrolyzes methotrexate phenylalanine prodrugs into methotrexate and L-phenylalanine,and restores the cytotoxicity of methotrexate.

 

修飾提供初級胺[31]。經研究得出通過將299和382位的精氨酸替換成賴氨酸(PpADI M36)，使PpADI M31的聚乙二醇化位點的平均數量從大約12個上升至大約20個，經聚乙二醇修飾的PpADI M36在人血清中的半衰期得到顯著提升(PEG-M31：3.2 d；PEG-M36：4.8 d)[31]。

 

2.1.3谷氨酰胺酶

 

谷氨酰胺是一種參與多種代謝和能量轉換的關鍵氨基酸，是哺乳動物體內主要的氮轉運體，在能量產生方面起主要作用[32]。對癌細胞代謝的研究發現，致癌基因或腫瘤抑制基因的許多突變增加了參與谷氨酰胺代謝和攝取蛋白的表達，表明谷氨酰胺供應與腫瘤增殖之間存在很強的相關性[33-34]。因此，在氨基酸耗竭療法中，谷氨酰胺酶似乎是一種適合的藥物。

 

由于谷氨酰胺酶的穩定性差和Km值高，單純的谷氨酰胺酶在體內外對腫瘤的生長和增殖均無明顯抑制作用，但是從假單胞菌(Pseudomonas)7A中分離的谷氨酰胺酶與天冬酰胺酶聯用時能治療對天冬酰胺酶產生耐藥性的淋巴瘤，對各種白血病也有一定的療效[35]。

 

2.1.4前體藥物激活酶

 

抗體導向酶-前體藥物療法(antibody-directed enzyme prodrug therapy，ADEPT)是一種利用轉化酶作為癌癥治療劑的策略。在這種方法中，前體藥物激活酶與單克隆抗體偶聯，攜帶著酶到達腫瘤細胞[36]，無細胞毒性的前藥在該酶的催化下將轉化為細胞毒性藥物，從而特異性地破壞癌細胞。這種方法正被用于發現和開發以激活前藥的腫瘤靶向酶為基礎的癌癥治療藥物。有文獻報道，經過修飾的羧肽酶A可以激活前藥甲氨蝶呤-苯丙氨酸的活性，用于結腸癌的治療[37]。人類β-葡萄糖醛酸酶也是一個有吸引力的酶類，其能激活前藥葡萄糖苷酸[38]。

 

2.2先天性缺酶癥的替代治療

 

代謝途徑中所涉及的酶的缺陷與許多病理條件有關。在這些情況下，為了彌補酶活性的損失，人們采取了各種策略，包括使用酶替代補充治療(enzyme-replacement therapy，ERT)或藥物分子伴侶作為結構穩定劑[39]。由表1可知，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)已經批準了多種酶制品作為孤兒藥物(用于預防、治療、診斷罕見病的藥品)，用于治療多種遺傳性缺酶癥。有關孤兒藥物治療缺酶癥的應用研究，我國開展得不多，值得引起重視。

 

2.2.1苯丙酮尿癥

篇9

深圳建立40周年心得體會觀后感有哪些?以一馬當先之力帶動萬馬奔騰之勢，深圳定能夠為中國特色社會主義注入蓬勃魅力、動力、活力、創新力。共同閱讀深圳建立40周年心得體會觀后感2020最新精選【5篇】，請您閱讀!

深圳建立40周年心得體會觀后感1經濟特區給了我新生活

深圳經濟特區建立之初，處處是工地，村民們跑運輸、做加工……1981年，漁民村成為全國最早的“萬元戶村”

夏日炎炎，海風陣陣。深圳羅湖區漁民村，中國最早的“萬元戶村”，我們的采訪從這里開始。

“要是沒有改革開放，你看到的這些地方可能還是泥塘呢!”見到漁民村的老漁民鄧錦輝，是在村里古色古香的“漁人碼頭”文化室，他正和五六位老人悠閑地喝茶、讀報、看書。“現在村里年年有分紅、家家有產業，大家在‘物質小康’之后，都在追求‘精神小康’了。”說起文化室，擔任漁民村居委會副主任的鄧錦輝頗為自豪。

