導語：如何才能寫好一篇中藥新藥，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

關鍵詞中藥新藥研究開發現狀方法

一、現狀

美國輝瑞公司生產治療男性功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批準以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。

中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批準了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準法”(草案)，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的復方混合制劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國DrSchwabe生產的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進腦血管循環)年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹堿系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用于治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規范化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過注冊，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，

三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對于三類新藥的研制也多相重復，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復現象嚴重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，占整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意?？乖缭兴幪旎ǚ酆湍杏帽茉兴幟薹右彩艿絿鴥韧庵匾?。

中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的復方中藥注冊申請，并分別于1997年12月和1998年3月通過了“復方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。

二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考

1.加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批準上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先后研制出70余種高特新藥廣泛應用于臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新類型結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，并且便于大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如嗎啡研究發展了異喹啉類生物堿的研究，導致了鎮痛藥杜冷丁的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說，(2)活性成分相結合，(3)受體假說，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學成分配位化學學說，并獲得一些成果?？傊瑥囊陨隙喾N途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿制為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研制思路［6］。

2.進行新藥的二次開發

對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然后或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風濕性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近信息，美、韓從高麗參發現一種全新成分人參甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗方研究開發中藥新藥

古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸”的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的“人間奇跡”。

4.加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。

中醫臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥復方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特色［4］。

喬延江等從化學的角度對有效中藥復方研究進行了全面的探討［7］。因為復方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與輔助成分也有關。因此，越來越多的人開始進行所謂的多模式、多指標控制體系的研究工作?；瘜W模式識別被認為是較理想的方法之一，用化學計量學的方法關聯化學數據陣與藥效數據陣，確定可用于復方質量控制的模式，并對未知樣本進行識別。直接試驗方法應用于中藥復方全方篩選、優化研究取得了可喜的結果；直接試驗設計運用蒙托卡洛方法，在規定的實驗域內隨機模擬取點，結合藥效實驗，經分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優”復方。

確定復方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復方量效關系，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥復方化學研究的重點，也是探明中藥復方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

5.將生物技術應用于中藥新藥的研究

應用生物技術特別是基因工程，對于開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關系的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應用生物技術［8］。

6.測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長期以來檢測中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器設備依存的；作為標準參數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用(GC/MC)或氣相色譜?傅里葉變換紅外光譜聯用(GC/FTIR)或氣相色譜?傅里葉變換紅外光譜?質譜聯用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理參數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜圖庫；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要參數；對于一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離(APCI)。除上述優點外，還提供液相色譜?質譜(LC/MS)以及液相色譜?質譜?質譜(LC/MS/MS)聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳(CE)相結合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。

7.制劑工藝現代新技術新方法的應用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及干燥技術的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β?環糊精包合等技術的應用［4，10］。

8.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。

開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風濕及類風濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結語

總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，采用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規范，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!

參考文獻

1沈家祥等，中國藥學雜志，1997；32(11)：667～671

2馬劍文，中國藥房，1997；8(6)：243～249

3徐錚奎，中國制藥信息，1998；14(6)：14～15

4馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：134～137

5本刊編輯部，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：243～245

6蔡定國，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：137～140

7喬延江等，北京中醫藥大學學報，1998；21(5)：17～19

8果德安，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：250～254

篇2

關鍵詞 中藥新藥 研究開發 現狀 方法

一、現狀

美國輝瑞公司生產治療男性功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批準以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。

中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批準了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準法”(草案)，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的復方混合制劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國Dr Schwabe生產的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進腦血管循環)年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹堿系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用于治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規范化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過注冊，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對于三類新藥的研制也多相重復，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復現象嚴重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，占整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意?？乖缭兴幪旎ǚ酆湍杏帽茉兴幟薹右彩艿絿鴥韧庵匾?。

中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的復方中藥注冊申請，并分別于1997年12月和1998年3月通過了“復方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。

二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考

1. 加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批準上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先后研制出70余種高特新藥廣泛應用于臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新類型結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，并且便于大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如嗎啡研究發展了異喹啉類生物堿的研究，導致了鎮痛藥杜冷丁的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說，(2)活性成分相結合，(3)受體假說，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學成分配位化學學說，并獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿制為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研制思路［6］。

2. 進行新藥的二次開發

對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然后或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風濕性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近信息，美、韓從高麗參發現一種全新成分人參甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3. 從古方、驗方研究開發中藥新藥

古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸”的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的“人間奇跡”。

4. 加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。

中醫臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥復方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特色［4］。

喬延江等從化學的角度對有效中藥復方研究進行了全面的探討［7］。因為復方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與輔助成分也有關。因此，越來越多的人開始進行所謂的多模式、多指標控制體系的研究工作?；瘜W模式識別被認為是較理想的方法之一，用化學計量學的方法關聯化學數據陣與藥效數據陣，確定可用于復方質量控制的模式，并對未知樣本進行識別。直接試驗方法應用于中藥復方全方篩選、優化研究取得了可喜的結果；直接試驗設計運用蒙托卡洛方法，在規定的實驗域內隨機模擬取點，結合藥效實驗，經分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優”復方。

確定復方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復方量效關系，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥復方化學研究的重點，也是探明中藥復方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

5. 將生物技術應用于中藥新藥的研究

應用生物技術特別是基因工程，對于開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關系的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應用生物技術［8］。

6. 測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長期以來檢測中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器設備依存的；作為標準參數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用(GC/MC)或氣相色譜?傅里葉變換紅外光譜聯用(GC/FTIR)或氣相色譜?傅里葉變換紅外光譜?質譜聯用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理參數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜圖庫；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要參數；對于一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離(APCI)。除上述優點外，還提供液相色譜?質譜(LC/MS)以及液相色譜?質譜?質譜(LC/MS/MS)聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳(CE)相結合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。

7. 制劑工藝現代新技術新方法的應用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及干燥技術的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β?環糊精包合等技術的應用［4，10］。

8. 其它

重視中藥新藥新釋藥系統(drug delivery system，DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。

開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風濕及類風濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結語

總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，采用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規范，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!

參考文獻

1 沈家祥等，中國藥學雜志，1997；32(11)：667～671

2 馬劍文，中國藥房，1997；8(6)：243～249

3 徐錚奎，中國制藥信息，1998；14(6)：14～15

4 馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：134～137

5 本刊編輯部，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：243～245

6 蔡定國，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：137～140

7 喬延江等，北京中醫藥大學學報，1998；21(5)：17～19

8 果德安，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：257～262

9 梁曦云等，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13(6)：250～254

篇3

【關鍵詞】 語義Web； 語義搜索； 信息檢索； 中醫藥

中藥新藥研發是中醫藥現代化工程中的重要組成部分。它旨在結合中華傳統醫藥學與現代醫藥學的方法，分析中草藥的藥理作用、功效和化學成分等特征，并據此研制療效更好、毒副作用更小的新藥。作為一個知識密集型領域，中藥新藥研發對信息檢索技術具有迫切的需求。在中醫藥信息化的建設中，積累了包括基礎理論、中藥和方劑、中藥化學成分、以及臨床試驗等方面的信息資源[1]，并建立了一系列的數據庫查詢和文本搜索系統。然而，現有系統存在兩個主要問題：一是無法實現分布式、異構信息資源在不同機構和專家之間的充分共享，造成信息孤島現象，二是基于關鍵詞的搜索系統[2]，無法利用各種信息資源之間的語義關聯，來實現基于內容的文本檢索。針對上述問題，提出通過構建領域本體來定義領域概念之間的語義關聯[3]，使用語義Web技術解決異構數據集成和文本信息抽取等技術問題[3-4]，從而面向該領域提供效果更好的智能搜索服務。

1 引言

語義Web是一個去中心化的互聯信息空間，它基于本體提供機器可理解的智能數據資源，從而支持大量智能進行協作式問題求解和知識發現[3-4]。語義搜索（Semantic Search）是建立在語義Web上的智能應用[5-6]，它將用戶需求表示為語義查詢，以本體驅動的方式在Web環境中檢索語義相關的信息資源。相關文獻中報告的語義搜索系統，采用了數據庫的語義集成[7-8]、語義信息抽取[9]、語義索引[9]、智能語義查詢處理[10]、語義關聯發現與評級[11]、以及語義資源排序等創新性方法[6]，提高了檢索結果的相關性和用戶滿意度[9]。語義搜索技術特別適用于領域概念模型相對復雜的生物醫學應用[12-13]。例如，文獻[14]提供了一個面向醫學領域，基于語義關聯和語義排序等技術實現的醫學知識產權搜索系統；文獻[8]提供了一個面向藥物發現和安全性應用的數據庫集成和綜合查詢系統。然而，這些系統都集中于西方醫藥領域，而未涉及到中醫藥領域。

為填補上述空白，提出了一個面向中藥新藥研發的語義搜索系統TCMSearch，它旨在利用一系列本體驅動的方法，來解決中醫藥信息檢索中面臨的問題。針對中醫藥領域信息的形式多樣、管理分散、概念豐富和模式復雜等特點，提出在信息的語義提取、語義互聯和語義融合的基礎上，提供智能檢索服務的設計思路。從功能角度分析，它屬于一種混合型的搜索系統，融合了2類語義搜索系統的技術特征：（1）通過對結構性數據的自動瀏覽、注冊、索引和評級，來支持各種智能查詢應用[6-7，10]；（2）基于本體對文本內容進行語義標注，并建立語義索引，從而提高文本搜索的質量[5，9，13]。該系統的技術貢獻主要有3點：（1）針對結構性信息，提出一種基于語義視圖的查詢重寫方法，來支持分布式、異構數據庫的語義集成和統一查詢；（2）針對文本信息，提出一種語義索引的構建方法，該方法基于本體從文本中提取概念實體和語義關聯，利用基于語義圖的索引結構加以維護，從而支持各種形式的文本內容檢索；（3）設計并實現了多樣化的智能搜索服務，包括基于內容的搜索、智能語義查詢、語義圖瀏覽、相關概念推薦、按主題的信息綜合等，使得用戶可以圍繞一個領域主題來進行高效而全面的信息檢索。

2 系統的基本原理

當前Web可視為由互相鏈接的信息資源（即記錄）所構成的圖，而語義Web則是由互相聯系的事物所構成的圖。“文檔圖（Graph of Documents）”的節點代表各種記錄，邊代表記錄之間的引用關系，該模型反映了信息的實際存儲和互聯的情況，這是信息技術人員所關心的；“事物圖（Graph of Things）”的節點代表各種事物，而邊代表語義關聯，該模型反映領域事物之間錯綜復雜的邏輯關系，這是領域專家所關心的。語義搜索的作用，就是實現“文檔圖”和“事物圖”之間的相互映射，語義映射過程包括3個主要任務：（1）詞匯-概念映射：領域專家可能用不同的詞匯表達同一概念，或用同一詞匯表達不同概念，所以詞匯和概念之間存在多對多映射。（2）記錄-RDF圖映射：可以將每一個文檔，根據其自身的語義轉換為相應的陳述集，并以RDF圖的形式加以表示和存儲；也可以從RDF圖之中出現的陳述回溯到該陳述來源的記錄，作為該陳述的證據。（3）關系模式-本體映射：中醫藥領域的結構性信息資源主要存儲于一系列關系型數據庫中。為了將關系型數據庫轉換為在語義Web上可訪問的智能數據資源，提出一種模式映射方法。該方法利用語義視圖定義關系模式與本體之間的映射，并通過基于語義視圖的查詢重寫，來實現關系數據的語義封裝與融合。

TCMSearch系統可以分為3層：（1）信息資源層：該層對應于文檔圖，提供了數據庫、領域文獻和Web頁面等信息資源；（2）語義映射層：該層包括語義搜索的核心功能，它從信息資源中提取語義信息，存入領域知識庫中，并據此支持語義查詢處理；（3）語義服務層：該層對應于事物圖，它基于Web環境向用戶提供各種搜索服務，并通過人機互動的方式，根據用戶請求來構造語義查詢并顯示搜索結果。

在語義映射層中，語義提取引擎工作于后臺，用于實現從“文檔圖”到“事物圖”的映射過程；語義查詢引擎工作于前臺，用于實現從“事物圖”到“文檔圖”的映射過程；而領域知識庫管理語義映射信息（包含領域本體、語義索引和語義視圖）。語義映射方法分為兩部分：（1）針對結構性信息（主要為關系型數據庫），基于本體來屏蔽數據模式的異構性，提供統一的語義查詢服務；（2）針對非結構性信息（即文本記錄），從文本中提取語義信息，存入語義索引中，從而支持基于內容的文本搜索。

3 基于語義視圖的查詢重寫方法

針對異構關系型數據庫信息的語義集成問題，提出一種基于語義視圖的查詢重寫方法，它的步驟如下：步驟1，定義語義視圖：通過一個語義映射工具，建立關系與本體中類和屬性的映射規則；步驟2，構造語義查詢：通過一個查詢構造器，根據用戶輸入的請求，自動構造通過本體表達的Sparql查詢，作為與底層數據模式無關的中間查詢；步驟3，查詢重寫與結果封裝：通過一個查詢重寫引擎，將中間查詢重寫為針對底層數據模式的結構查詢語言（SQL）查詢，將SQL查詢分派給對應數據庫來完成實際的查詢處理，并針對SQL查詢的結果進行必要的語義封裝與融合，從而獲得最終的查詢結果。

查詢重寫引擎根據語義映射規則，將Sparql查詢語句解析為SQL查詢語句，并生成SQL查詢的執行計劃。它包括：（1）查詢解析器，它解析語義查詢，生成以SQL查詢表示的查詢計劃，其中描述了所要查詢的數據的源數據庫、關系名、數據列、查詢條件以及各個數據表之間的Join關系等；（2）查詢執行器，它將SQL查詢分發到不同的關系數據庫中執行，并將SQL結果集包裝為語義查詢結果集。

4 基于領域本體的語義索引

針對非結構性數據，提出一種基于語義索引的內容檢索方法。該方法的主要步驟如下：步驟1，提取文本中的語義信息：對文本內容進行語義分詞和語義分析，提取其中出現的一組資源以及它們之間的語義關聯，表示為一個RDF圖，并通過機器推理方法來推斷RDF圖中蘊含的假設性語義關聯。步驟2，構建文本內容的語義索引：利用基于RDF圖的索引結構，來維護從文本記錄到其中出現的資源和陳述的匹配關系。步驟3，基于內容匹配的文本檢索：對于用戶使用的特定查詢詞或短語，系統首先找出與之語義相關的資源，然后利用這些資源在索引中匹配相關的記錄，并將結果集返回。

語義索引中定義了一系列從資源（包括概念或陳述）到文本記錄的映射關系，從而反映了文本記錄之間的語義關聯。語義索引中包括：（1）詞匯-記錄矩陣，即從詞匯到記錄位置的映射；（2）概念-記錄矩陣，即從概念到記錄位置的映射；（3）陳述-記錄矩陣，即從陳述到記錄位置的映射。

語義索引能夠支持更加強大的語義搜索。搜索結果既包含與用戶輸入的查詢詞匹配的文檔，也包括與用戶輸入在語義上相關的文檔。對于用戶使用的一個特定查詢詞，系統也利用其他語義相關的資源進行查詢，使得查全率得到提高；如果系統成功識別了一個特定查詢詞，則利用對應概念查詢語義相關的記錄（而不一定是詞匯匹配的記錄），使得查準率得到提高。