走出文化室，漫步于0.25平方公里的漁民村，記者找不到一點小漁村的感覺。鱗次櫛比的小高樓、清潔寬闊的水泥路、郁郁蔥蔥的綠化帶……昔日荒僻的小漁村，如今已是遠近聞名的“樣板村”。

62歲的鄧錦輝膚色黝黑、身體結實，看著顯年輕，“你以為我有多老?我比特區的‘歲數’大不了多少!”他哈哈大笑。

說話間，鄧錦輝帶著記者來到位于漁民村社區的家中，120平方米的三室兩廳寬敞舒適，各種現代化家電一應俱全，記者試圖尋找一些漁民生活的痕跡，一無所獲。“現在除了周末釣釣魚，生活里幾乎沒有‘漁民’的影子了。”鄧錦輝說。

鄧錦輝搬過多次家。他回憶道：“每搬一次家，生活都是一次大變樣。”

改革開放前，鄧錦輝與大多數普通村民一樣，住的是土墻瓦房，過著海上漂泊的日子。“出一次海至少半個月，吃住都在船上。”鄧錦輝告訴記者，那時的他總想，這大概就是自己一輩子的生活了。

隨著深圳經濟特區的建立，漁民村的春天來了。高速發展的經濟特區處處是工地，村民們也從中覓得商機，漁民村迅速組建起自己的船隊和車隊搞運輸。“現在的深圳國貿大廈、羅湖香格里拉大酒店，很多磚瓦、沙石都是我們運過去的，我們是一天天看著深圳長高。”鄧錦輝驕傲地說。

雖然是簡單的建筑材料運輸，但市場供不應求。依靠自己的船隊，村民們從中山運磚頭來深圳賣，一船能裝兩萬多塊磚，能掙幾千元。

“那時候，經常要干到凌晨2點甚至通宵，大家搶著干活，不把當天任務完成沒人下班。”鄧錦輝說，他的妻子在村里珠寶廠上班，把一個個小珠子小亮片穿起來，做成裝飾品運到香港賣。“雖然苦點累點，但兩口子一起努力，感覺日子特別有奔頭。”

跑運輸、做加工……20世紀80年代初，鄧錦輝夫妻二人年收入就超過了1萬元。1981年，漁民村成為全國著名的“萬元戶村”。次年，村里統一蓋起30多幢二層小洋樓，鄧錦輝家也分到了一幢。

“彩電、冰箱、洗衣機、電飯煲樣樣都有，地板是大理石的，水綠水綠的。我最喜歡的是那臺大音響，可以唱卡拉OK，當時村里好多人都跑到我家來唱歌。”鄧錦輝覺得，那是祖祖輩輩都沒過上的好日子。

好日子才剛剛開始。1985年，村里集資建成了7層高的工業大樓，制衣廠、表帶廠相繼入駐;1992年，村集體成立深圳漁豐實業股份有限公司，村民人人可以獲得分紅;2004年，舊村改造完成，現代化的高層住宅取代了老舊的“握手樓”和“擁抱樓”，鄧錦輝搬進了現在的房子中。

對漁民村村民來說，2012年12月8日是難忘的一天。

“經濟發展了，我們幾個居委會干部一合計，想豐富一下村民的文化生活，就辦了個漁樂節。”鄧錦輝說，漁樂節一次大概兩小時，跳舞、唱歌等節目都由村民們自己出，大家都想露一手，在一起排練、演出其樂融融。

“漁村一派時尚景象，綠蔭通幽處，小區人氣旺，舉村喜氣揚，贊揚改革開放……”漁豐實業公司一間辦公室里，傳出這樣一首悠揚的粵語小調，這首小調就是幾位村民為今年漁樂節準備的。如今的漁民村，村集體資產從上世紀90年代初的800萬元增長到4.8億元。“漁民村正計劃對村集體經濟、基層治理等進行全方位提升，為建設‘中國特色社會主義先行示范區’做貢獻。”鄧錦輝說。

“海上飄零”“翻身解放”“春到漁村”……蜿蜒350多米的漁民村文化長廊里，一幅幅精美的青銅浮雕記錄了今昔變遷。從漁民村向西北方望去，京基100大廈等許多深圳標志性建筑聳入云霄。

深圳建立40周年心得體會觀后感2“深圳培養了我敢闖敢拼、努力奔跑的人生態度，通過奮斗改變命運。”

見到戚卓，是在深圳電視臺“都市調查”欄目錄制時。專業的分析、縝密的邏輯、從容的談吐，讓人很難將她與20年前的打工妹聯系在一起。

“深圳培養了我敢闖敢拼、努力奔跑的人生態度，通過奮斗改變命運。”坐在記者對面的戚卓，眼神里透出從容與自信。

戚卓與深圳結緣，是在上世紀90年代。她的父親在深圳打工，常說起深圳發展速度、溫暖的大海、世界之窗……從那時起，這些點點滴滴就刻在戚卓的心里，到經濟特區去，成為戚卓心中的向往。

2000年，這個生在東北、長在東北的女孩一路南下，來到了心儀已久的經濟特區。剛到深圳的她，在北郊公明鎮的創維電子城找到了工作，“印象中廠區很大，一進來就看到很多身著藍裝的工友，都很年輕、有活力，來自全國各地，為了各自的夢想打拼。”戚卓說。

就這樣，戚卓在創維集團電視機廠有了第一份工作——生產部統計員。每天，她要跟進生產計劃表，在插件、機芯、整機等不同工段之間進行協調，滿車間跑上跑下。

雖然對打工生活的艱辛有心理準備，可讓戚卓沒想到的是，上崗第一天就忙到晚上11點。“在老家，大家晚上10點就休息了，可這里的人們卻依然精神抖擻。”戚卓說，廠里會給加班到夜里的人發加餐券，可以領牛奶和面包。“那段時間，大家相互鼓勵著。晚上碰到加班的同事，都會相視一笑，說‘一起去領券吧’。”

“老家的日子很安逸，但我更喜歡經濟特區的氛圍，來深圳就為拼一拼!”戚卓說。

“記得當時一個新項目啟動，工藝圖繪制工作需要有人兼職承擔，我下了班連飯都沒吃，就去鎮上買了一本CAD(計算機輔助設計)教材，一邊自學一邊做。”戚卓記得，那時候經常和辦公室一位來自江西的同事“比賽”，看誰晚上在辦公室留得更久、學到的東西更多。

“在深圳，企業普遍提倡內部選拔和招聘，只要你努力就可能得到更好的機會。”戚卓說。

由于表現出色，創維集團成立品牌部時，戚卓作為其中一員來到位于深圳南山區的集團總部工作。從郊區來到摩天大樓林立的市區，這段路，戚卓走了3年。深南大道、地王廣場、華強北……這些曾令她艷羨的景觀成為生活中的日常。

繁忙工作之余，戚卓保持著對新鮮事物的好奇心。2012年，一次偶然機會，她參加了海之夢心理咨詢中心組織的體驗式沙龍，受到很大觸動，對心理咨詢師這個職業心生向往，開始著手考取職業資格證書、學習相關知識。

那時，已經34歲的戚卓沒有任何心理學基礎，她能行嗎?