5 TCMSearch的部署情況和應用效果

TCMSearch現已部署于中國中醫科學院（http：///），正式投入使用并穩定運行，支持科學研究和新藥開發。如圖1所示，TCMSearch基于Web界面提供各種交互式的信息檢索服務，用戶可以通過領域概念驅動的方式，在語義查詢、搜索和瀏覽等檢索模式之間靈活轉換，從而更加流暢而迅捷地獲取相關信息。TCMSearch所支持的3種主要的信息檢索模式：（1）基于概念的內容搜索和瀏覽：該項服務采用搜索引擎的界面風格，系統將匹配的文本記錄羅列在界面中央，標注出記錄中出現的概念，并將與這些概念的類別和相關概念羅列在右側。（2）語義查詢構造：該服務引導用戶根據領域本體構造語義查詢，從而滿足更加復雜和精確的檢索需要。它支持針對單個概念的信息融合，以及多個概念之間的關聯查詢。（3）語義圖瀏覽：該服務以可視化語義圖的方式展示數據。用戶可以通過該圖來瀏覽領域概念，更加形象地理解它們之間的關聯，也可以選擇其中的某個概念開始構造查詢或搜索。

6 結語

中藥制造業的發展，依賴于中西醫領域信息資源的整合與共享，語義Web技術將在其中發揮重要的作用。本文介紹了一個實用的大型語義搜索平臺TCMSearch，支持中醫藥領域的分布式、異構數據庫集成，為領域專家提供各種智能信息檢索服務。它利用基于語義視圖的查詢重寫，語義索引和智能搜索服務等創新技術，改進了該領域信息檢索的性能和用戶滿意度。該系統已經成功部署，并服務于一系列中醫藥知識保護和利用的應用案例中。

參考文獻

[1] Feng Y， Wu Z， Zhou X， et al. Knowledge discovery in traditional Chinese medicine： State of the art and perspectives[J]. Artificial Intelligence in Medicine，2006，38（3）：219-236.

[2] Brin S， Page L. The anatomy of a large-scale hypertextual Web search engine[C]//Proceedings of the 7th International Conference on World Wide Web， New York， N.Y.， USA： ACM Press，1998：107-117.

[3] Berners-lee T， Hall W， Hendler J， et al. A framework for web science[J]. Found Trends Web Sci，2006，1（1）：1-130.

[4] Liang B Y， TANG J， LI J Z， et al. Research on knowledge correctness checking in Semantic Web[J]. Computer Integrated Manufacturing Systems，2005，11（3）：446-450.

[5] Guha R， Mccool R， Miller E. Semantic search[C]//Proceedings of the 12th International Conference on World Wide Web， New York， N.Y.， USA： ACM Press，2003：700-709.

[6] Ding L， Finin T， Joshi A， et al. Search on the Semantic Web[J]. Computer，2005，38（10）：62-69.

[7] Cheung K， Yip K Y， Smith A， et al. YeastHub： a semantic web use case for integrating data in the life sciences domain[J]. Bioinformatics，2005，21（S1）：i85-i96.

[8] Stephens S， Morales A， Quinlan M. Applying semantic web technologies to drug safety determination[J]. IEEE Intelligent Systems，2006，21（1）：82-86.

[9] Hildebrand M， Ossenbruggen J R， Hardman L. An analysis of search-based user interaction on the Semantic Web[EB/OL]. REPORT INS-E0706， Centrum voor Wiskunde en Informatica， MAY 2007.

[10] Corby O， Dieng R， Faron C， et al. Searching the semantic Web： approximate query processing based on ontologies[J]. IEEE Intelligent Systems，2006，21（1）：20-27.

[11] Aleman-meza B， Halaschek-wiener C， Arpinar I B， et al. Ranking Complex Relationships on the Semantic Web[J]. IEEE Internet Computing，2005，9（3）：37-44.

[12] Mukherjea S. Information retrieval and knowledge discovery utilizing a biomedical semantic Web[J]. Brief Bioinform，2005，17（6）：252-262.

[13] Lee F， Herman I， Hongsermeier T， et al. The Semantic Web in Action[M]. Sci Am，2007：297.

篇4

中藥新藥研究具有系統性、階段性和復雜性的特點，其研究涉及藥學、藥效毒理、臨床等多方面的內容。每一方面的研究內容都包含大量的試驗，通過這些研究獲得科學的試驗證據，以了解和確認藥品的安全性、有效性和質量可控性。對研究用樣品進行良好的質量控制，用質量均一的樣品進行研究是正確認識藥品安全性、有效性、質量可控性的前提，也有利于對試驗過程中出現的問題進行分析。筆者擬對目前中藥新藥藥理毒理研究用樣品在質量控制方面的注意事項進行初步分析和討論，供同行參考。

1 中藥新藥研究用樣品進行質量控制的必要性

中藥新藥研究的系統性要求對研究用樣品進行良好的質量控制。新藥研究需要多學科協同，運用不同方法，從不同角度對相同的對象進行研究。如果中藥新藥的藥效、毒理等研究中使用了不同批次的樣品，則可能因樣品的質量差異較大，而難以準確判斷藥品的安全性和有效性。特別是當新藥研究的不同試驗分別由不同單位承擔時，尤其需要關注研究用樣品質量的均一性，并進行嚴格的質量控制。

中藥新藥研究的階段性要求對研究用樣品進行良好的質量控制。在新藥研究的不同階段，藥材、工藝及穩定性等研究的成熟程度不同，樣品的質量也有一定的差異。故需要將研究用樣品的質量波動控制在一定的范圍內，才能保證不同階段研究結果之間的銜接。一般而言，藥理毒理研究用樣品、臨床試驗用樣品，以及大生產樣品的質量應基本一致，這樣才能使臨床前研究結果為臨床試驗提供可靠的參考，使臨床試驗準確反映上市后產品的有效性及基本的安全性信息。尤其當新藥研究的時間跨度較大時，需要關注不同研究階段所用樣品質量的均一性。

中藥新藥成分的復雜性要求對研究用樣品進行良好的質量控制。由于中藥新藥所含成分相對復雜，大多數中藥復方制劑的有效成分、毒性成分都不十分明確，且影響中藥質量的因素較多，需要從原輔料、制備工藝、質量檢驗、貯存條件、包裝等多方面進行全過程的控制，才能保證中藥新藥研究用不同批次產品質量的相對一致，保證研究結果準確、可靠，并經得起重復。

2 藥效毒理研究用樣品的質量控制

中藥藥效毒理研究用樣品的形式一般有藥材粉末、浸膏(包括經調節pH或滲透壓、除鞣質、加表面活性劑、增稠劑等處理后的浸膏)、有效成分及有效部位、制劑、含藥血清等，應根據研究需要制備符合相應要求的樣品。

2.1 樣品的制備

一般應在處方、工藝等基本確定后，在中試以上規模制備樣品。以浸膏等中間體的形式給藥時，可采用中試規模的中間體為樣品。

2.1.1 藥材粉末

往往需要加一定量的水，將藥粉混勻后以混懸液的形式給藥。此時需關注藥粉混懸的均勻度，特別是當處方中含礦物藥或不同藥材粉末的相對密度相差較大時，需避免不同相對密度藥材粉末分布不均勻的現象，每次吸取混懸液時應充分混勻；必要時可添加助懸劑，并充分攪拌，但需說明其種類、用量及加入方式等。

2.1.2 浸膏

在進行藥效毒理研究時，往往需要設立多個不同給藥劑量組，一般可通過改變浸膏中所含生藥量(濃度)或給藥容量來解決。應說明樣品的完整制備過程，避免不同批次樣品在制備過程中可能的質量差異。如提取物濃縮或干燥的方法或條件(溫度、壓力、受熱時間等)不同，對樣品中所含成分可能產生不同的影響。研究過程中，如給予試驗動物染菌的樣品，可能引起動物的炎性反應等，影響試驗結果?？筛鶕闆r對浸膏進行必要的滅菌處理，以保證衛生學符合要求，應詳細說明滅菌的方法和條件，并盡量與制劑的滅菌方法和條件相近，避免滅菌條件過于劇烈而破壞藥物的成分。