“最初我也很猶豫，覺得自己早過了學習的年齡，但在同一個學習小組里，既有剛從學校畢業的年輕人，也有50多歲的職場資深人士，大家的相互鼓勵讓我燃起信心。”戚卓說，從那時起直到現在，只要有空余時間，她都會約朋友去圖書館看書學習。“深圳的圖書館里大部分都是年輕人在學習充電，來晚了就會找不到座位，只能‘轉戰’咖啡館和書吧，正是這種氛圍激勵你去學習。”戚卓說。

2014年，36歲的戚卓決定，離開創維集團，挑戰心理咨詢師這個職業。“看到這座城市在改變中進步，身邊朋友在改變中成長，我也想改變一下。”戚卓說。

要成為一名合格的心理咨詢師，除了要取得資格證外，還得經歷長期的實習鍛煉。2016年，她進入海之夢心理咨詢中心開始實習。然而，實習非但沒有工資，還得“倒貼”學費。

“前半年的實習期，各類理論學習、接受培訓的費用加在一起，我一共花了近兩萬元。由于還沒達到簽約條件，后半年的實習期，我給自己加大了學習和培訓強度，又花了三四萬元。”戚卓說，盡管那段時間經濟壓力和學習壓力都很大，但她還是堅定地往前沖。

功夫不負有心人，2017年，戚卓通過了海之夢心理咨詢中心考核，正式成為簽約心理咨詢師，開啟了自己人生的嶄新一幕。“在常住人口超過1300萬人、競爭激烈的深圳，有很多人需要專業的心理輔導。”戚卓深深地熱愛著這份工作。

戚卓喜歡騎車去深圳灣公園，沿著濱海棧道騎行，涼爽的海風吹過，視野中的大廈高聳入云，近處的公園草木蔥郁，讓戚卓更加熱愛這座城市。“雖然已經人到中年，但我還是想不斷奔跑，因為深圳的活力、朝氣給我力量，讓我努力成為更好的自己。”

深圳建立40周年心得體會觀后感3經濟特區給了我新夢想

“如果不是在深圳，我可能早就放棄了。經濟特區鼓勵創新、寬容失敗的環境和無數創業路上的同行者，讓我充滿了追逐夢想的勇氣。”

見到周劍之前，對這位大名鼎鼎的“機器人爸爸”和他的優必選科技公司，記者已是耳熟能詳：2016年央視春晚上，優必選的540臺Alpha機器人集體起舞;2018年央視春晚開場表演，24只Jimu機器狗驚艷亮相;2019年央視春晚深圳分會場，6臺大型仿人服務機器人Walker與明星們同臺競技。來到優必選，記者很期待見到更新奇的機器人產品。

“這是優必選的第一個機器人樣機，技術上沒問題，但在量產前連續開了四次模，都失敗了，僅這一項就耗資千萬元。”剛見面，周劍向記者展示的卻是他創業之初的“痛”。在公司初創期，這樣的失敗打擊幾乎讓優必選垮掉。“如果不是在深圳，我可能早就放棄了。經濟特區鼓勵創新、寬容失敗的環境和無數創業路上的同行者，讓我充滿了追逐夢想的勇氣。”

這次創業前，周劍的人生可謂順風順水。他出生在上海一個知識分子家庭，大學期間就獲得首屆德國邁克威力最高獎學金赴德國留學，學業完成后被邁克威力集團收至麾下，憑借出色的工作能力，周劍僅用四年就成為最年輕的中國大區經理。2002年，周劍與另外兩位合伙人開設工廠，為邁克威力等廠商定制生產設備，利潤非常可觀，他開始在深圳購置房產。

2008年，一次參加國外機器人展會的經歷，給周劍的人生帶來轉折。這次展會上，一臺可以模擬各種動作的人形機器人引起周劍的好奇心。他想買，但外商非但不賣，甚至都不讓靠近看。這讓周劍心中格外難受，他暗下決心，在深圳開始機器人項目創業歷程，“看都不讓看，那我就一定要做得比你好!”

研發人形機器人一直是機器人學者和人工智能科學家的夢想。憑著一腔熱情闖入機器人行業的周劍發現，這次創業的難度超乎想象。很快，2000萬元被周劍全部花完。

“當時不懂融資，都是靠自己借錢、押房子去籌措資金，走著走著，發現錢根本不夠用，只能賣房子。”從2010年到2012年，周劍靠借錢和賣房子支撐機器人項目運轉，投入大卻不見任何收益。

賣掉第一套房子時，周劍沒有多心疼，但父母覺得不對勁了。“爸媽當了一輩子老師，現在靠退休工資生活，在他們的觀念里，這么折騰就是不務正業，現在居然還要賣房子，更是他們不能接受的。”

來自父母和工廠合伙人的壓力越來越大，大家紛紛勸說周劍放棄機器人項目，但周劍仍然堅持，作出了一個幾乎讓所有人都吃驚的決定：把工廠的股份賣掉，并將自己在深圳購置的房產和轎車全部賣掉，籌措資金投入機器人項目。年邁的父母見兒子不聽勸，一氣之下離開深圳回了上海。

“2012年賣掉最后一套房子時，感覺非常糟糕，資金上陷入困境，還要面對家人朋友的不理解。”周劍說。

“還好，我不是一個人在奮斗。”周劍說，“深圳的機器人項目創業團隊非常支持我，大家一致認為項目已經有眉目了，這時停下來太可惜了。于是我們堅持了下來。”

2012年3月31日，優必選科技公司在深圳南山區的香港理工大學產學研大樓成立，周劍重整行裝再出發。當年秋天，為了籌集資金，周劍抱著試一試的心態參加創投活動，出乎他意料的是，憑借開模才開到一半的樣機，優必選就陸續拿到了2000萬元的天使投資。“當時聽到投資人說了一句溫暖的話，‘你把全部身家都投進去了，我還怕什么呢?’”周劍感到，有一股強大的力量托舉著他飛向夢想。

2015年，為了給員工提供更好的辦公環境，周劍想把公司搬到南山智園，這里地理位置優越、租金優惠，但當時處于創業期的優必選，在納稅額等方面還不滿足園區入駐條件。園區負責人對公司進行了全面“摸底”后，認為智能機器人正是深圳積極布局的“未來產業”，破格讓優必選入駐。“在深圳，政府高度重視創新，不是靠發文件開大會，而是落實到每一個具體行動。”周劍說。

在深圳經濟特區這個成就夢想的舞臺上，優必選一直在加速奔跑：自主研發的伺服驅動器誕生了，成本降到進口產品的幾十分之一;第一臺機器人Alpha誕生了，教育機器人JimuRobot、悟空、商用服務機器人Cruzr(克魯澤)、大型仿人服務機器人Walker等接踵而至……

每當工作累了的時候，周劍喜歡透過辦公室窗戶向外遠眺。幾年前還是一片舊工業區的南山智園，如今已成為高科技產業園，有眾多創新企業進駐。周劍真切地感受到，一路走來，懷揣創新夢想的同行者正越來越多。

深圳建立40周年心得體會觀后感4前瞻布局，提升產業能級

回顧發展史，早在上世紀90年代，深圳就提出要“抓高新、上規模、重效益”，主動轉移當時還很吃香的“三來一補”加工制造業，大力發展以電子信息產業為龍頭的高新技術產業，并逐漸成為深圳的第一經濟增長點、第一大支柱產業。

黨的十以來，深圳以新發展理念為引領，將科技創新改革向縱深推進，通過持續增強自主創新能力，推動產業不斷向價值鏈高端延伸。2014年，國務院批復同意深圳建設國家自主創新示范區，深圳成為全國首個以城市為基本單元的國家自主創新示范區。2016年，深圳相繼印發《關于促進科技創新的若干措施》《關于支持企業提升競爭力的若干措施》等系列文件，全面推進創新創業創造。2018年1月，《深圳經濟特區國家自主創新示范區條例》正式印發，為深圳的創新活動提供了更有力的保障。

2019年7月，深圳再次推出《深圳市科技計劃管理改革方案》，率先落實國家科技體制改革重大部署，科技項目實施的關鍵環節接軌國際，擴大科研資金的使用管理自主權。

一系列政策組合拳，讓深圳得以構建起“基礎研究+技術攻關+成果產業化+科技金融+人才支撐”的全過程創新生態鏈，走出了一條以科技創新帶動經濟增長的高質量發展之路。截至2019年，深圳國家級高新技術企業累計達17001家;高新技術產業實現產值26277.98億元，同比增長10.08%;實現增加值9230.85億元，同比增長11.26%。今年上半年，面對疫情帶來的嚴峻考驗和復雜多變的國內外環境，深圳先進制造業增加值、高技術制造業增加值仍分別同比增長2.4%、2.2%。