2.1.2.1 整體試驗用浸膏

①水溶性浸膏：濃度合適的可直接給藥。當樣品為相對密度較大的浸膏或干浸膏時，為方便給藥和劑量的準確分配，往往需要加水稀釋，此時需說明為保證樣品的均勻性而采取的措施，如攪拌的方式和條件等。②脂溶性浸膏：可采用多種方式使藥物成分均勻分散，以便于給藥，如加入適量表面活性劑增溶后給藥；或加入高分子材料并采用固體分散技術制成固體分散體，分散后給藥；或將干浸膏分散于水中，加入增稠劑并攪拌制成均勻的混懸液后給藥等。浸膏的這些處理可能會改變藥物的吸收利用情況，從而對樣品的安全性及有效性產生影響，需慎重選擇樣品的處理方式，并進行相應的研究。

2.1.2.2 離體試驗用浸膏

此類試驗包括離體組織器官、細胞及分子水平試驗等，所用樣品往往需要進行預處理，如調節滲透壓及pH值，離心或過濾，排除鞣質或金屬離子等雜質的干擾等。需盡可能在模擬人體內環境下進行試驗，并進行細胞毒或其他干擾試驗。此時，應關注向樣品中加入的pH及滲透壓調節劑等的種類及用量，樣品處理的方法和條件等。

2.1.3 有效成分及有效部位

一般可用適當溶媒溶解或混懸后給藥，難溶性藥物可采用與難溶性浸膏相同的方法處理；特殊制劑需以完整的制劑形式給藥。

2.1.4 制劑

在制劑對藥物的吸收利用影響較大或給藥途徑特殊的情況下，應以制劑的形式給藥，如緩控釋制劑、注射劑、腸溶制劑、外用制劑等。為適應不同給藥劑量的需要，固體制劑可通過調整輔料用量制成含生藥量不同的規格；液體制劑通過調整溶媒量制成含藥濃度不同的規格；皮膚給藥的外用制劑可制成面積不同或含藥物量不同的規格等。毒理研究中為充分暴露藥物的毒性，應盡可能提高制劑中藥物的含量(或濃度)，如注射劑可專門制備含藥量較高的規格(提高藥物含量，降低輔料用量，并保持滲透壓平衡)；外用制劑也可通過提高制劑的含藥量、增大與皮膚接觸的有效面積等方法充分暴露毒性。

一般應以中試以上規模的樣品作為供試品，特殊情況下也可以在較小的規模下(僅指制劑成型部分)制備供試樣品。如因人用制劑的規格較大，不便于給藥，可制成供小鼠用的小膠囊等專用規格進行研究；但緩控釋制劑、注射劑等制劑的成型工藝應在中試以上規模進行，以避免制劑工藝的差異對藥物成分及其吸收利用產生影響。腸溶制劑可用腸溶膠囊、腸溶片等形式直接給藥。緩控釋制劑應在不破壞制劑的情況下給藥，避免對制劑的控釋膜、制劑形態等的損傷。

2.1.5 含藥血清

需明確制備含藥血清的詳細方法，如動物的情況(動物品系、等級、性別、體重、健康狀況等)、樣品情況、給藥劑量、給藥周期(包括每日給藥次數、連續給藥天數等)、取血方式和時間、血清滅活及保存的方法及條件等。

2.2 樣品的檢驗

以浸膏或其他中間體為試驗供試品的，應參照制劑的質量標準進行檢驗，并推算指標成分的含量、限量檢查等是否符合要求；以不同規格制劑為供試樣品的，同樣可參照制劑質量標準進行檢驗，并按規格進行折算。為較好控制浸膏等樣品的質量，應根據需要建立有針對性的質控指標和方法，并明確質控要求，如應對浸膏的相對密度、微生物限度等進行控制。

2.3 樣品的穩定性

以制劑形式給藥的，可參考制劑穩定性研究結果確定合適的有效期及貯存條件，并在制劑的有效期內進行試驗。

以浸膏形式給藥的，需要研究在所用包裝下浸膏的有效期及貯存條件(相關穩定性研究資料應附在相應試驗資料后)。如應保證長期毒性研究用浸膏在試驗期間的質量穩定，避免因長期存放在不合適條件下對樣品質量的影響?？上蚪嘀屑尤脒m量防腐劑，但應關注其種類及用量是否符合要求，是否影響其生物活性。應明確樣品的使用要求，如密封于玻璃瓶或藥用塑料瓶中的浸膏，開封后如不能一次用完，需在低溫下密閉保存，并在規定的時間內使用。必要時應選擇合適的裝量規格，使浸膏在開封后的較短時間內用完。浸膏給藥的，還應采用符合藥用要求的包裝材料包裝，并在包裝上標明品名、批號、貯存條件及有效期等。

3 常見問題

新藥的藥效毒理研究中，與樣品有關的常見問題有：①研究過程中，對處方、工藝等進行過多次調整，但未采用處方及工藝最終確定后生產的樣品為研究對象進行藥效毒理研究，而采用中間過程樣品的研究數據替代；或者生產規模較小，在中試以下規模制備樣品，其質量與臨床試驗用樣品相差較大，難以為臨床試驗提供可靠的參考。②申請注冊的資料中，研究樣品的背景不明確，如所用藥材的產地、基原及質量狀況不明；樣品的批號、制備工藝參數，以及所用原輔料等情況不明；樣品中所含藥材量不明，難以準確分析不同試驗結果之間的關聯等。

4 建議

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辨證論治[1]，是中醫臨床理論體系區別于其他醫學體系的一大特點，是中醫診斷、治療疾病的主要手段之一。傳統中醫經典方劑絕大多數是針對證候而來的，例如四君子湯針對脾氣虛證、左歸丸針對腎陰虛證等，因此，證候類新藥開發是符合中醫藥特色的、具有獨立創新性的新藥研發模式[2]。

證候的診斷標準的制定，是證候類中藥新藥臨床試驗方案設計中極為重要的一環。本文在我們已有相關工作經驗的基礎上，探討中醫證候在方案設計過程中的診斷程序和路徑。

證候類中藥新藥的臨床研究模式可以是證病結合模式，即一個中醫證候和若干個現代醫學疾病相結合的模式；也可以是中醫證病模式，即一個中醫證候和若干個中醫疾病相結合的模式；也可以是中醫證癥模式，即一個中醫證候和若干個癥狀相結合的模式[3]。目前，證病結合模式是最被認可的研究模式，本文在該模式框架之內討論證候診斷路徑相關問題。

1、證候確立依據

中藥新藥藥物組成、配伍和功效是確立主治證候的主要依據。常見的錯誤傾向是忽視全方整體功效和理論指導作用，有一味藥，就有一種功能，就增加一種證候。如在治療水腫證的處方中，增加一味活血藥，就增加了治療血瘀證功效；增加了一味理氣藥，就增加了治療氣滯證功效；實際上增加的理氣活血藥物，僅僅是通過調暢氣血，助水下行，發揮主要功效。

2、證候和疾病協調統一

證候和疾病都是認識生命活動的科學方法，兩者相輔相成，取長補短，可以對證、病有更全面的認識。

以證為主體的中藥新藥，在臨床研究過程中必須妥善處理好證與病的關系。只有這樣，才能科學地評價其安全性與有效性。在臨床研究設計過程中，應當確定可以反映同一證候特點的不同疾病，目前較為公認的方法是至少選擇三種疾病。但需要注意中醫證候和西醫病種間的相互聯系，證候往往出現于疾病的特定階段而不是全程，不同的疾病出現該證候的階段也不完全一樣。因此，證病結合的研究，必須明確西醫疾病所處的特定階段。

3、證候診斷程序和路徑

3.1 證候診斷原則證候診斷應遵循現行公認的標準、原則執行。

3.2 確定證候名稱證候名稱必須標準化，需要按照國家標準或行業標準確定。如由國家技術監督局的，在1996年1月1日實施的編號為GB/T156571995的《中醫病證分類與代碼》，1997年10月1日實施的國家標準GB/T16751.21997《中醫臨床診療術語證候部分》等。

3.3 用證候診斷量表診斷證候量表研究是中醫領域重要的研究方向之一?，F代臨床流行病學、生存質量量表研究、患者報告結局（PRO）量表研究、心理量表研究等方法已經為我們提供了很好的方法學甚至研究模式，關鍵在于科學細致的調查研究工作。證診斷量表及相應的療效評定標準量表顯然更符合中醫臨床客觀實際，能夠更客觀地診斷中醫證候，評價中藥療效，同時也更容易被現代思維接受[4]。用證候診斷量表進行中醫證候診斷更為客觀，但需要注意，必須是新藥臨床研究中應用已經成熟并經行業或學會認可的量表。不建議在新藥臨床試驗中應用不成熟的量表，也不建議在臨床試驗過程中研究證候診斷量表。

3.4 用主次證傳統方法診斷目前，中藥新藥臨床試驗中廣泛應用的證候診斷方式為包括主次證的傳統診斷方法。這種方法相對比較成熟，可以在證候類新藥臨床研究中應用，但要注意，在使用過程中，必須注明標準來源，這類標準主要是指國家標準和行業標準。如國家中醫藥管理局醫政司公布的《中醫病癥診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》，以及最新的《單病種中藥新藥臨床研究指導原則》等。

3.5 無現行診斷標準的情況鑒于醫學實踐的不斷發展和臨床情況的復雜性，確實無現成標準可供借鑒，可以結合實際情況制定臨床試驗證候標準，并注意進行制定方法和依據的科學性考察。

3.6 證候診斷依據優先等級以上三種證候診斷方法在目前的證候類中藥新藥臨床試驗中都是可行的，但要注意，從診斷的優先等級上，以證候診斷量表依據最充分，等級最高，主次證傳統方法次之，自擬證候診斷最差。如果在臨床試驗設計過程中，采用了自擬證候診斷標準，但實際上，該證候已有國家或行業標準，或已有公認的證候診斷量表，這樣的設計是不準確、不充分的。因此，要求證候類中藥新藥臨床試驗設計過程中，必須對涉及的證候的整體行業研究情況有充分的認知。

4、主癥、次癥和權重

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【關鍵詞】 復方天麻頭風膠囊；，，高效液相色譜；，，歐前胡素

摘要：目的建立高效液相色譜(HPLC)法測定中藥新藥復方天麻頭風膠囊中白芷所含有效成分歐前胡素的含量。方法采用SinoChrom ODSAP （5 μm，4.6 mm×150 mm）色譜柱，流動相為甲醇水（65∶35） ，檢測波長為248 nm。結果在0.3～2.63 μg范圍內有良好的線性關系，r＝0.999 8，平均回收率為99.20%，RSD為1.19%。結論該法靈敏度高、專屬性強、重現性好，并通過對數批樣品含量進行考察，可作為制劑質量控制指標之一。

關鍵詞：復方天麻頭風膠囊； 高效液相色譜； 歐前胡素

復方天麻頭風膠囊是由天麻、白芷、川芎、葛根等組成的中藥新藥復方制劑。具有祛風，強筋骨的功效，用于治療頑固性頭痛，手足麻木，慢性腰腿酸痛等。方中主藥是白芷，具散風除濕，通竅止痛的功能。白芷含揮發油及多種香豆精衍生物：白當歸素、白當歸醚、氧化前胡素、歐前胡素、異歐前胡素、珊瑚菜素、花椒毒素、7-去甲基軟木花椒素等。而歐前胡素、異歐前胡素是白芷的特征成分，其含量測定方法較多，文獻報道有薄層掃描法［1］及高效液相色譜法［2］， 本實驗采用了高效液相色譜法，建立了一種靈敏、專屬性強、重現性好的方法，測定制劑中歐前胡素的含量。

1 儀器與試藥

Waters高效液相色譜儀：1525Binary Pump，Rheodyne7725iw/1500Mount， 2487Dual Wavelength UV Detecto，Breeze data management software；色譜柱：SinoChrom ODSAP （5μm，4.6 mm×150mm），大連依利特分析儀器有限公司；歐前胡素對照品：由中國藥品生物制品檢定所提供，批號110826200307（供含量測定用）；甲醇為色譜純（德國Merck corporation）；水為重蒸餾水；其他試劑均為分析純；復方天麻頭風膠囊（廣東怡康制藥有限公司中試產品，批號040401， 040402， 040403， 040501， 040502， 050301， 050302， 050303 ，050401， 050402）。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：SinoChrom ODSAP柱（5μm，4.6 mm×150 mm），流動相為甲醇水（65∶35），流速為1.0 ml/min，檢測波長為248 nm。在此條件下，所得色譜圖見圖1。結果表明歐前胡素色譜峰分離良好，且本品中其他藥材對歐前胡素的測定無干擾。

2.2 對照品溶液的制備

精密稱取歐前胡素對照品，用甲醇配制成每毫升約含0.15 mg的溶液，即得。

2.3 供試品溶液的制備取本品細粉約0.5 g，精密稱定，置三角瓶中，加乙醚30 ml，加熱回流1 h濾過，洗滌濾渣與濾紙；濾渣與濾紙置三角瓶中，如上法進行2次提取，合并提取液，低溫揮干，殘渣加甲醇使溶解，定量轉移到5 ml量瓶中，即得。

2.4 線性關系的考察精密吸取歐前胡素對照品溶液0.150 mg /ml，分別進樣2，5，10，12.5，15，17.5 μl，按上述色譜條件注入液相色譜儀，測定。以峰面積濃度進行線性回歸。結果見表1。表1 線性關系實驗結果（略）

以峰面積積分值為縱坐標，歐前胡素的量為橫坐標繪制標準曲線，計算其回歸方程為：y ＝ （5.37e +0.7）x +2.45e+0.04，r＝0.999 8。

2.5 精密度實驗精密吸取對照品溶液10μl，重復進樣5次，測定其峰面積。結果見表2。表2 精密度實驗結果（略）

2.6 穩定性實驗取同一供試品溶液，于0，1，3，5，7 h進樣。結果見表3。表3 穩定性實驗結果（略）

2.7 重現性實驗

精密稱取同一批供試品，按供試品溶液的制備方法制備5份供試品溶液，進樣10 μl。結果見表4。表4 重現性實驗結果（略）

2.8 回收率實驗采用加樣回收法，精密稱取已知含量樣品（1.02 mg /g）0.25 g，定量加入濃度 0.251 mg /ml的歐前胡素對照品1 ml，按供試品溶液的制備方法配制供試品溶液，進樣10 μl，測定峰面積，計算回收率。結果見表5。表5 回收率實驗結果（略）

2.9 樣品測定取10批樣品，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別精密吸取對照品溶液和樣品溶液各10 μl，分別進樣，測定峰面積，計算歐前胡素的含量。結果見表6。表6 10批樣品含量測定結果（略）

3 討論

3.1 提取溶劑的選擇

根據文獻［2~4］選擇乙醚為提取溶劑，供試品溶液用甲醇為定容溶劑。

3.2 供試品提取方法的選擇

實驗比較了1次回流、2次回流和索氏提取3種提取方法，結果索氏提取所制備的供試品溶液含量較高，但因2次回流后提取歐前胡素的量與索氏提取的量無明顯差異，為使操作簡便，故正文選擇2次加熱回流作為提取方法。

3.3 檢測波長的選擇

參照文獻［5，6］選用248 nm為檢測波長。

3.4 流動相的選擇

根據文獻［5，7~9］，用甲醇水=55∶45，甲醇水=65∶35做流動相進行實驗，結果甲醇水=65∶35為流動相時，樣品峰與干擾峰完全分開，峰形對稱，且陰性無干擾。故選擇甲醇水=65∶35為流動相。

3.5 樣品含量低限的確定

經實驗考察不同產地的白芷藥材，我們暫定白芷藥材的歐前胡素(C16H14O5)含量不得少于0.30 mg/g。我們在工藝研究實驗中測定，歐前胡素在制劑中平均轉移率約為50%，在處方中制成1 000片的白芷投料量為2 471 g，按白芷含量低限計算，成品中的含量限度應為：（2 471×0.30×50%）/1 000＝0.37 mg /片。根據各批樣品測得結果，每片成品所含歐前胡素量在0.55~1.00 mg /片之間，所以暫定頭風痛片中含歐前胡素的量不得少于0.35 mg /片。我們將在生產中繼續積累相關數據，制定更為合理的含量限度。

參考文獻：

［1］苗明三，李振國.現代實用中藥質量控制技術［M］.北京：人民衛生出版社，2000：126.