隨著5G時代的來臨，深圳再次前瞻布局，大力建設5G行業應用試驗_。截至8月14日，深圳已建成46480個5G基站。

深圳市羅湖區科技創新局局長石興中介紹，5G技術將給羅湖區轉型發展帶來全新機遇，為城市治理能力現代化提供全新動能。從去年開始，羅湖區全面布局5G產業發展及產品應用，支持轄區企業融入5G產業發展和5G技術應用之中。如今，已在智能制造、路橋管控、物流機器人、智慧交通等多個產業、工業領域廣泛使用。

5G產業是近年來深圳戰略性新興產業“領跑”的縮影。在一次次產業轉型升級與產業結構調整中，深圳構建起“四個為主”的現代產業體系，即全市產業以高新技術、金融、物流、文化“四大支柱”產業為主，經濟增量以新興產業為主，工業以先進制造業為主，“三產”以現代服務業為主。

深圳建立40周年心得體會觀后感5創新驅動，實現高質量發展

創新，始終是深圳發展的關鍵內核。創新的原動力來自哪里?深圳給出的答案是：“堅持市場化導向。”

從深圳創新模式來看，有“六個90%”的顯著特點，即全市90%的研發機構、研發人員、研發投入、發明專利來自企業，90%的企業為本土企業，90%的重大項目由企業承擔，形成了以企業為主體、以市場為主導、產學研用深度融合的技術創新體系。深圳已成為國內市場干預少、營商環境優、民營經濟活躍的城市之一。

成立于1993年的瑞聲科技控股有限公司是深圳創新企業的代表，全球每3部手機，就有一部手機上的零部件來自瑞聲科技。瑞聲科技高級副總裁江南介紹，公司堅持創新驅動發展，不斷提升研發及高精密制造能力，每年的研發投入占比超8%，2019年研發投入17億元。目前，公司的聲學、光學、電磁傳動、精密結構件、射頻器件、高速傳輸器件六大業務，覆蓋智能手機、智能家居、智能汽車、機器人等智能設備領域。

“全球每100臺無人機里就有21臺來自寶安，全國智能穿戴產品每10個就有3個是寶安造。”寶安區委書記姚任介紹，近年來，寶安區堅守實體經濟和工業制造，壯大創新動能，以“創新+智造”為特色的產業鏈不斷完備。

創新發展離不開平臺支撐。近年來，深圳在創新載體建設和基礎科研領域陸續取得突破。截至2019年底，深圳擁有國家、省、市級重點實驗室、工程實驗室、工程研究中心等各類創新載體累計達2260家;圍繞基因組學、大數據、石墨烯等前沿領域，已設立12家基礎研究機構，組建11家諾貝爾獎科學家實驗室;鵬城實驗室、深圳灣實驗室、人工智能與數字經濟廣東省實驗室(深圳)和嶺南農業廣東省實驗室深圳分中心等4個廣東省實驗室落戶深圳;合成生物研究、腦解析與腦模擬等設施順利開工，省部共建腫瘤化學基因組學國家重點實驗室穩步推進。