［2］國家藥典委員會. 中國藥典，Ⅰ部［S］.北京：化學工業出版社，2000：79.

［3］宋立人.現代中藥學大辭典，上冊［M］.北京：人民衛生出版社，2000：648.

［4］苗明三，李振國.現代實用中藥質量控制技術［M］.北京：人民衛生出版社，2000：348.

［5］彭 菲，張 勝，劉塔斯，等. 四倍體白芷藥材中歐前胡素的含量測定［J］.中國中藥雜志，2002， 27（6）：426.

［6］周 鋼. 高效液相色譜法對白芷中的歐前胡素含量測定的研究［J］.中醫學雜志，2003，21（2）：320.

［7］何麗一. 平面色譜方法及應用［M］.北京：化學工業出版社，1999：295.

篇7

關鍵詞:中草藥生物轉化工程;微生物工程;酶工程;生物中藥

中圖分類號:R932文獻標識碼:A文章編號:1673-2197(2009)06-0001-04

隨著中醫藥現代化戰略的逐步推行,中醫藥發展正迎來新的挑戰與機遇。中國科學院院士王夔在為《中藥成分代謝分析》作序時指出:“近年來中藥現代化研究基本上是以產品為目標,以新中藥制劑開發為目的。開發有余,而研究不足。實際上,中藥現代化的根本是中藥學現代化。中藥產品的現代化可以栽培現代化、質檢和質量標準現代化、工藝現代化等等方面下功夫,執行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等標準。但是,即使如此開發的中成藥仍然在世界藥學中不能占有舉足輕重的地位;接受這些產品的絕大多數是華人。我們必須強調中藥的現代化要以中藥學現代化為基礎;也就是中藥學要用世界自然科學和醫學科學能夠接受的概念和理論來闡述?！盵1]要中醫藥現代化,首先是中醫藥理論的現代化,再是中醫藥產業的現代化。筆者認為,在探索中國古典哲學、中醫藥理論、現代科學技術與現代科學方法論、現代人體生命科學理論等相互結合的基礎上,推動中醫理論的科學化、現代化,并在現代中醫理論的指導下進行中藥現代化研究及其創新的研發[2]。

在總結古今傳統中藥和方劑中涉及生物轉化原理的基礎上,從中藥成分代謝分析中探析,結合化學成分組學、基因組學、蛋白組學、代謝組學、糖生物學、系統生物學、藥物設計學、高通量篩選技術等現代生命科學技術,運用生物轉化技術,尤其是運用體外生物轉化技術改善中藥制劑的療效與個體差異,提出了新的中醫藥產業工程――中草藥生物轉化工程,以及相應的創新中藥――生物中藥。中草藥生物轉化工程是將酶工程、微生物工程、代謝工程、基因工程、糖生物工程、藥物設計工程、生物信息學等現代生物工程技術合理運用到中醫藥現代化研究中,合理繼承傳統中醫藥理論,對中醫藥進行創新與傳承,并開發出相應的生物中藥。中草藥生物轉化工程的兩個主要研究內容:微生物轉化與創新中藥、酶法轉化與創新中藥。

1 微生物轉化與創新中藥

1.1 微生物發酵與傳統中藥

在研究中華醫藥史中著名中草藥及方劑的過程中發現,利用微生物技術制備傳統中藥有著悠久的歷史。“酒為百藥之長”,具有通血脈、行藥勢等功效,原始的釀酒技術產生于4000多年前的夏禹時代,酒是酵母發酵的產物,是細胞內酶作用的結果[3]。約3000年前,利用麥曲含有的淀粉酶將淀粉降解為麥芽糖,制得具有緩中、補虛、生津、潤燥功效的飴糖。在長沙馬王堆漢墓出土的帛書《五十二病方》中記載了用于治病的糞便類中藥,實際上是宿主與其消化道內的厭氧微生物共同代謝與發酵產生的混合物。公元10世紀左右,我國有了豆醬制品,及由此工藝衍化制備出的用于解肌發表和宣郁除煩的淡豆豉,豆醬和淡豆豉均是微生物的發酵產物。三國時期的著名醫學家華佗創造了制備金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)從糞窖內人源性微生物與自然界微生物混合深層發酵產物中提取而得[4]。首載于元代《飲膳正要》中的紅曲,為微生物紅曲霉發酵梗米加工品而產生的發酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我國是最早利用真菌防病治病的國家,早在《神農本草經》中,就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌的記載[6],現仍廣泛應用。真菌具有分解纖維素、淀粉、蛋白質、脂類等營養物質的強大酶系,對天然培養基有較強的分解利用能力,具有種類多、次生代謝產物多、培養條件簡單等特點,成為微生物發酵炮制或制備傳統中藥的主要功能菌。利用古老中藥中寄生真菌自身發酵的研究已成為現在研究的熱點,如靈芝、冬蟲夏草、云芝、灰樹花、茯苓、麥角菌等都有大量的研究報道[6]。

微生物發酵是傳統中藥中的一種重要炮制方法。我國人民將微生物發酵應用于中藥炮制,即將藥材與輔料拌和,在一定溫度和濕度下,通過微生物的生物轉化作用達到提高藥效、改變藥性、降低毒副作用等目的[6]。《中華人民共和國國家藥品標準》中收錄的19種曲藥,如,配方和工藝均絕密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志萬應曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固態發酵而成的中藥。不同培養基經同樣微生物處理后會產生不同的藥性,可利用該特性生產具有不同適應證的中藥。例如,發酵淡豆豉時,以桑葉、青蒿發酵者,藥性偏于寒涼,多用于風熱感冒或熱病胸中煩悶之癥;以麻黃、紫蘇發酵者,藥性偏于辛溫,多用于風寒感冒頭痛之癥[7]。

微生物發酵代謝產物是傳統中藥方劑配伍中的一類重要中藥。除目前仍在方劑配伍中廣泛使用的曲藥外,糞便類中藥作為微生物發酵代謝產物也被古今許多醫家用于傳統方劑配伍中,如《五十二病方》、《黃帝內經》、《中華人民共和國藥品標準•中藥成方制劑》等均有記載[8],最為著名的方劑有失笑散、溫病方劑神犀丹及三石湯等。在利用糞便類中藥配伍方劑治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名溫病學家葉天士,他善于運用金汁配伍于方劑中治病救人,在黃英志主編的《明清名醫全書大成•葉天士醫學全書》中含“金汁”的臨床處方和方劑近100處之多,其中包括著名的溫病靈丹神犀丹。

1.2 微生物轉化中藥成分

微生物轉化中藥成分的研究始于20世紀90年代初,日本的小橋恭一發現中草藥成分如番瀉苷,可借助腸道細菌轉化為致瀉有效成分,隨后他的課題組對系列糖苷類化合物如黃芩苷、漢黃芩苷、人參皂苷等進行了研究,指出糖苷類化合物為天然前藥[9]?；驹硎抢梦⑸锛毎a生的一種或多種酶把中藥中的一些化學成分轉化成結構相關的更有經濟價值的產物,來完成常規化學方法難以實現的生化反應,其本質是利用微生物本身所產生的酶對外源底物進行的催化反應,改變藥物原有性能,產生新的功能作用,或增強原有的功能活性。如口服人參皂苷類成分的腸內微生物轉化[10]。

將微生物工程技術應用于中藥創新,將是中藥創新研發中的新熱點,其主要特點可概括如下[2]:①藥物的有效組分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②藥物進入人體后不能直接被利用的有效活性組分,可在體外生物轉化而被直接利用,將高極性中藥成分轉化為低極性成分,改善了藥物的脂溶性,使其功效迅速發揮;③可以提高中藥制劑的普適性,腸道微生態菌群因個體存在很大的差異性,結果引起藥物的生物利用和功能作用差異明顯,而通過體外生物轉化可避免之,從而提高其普適性;④微生物轉化后與原有藥物相比產生了新的活性物質,從而可能產生新的保健、治療或預防等功能作用;⑤其具有生產工藝可控、所得產物明確、制劑方便、便于與國際接軌等優點,因而是實現中醫藥現代化戰略的有效途徑。

2 酶工程與創新中藥

酶作為生物催化劑,在許多化學反應中具有不可低估的作用,作為生物進化的高級形式,與一般的化學催化劑相比,它可以在非常溫和的條件下高效、專一性地催化底物轉變為產物,具有廣闊的應用前景。酶是由細胞產生的具有催化能力的物質,其化學本質主要為蛋白質,少數酶同時含有少量的糖和脂肪,也有少數是核酸等其它物質。酶大部分位于細胞內,部分分泌到體外。新陳代謝是生命活動的最重要特征,一切生命活動都是由代謝的正常運轉來維持的,而生物體代謝中的各種化學反應都是在酶的作用下進行的。酶是促進一切代謝反應的物質,沒有酶,代謝就會停止,生命也即停止。酶工程技術是現代生物技術的重要組成部分,其特點是利用生物酶、含酶細胞器或細胞(微生物、植物、動物)作為生物催化劑來完成某些重要的化學反應,應用范圍包括醫藥、食品、化學工業,診斷分析、檢測分析和生物傳感器等。在中藥創新研發過程中,酶工程技術將具有舉足輕重的作用。

2.1 酶的分類與中草藥生物轉化反應類型

按照1961年國際生物聯合會酶學委員會(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)規定的分類方法,不管酶的結構和性質如何,僅根據酶所催化反應的類型,將酶分為六大類,即氧化還原酶、轉移酶、水解酶、裂合酶、異構酶、合成酶或連接酶,對應為六大中草藥生物轉化反應類型。圖1概述了各類酶的特性與中草藥生物轉化反應類型[1,2,11]。

2.2 酶法轉化與中藥

近年來,藥代動力學研究證明,中藥成分中的糖苷類化合物在腸道內難以吸收、生物利用度低、腸內滯留時間較長,在人體內難以直接發揮藥效作用,絕大多數需經腸道微生物酶分解為次級苷或苷元,方能發揮藥效。從糖苷類化合物的結構角度看,含糖基越多,分子極性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物質不易被小腸絨毛吸收,不易穿過腸壁,也就不易進入血液而發揮藥效,只有被腸道內微生物酶水解后才能被吸收而發揮藥效。因此,腸道內微生物酶濃度與酶催化活性直接影響著糖苷類化合物的藥效。研究表明,個體差異性影響腸道內微生物酶濃度與催化活性[12,13],患者體溫的升高會影響酶催化活性的發揮;隨著現代醫學事業的發展,濫用抗生素已經嚴重損害人腸道內的正常菌群,使腸道菌群失去平衡,不能分泌各種正常酶[14]。這些因素嚴重影響著中藥藥效的發揮。

如何將中藥材中的糖苷類化合物轉化成次級苷或苷元,將成為中醫藥現代化研究中的新熱點,可通過化學轉化、酶轉化、微生物轉化等方法實現之。化學轉化過程中,因強烈的酸堿水解作用而引起苷類物質結構和構型的改變,導致藥效消失和產物不穩定。因此,酶轉化與微生物轉化將更具潛力,微生物轉化的本質仍是酶轉化,酶轉化是中草藥生物轉化工程中的重要內容。在酶的催化作用下對中藥中的苷類成分進行系列結構修飾,引起中藥成分的共價結構發生改變,如化學基團的引入或去除、化學鍵的引入或斷裂等。修飾后,可引起藥理活性的改變,或中藥制劑(尤其是中藥口服液)風味的改善等。

有關酶法轉化中藥的研究開展時間不長,尚處于實驗研究階段。但是,不少學者已逐步認識到生物轉化技術將是中藥創新研究的重要方法之一。近年來,運用現代生物酶工程技術開展現代中藥研究,在酶法轉化中藥研究領域取得了一些成果。如利用自制復合酶對生曬參95%乙醇提取物、人參莖葉總皂苷、三七總皂苷、三七莖葉總皂苷等系列中藥有效部位進行了酶法轉化研究[2,15],通過HPLC和LC-MS分析發現可以明顯改變一些皂苷成分的結構,并降低相應化合物的極性,增加了有效部位中脂溶性含量;同時,利用這些復合酶直接酶法轉化處理人參、三七、三七莖葉等藥材,結果表明復合物酶亦能高效地轉化藥材中部分皂苷成分為低極性皂苷。這些低極性皂苷具有抗癌、免疫調節、改善微循環、調節消化機能、安神、抗衰老、抗緊張、預防消化道潰瘍、提高生命質量、增強記憶和學習能力等多種生物活性和藥效作用,還具有快速吸收、高生物利用度等特點。用酶法輔助提取清熱中藥黃芩活性成分時,HPLC分析發現提取物中的黃芩素和漢黃芩素等苷元含量遠遠高于藥典的提取方法,表明酶法輔助提取有助于黃芩苷、漢黃芩苷等轉化成相應的苷元[16,17]。

3 生物中藥的發展方向

上文從微生物工程與中藥、酶工程與中藥等兩方面綜述了中草藥生物轉化工程的核心內容;同時,在中藥儲存、炮制、方劑配伍煎制、體內代謝等過程中也涉及到生物轉化,囿于篇幅,不再詳述。

中草藥生物轉化工程融合了傳統中藥制藥工程、傳統發酵中藥技術、現代微生物技術、酶工程技術、中藥成分的代謝工程等多種工程技術,其在中藥新藥研究開發方面具有的獨特優勢,可為改善中藥功效、加快中藥制劑的起效速度、提高生物利用度、改善制劑功效的個體差異性、創制新劑型、創制新藥等方面提供嶄新的技術手段,有望給中藥新藥研究開發注入新的活力,并將為中藥創新帶來革命性的變革,具有廣闊的發展前景,預計不久將成為中藥創新研究中的“紅熱點”。中草藥生物轉化工程的發展方向將影響生物中藥的未來發展前景,今后應在以下幾個方面進行深入研究:①中草藥儲存過程的生物轉化及霉變生物轉化機制研究;②中草藥炮制過程中的生物轉化機制研究;③方劑配伍中的生物轉化原理及方劑煎制過程的生物轉化研究;④加強微生物和酶工程技術在中藥研究中的應用;⑤加強曲劑制備過程中的生物轉化機制研究;⑥加強糞便類中藥的生物轉化機制研究;⑦加強生物中藥制藥裝備的研究;⑧利用現代分析技術,建立快速而靈敏的分析檢測技術手段;⑨建立有效而快速的功效篩選模型;⑩加強中藥成分體內代謝轉化及功效個體差異性的研究;(11)在生物轉化研究過程中如何合理地貫徹中醫藥理論及現代科學方法論的指導思想,并吸收利用現代科學的有益成果。

參考文獻:

[1] 楊秀偉,郝美榮,服部征雄.中藥成分代謝分析[M].北京:中國醫藥科技出版社,2003.