篇10

【關鍵詞】大數據 人工智能 算法設計

1 大數據的發展概述

大數據指無法在一定時間范圍內用常規軟件工具進行捕捉、管理和處理的數據集合。大數據包括海量的數據信息與高強度的數據處理能力，大數據是相對于傳統數據處理應用程序來說，不足以處理大型、復雜的數據集的新型處理模式，包括分析、捕獲、數據整理、搜索、共享、存儲、傳輸、可視化查詢、更新和信息管理。大數據通常僅指使用預測分析、用戶行為分析或某些其他高級數據的分析方法，這些方法從數據中提取價值，很少涉及特定大小的數據集。數據集分析可以發現新的聯系與信息。科學家、企業高管、醫學從業者、廣告和政府都定期在互聯網搜集大數據，這些數據在金融、城市信息學和商業信息學等領域更為重要。科學家在電子科學工作中遇到了很多需要處理海量數據的問題，涉及氣象學、基因組學、復雜物理模擬、生物學和環境研究等。大數據包括文本、圖像、音頻、視頻，它通過數據融合可以完成未來數據的機器學習，大數據通常是數字交互的無成本的產品。越來越成熟的概念更清楚地描述了大數據和人工智能之間的區別，人工智能使用具有高信息密度的數據的描述性統計來測量事物、檢測趨勢等。大數據使用歸納統計和來自非線性系統識別的概念，從具有低信息密度的大量數據集中推斷出法則，例如回歸、非線性關系和因果效應，以揭示關系和依賴性或者進行結果和行為的預測。

2 大數據技術中的算法分析

2.1 神經網絡算法

神經網絡系統是由眾多的神經元可調的連接權值連接而成，具有大規模并行處理、分布式信息存儲、良好的自組織自學習能力等特點。神經網絡是一種計算方法，基于神經單元的大集合，解決由軸突連接的生物神經元的大群集的問題。 每個神經單元與許多其他神經單元連接，并且可以對所連接的神經單元的激活狀態影響中實施抑制。每個單獨的神經單元可以具有將所有其輸入的值組合在一起的求和功能。在每個連接和單元本身上可以存在閾值函數或限制函數，使得信號在傳播到其他神經元之前必須超過極限。這些系統是自學習和訓練的，而不是明確編程的，并且在傳統計算機程序中難以表達的，這種方案在特征檢測領域中效果很好。神經網絡的目標是以與人類大腦相同的方式解決問題，現代神經網絡項目通常使用幾千到幾百f個神經單元和數百萬的連接， 這比人類大腦的復雜性還要少幾個數量級，更接近于蠕蟲的計算能力。 為了訓練它們，通常發生幾千次交互循環。 神經網絡已被用于解決使用普通的基于規則的編程難以解決的各種各樣的任務，如智能化學習。歷史上，神經網絡模型的使用向高級人工智能的方向移動，其特征在于包含在具有一些動力系統的認知模型的參數中的知識。

2.2 灰色關聯度分析

灰色關聯分析方法，是根據因素之間發展趨勢的相似或相異程度，來進行歸納和評價，作為衡量因素間關聯程度的一種方法。灰色關聯度分析使用特定的信息概念。它定義沒有信息為黑色的情況以及具有完美信息為白色的情況，這些理想化的情況都不會出現在現實世界的問題中。事實上，這些過渡階段的情況被描述為灰色。因此，灰色系統意味著其中部分信息是已知的并且部分信息是未知的系統。根據這個定義，信息質量形成從信息的缺乏到完整信息的存在過渡過程。由于不確定性總是存在，灰色分析可以得出一系列關于解決方案的清晰陳述。在一個極端情況下，這種方案無解，在另一個極端情況下，具有完美信息的系統具有獨特的解決方案。在中間情況中，灰色系統將給出各種優化的解決方案。灰色分析試圖找到最好的解決方案，提供了確定一個好的解決方案的技術來解決現實世界的問題。

3 大數據平臺的設計

3.1 平臺層

大數據分布式存儲系統：研究大規模、非結構化數據的存儲問題，突破大數據的存儲、管理和高效訪問關鍵技術，當前需要構建至少 PB 級存儲能力的大數據平臺才能滿足一般的科研和應用需求。

分布式數據挖掘運行時系統：突破 MapReduce 技術的局限，研究有效支持迭代、遞歸、層次及集成機制的海量數據挖掘編程模型和運行時系統，構建大數據運行時系統。

3.2 功能層

高可擴展性大數據挖掘算法：基于云計算的分布式大數據處理與挖掘算法，構建高可擴展的大數據處理與挖掘算法庫，實現 TB 級數據的建模能力。

分布式工作流引擎：基于云計算的分布式工作流調度、負載均衡技術，構建高效分布式工作流執行引擎。

交互式可視化分析技術：啟發式、人機交互、可視化數據挖掘新技術，實現大數據挖掘的高度人機交互功能。

3.3 服務層

基于 Web 的大數據挖掘技術：Web 的大數據挖掘方法和流程，實現易于使用的基于 Web 的大數據挖掘技術，構建基于 Web 的大數據分析環境。

基于Open API 的大數據挖掘技術：Open API 的大數據挖掘方法，研究大數據挖掘開放接口、開放流程，構建基于 Open API 的大數據分析模式。

4 大數據算法的應用分析

4.1 數據挖掘

數據挖掘是發現大數據數據規律的計算過程，涉及人工智能、機器學習、統計和數據庫系統結合的方法，它是一個跨學科的計算機科學子領域。數據挖掘過程的總體目標是從數據集中提取信息并將其轉換為可以理解的結構以供進一步使用。除了原始數據分析外，它涉及數據庫和數據管理方面、數據預處理、模型和推理、復雜性考慮、結構整合處理、可視化和在線更新。數據挖掘是一個熱門的領域，并且經常應用于各種形式的大規模數據或信息處理，主要包括收集、提取、存儲、分析和統計以及計算機決策支持系統的應用，包括人工智能、機器學習和商業智能。實際的數據挖掘任務是大量數據的自動或半自動分析，從而提取先前未知的數據存在模式，例如聚類分析、異常數據檢測和關聯規則挖掘、順序模式分析等，這通常涉及使用諸如數據索引的數據庫技術。數據收集、數據準備或結果解釋和報告都不是數據挖掘步驟的一部分，但是作為附加步驟屬于整個數據挖掘過程。數據挖掘、數據捕獲和數據窺探是指使用數據挖掘方法對較大數據集的部分進行抽樣分析。雖然這些數據集太小，不足以進行可靠的統計推斷以得出更多有價值的信息。然而，這些方法可以用于創建新的假設，以測試更大的數據群體。

4.2 機器學習

機器學習是計算機科學的子領域，它使計算機能夠學習而不用明確編程。從模式識別和計算學習理論在人工智能的研究演變而來，機器學習探索學習對數據進行預測算法的研究和構建，這樣的算法克服了嚴格的靜態程序指令數據驅動的預測或決策，通過從樣本輸入來建立一個模型。機器學習在一系列計算任務中使用，其中有著明確算法的設計和編程是不可行的，比如垃圾郵件過濾、檢測網絡入侵者或惡意內部人員、光學字符識別、搜索引擎和計算機視覺，這些方面都沒有明確的算法表示。機器學習與計算統計密切相關，并且經常與計算統計重疊，計算統計也集中在通過使用計算機的預測中。它與數學優化有著緊密的聯系，它將方法、理論和應用領域傳遞到現場。機器學習有時與數據挖掘相結合，后者的子領域更側重于探索性數據分析。機器學習也可以是全自動化的，用來學習和建立各種實體的行為預測，然后用于發現有價值的異常情況。在數據分析領域，機器學習是一種用于設計適合預測的復雜模型和算法的方法，在商業應用中，這被稱為預測分析。這些分析模型允許研究人員、數據科學家、工程師和分析師通過學習數據中的歷史關系和趨勢來產生可靠的、可重復的決策和結果并揭示隱藏的規律。

5 總結與展望

大數據技術算法的創新是一條光明而曲折的路，在這條路上會出現很多難題與挑戰，這個任務長期而又艱巨，需要結合實際經驗，不斷地進行總結歸納。為實現自身的長遠發展而進行大膽革新，利用創新思維進行現代化建設，從而大踏步地走向智能化的大稻莘⒄鼓勘輟

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作者簡介

李躍（1979-），男，黑龍江省大慶市人。研究生學歷。現為大慶師范學院講師。