[2] 喻春皓.生物酶工程技術在中醫藥現代化研究中的應用[D].天津:天津大學,2006.

[3] 國家中醫藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海:上?？茖W技術出版社,1999:490-492.

[4] 高文鑄.華佗遺書[M].北京:華夏出版社,1995:638.

[5] 國家中醫藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海:上?？茖W技術出版社,1999:488-489.

[6] 李羿,劉忠榮,吳洽慶,等.發酵中藥――拓展中藥新藥研究開發的新空間[J].天然產物研究與開發,2004,16(2):179-181,184.

[7] 雷載權.中藥學[M].上海:上?？茖W技術出版社,2001:48.

[8] 于智敏,周超凡.論糞便類中藥弊大于利[J].中國中藥雜志,1995,20(12):759-761.

[9] KOBASHI K. Glycosides are natural prodrugs-Evidence using germ-free and gnotobiotic rats associated with a human intestinal bacterium[J]. Journal of Traditional Medicines, 1998, 15(1): 1-13.

[10] HASEGAWA H. Proof of the mysterious efficacy of ginseng: basic and clinical trials: metabolic activation of ginsenoside: deglycosylation by intestinal bacteria and esterification with fatty acid[J]. Journal of Pharmacological Sciences, 2004, 95: 153-157.

[11] 羅貴民,曹淑桂,張今.酶工程[M].北京:化學工業出版社,2002.

[12] YIM JS, KIM YS, MOON SK, et al. Metabolic activities of ginsenoside Rb1, baicalin, glycyrrhizin and geniposide to their bioactive compounds by human intestinal[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2004, 27(10): 1580-1583.

[13] LEE DS, KIM YS, KO CH, et al. Fecal metabolic activities of herbal components to bioactive compounds[J]. Archives of Pharmacal Research, 2002, 25(2): 165-169.

[14] 徐萌萌,王建芳,徐春,等.微生物轉化苷類中藥的機理及應用[J].世界科學技術―中醫藥現代化,2006,8(2):24-27.

[15] 喻春皓,魏峰,何志敏.酶法修飾人參莖葉總皂苷及其HPLC圖譜研究[J].中草藥,2007,38(1):46-50.

[16] 王宏志,喻春皓,高鈞,等.HPLC法分析比較炮制和提取方法對黃芩活性成分的影響[J].中國中藥雜志,2007,32(16):1637-1640.

[17] 王宏志,喻春皓,高鈞,等.酶法提取黃芩中黃芩素、漢黃芩素[J].中藥材,2007,30(7):851-854.

Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM

Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping

(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)

篇8

（貴州大學 藥學院，貴州貴陽550025）

摘要：本文以貴州大學藥學院中藥天然藥研發中心實踐教學改革為例，對藥學創新人才培養模式和規律進行了探索和實踐，介紹了創新實驗教學改革與實踐理念、實驗教學改革與實踐思路、實驗教學改革與實踐方案、實驗教學改革與實踐方法所取得的初步成效。

關鍵詞 ：中藥天然藥研發中心；實驗教學改革與實踐；人才培養模式；實踐教學

DOI：10.16083/j.cnki.22-1296/g4.2015.06.023

中圖分類號：G642.0文獻標識碼： A 文章編號：1671—1580（2015）06—0052—02

基金項目：貴州省高等學校教學內容和課程體系改革項目（SJJG201423）。

收稿日期：2014—12—28

作者簡介：劉雄利（1983— ），男，湖南婁底人。貴州大學藥學院，副教授，博士，研究方向：藥物化學。

俸婷婷（1983— ），女，貴州貴陽人。貴州大學藥學院，副教授，博士，研究方向：藥理。

林冰（1971— ），男，貴州凱里人。貴州大學藥學院，副教授，博士，研究方向：藥劑。

創新是時展的動力，創新教育是培養學生養成創新的觀念，以提高學生的創新意識和創新能力為目的開展的教育，是21世紀最先進的高等教育理念。［1］高等學校實驗中心作為培養學生實踐能力的主要場所，肩負著提高學生科學素養、養成創新意識、提高綜合素質以及實踐能力的重要責任。［2］將創新教育理念深入地滲透到實驗教學中是提高實驗教學有效性、提高高?？蒲袆撔履芰Α⑴囵B創新型人才的重要措施。［3］

貴州大學中藥天然藥研發中心于2010年成立，主要從事中藥新藥的科學研究、新產品新技術的開發服務及高級人才培養。實驗中心總面積達到了1200余萬平方米，主要有藥物合成實驗室、植物化學實驗室、藥物制劑實驗室、藥理毒理實驗室、藥物分析實驗室、保健食品實驗室等六個主要功能實驗室。貴州大學以該中心為主體，與貴州百靈集團制藥股份有限公司合作建立了集科、工、產、學、研為一體的國家級企業技術中心。該中心自2010年成立以來，緊跟貴州制藥產業的發展需求，將中藥、藥食同源植物作為研究重點，面向貴州、西南乃至全國，從事中藥和藥食同源植物共性關鍵技術以及自主知識產權創新藥物和保健品的研究。中心除滿足本科學生的實驗教學課、畢業設計、SRT項目、大學生創新性實驗項目等要求外，還承擔了貴州大學藥學院藥物化學、微生物與生化藥學等碩士點研究生的教學和科研工作以及教師的科研項目。本中心抓住藥學學科發展的機遇，對學生進行全面指導，開展有效的本科生和碩士研究生的實驗實踐教學，在幾年的實驗實踐教學改革之后，已經初見成效。

一、創新實驗教學改革與實踐理念

依托貴州大學藥學院的實驗教學和科研能力，堅定不移地加強對學生創新意識和創新能力的培養；堅持將學生在教室的實驗理論教學訓練與在實驗室的實驗操作訓練相結合，堅持將學生在實驗室的科研實驗訓練與“模塊化”的實驗理論教學內容相結合。以學生為基本，以加強貴州中藥民族藥人才規范化職業素質的培養為基礎，以提高貴州中藥民族藥人才的實踐技能與創新能力為目標，以實驗教學改革和實驗資源共享為核心，在貴州大學已有資源的基礎上，以高素質教學隊伍建設和實驗條件建設為保障，重點創新管理機制，激發學生的探索欲和求知欲。因材施教，將“知識傳授、能力培養、素質提高”協調統一地滲入到具體的實驗教學活動中，切實提高教師實驗實踐教學的質量和學生實踐創新能力，形成貴州大學中藥民族藥創新實驗教學的顯著特色，為國家中藥民族藥領域的研究和教學事業的發展培養出大批杰出人才。

二、創新實驗教學改革與實踐思路

依據貴州省中藥民族藥發展現狀和水平，以學生為本，以轉變觀念為先導，以改革教學內容為核心，以培養學生能力為重點，以強化隊伍建設為根本，以改善條件為基礎，針對實驗教學進行全面改革，使中心能夠促進學生知識、能力、素質的協調發展。在提高實驗教學質量的基礎上，進一步更新實驗教學內容，拓寬實驗操作技能，將科研成果和理念運用到創新實驗教學中去，進一步強化對學生的創新能力以及科學素養的培養，重點增加研究性、設計性和綜合性實驗的比例，提高學生對實驗現象的分析能力、解決能力；配合學位學分制改革，充分發揮學生的自主創新學習能力，制訂大學生以及研究生科研訓練計劃，使學生能夠通過查閱文獻、自主設計實驗方案來解決實驗中的問題；開放實驗室以及擴大校內外實踐教學基地；采用啟發式實驗教學方法，在實驗考核的基礎上，要以多種方式來真實反映學生的實驗技術水平；建立一支實驗教學水平高、結構合理的師資力量，加強實驗室的軟件、硬件建設以及實驗室的科學管理，實行資源開放式共享，提高實驗室綜合效益，為該中心的發展提供強大的推動力，使該中心培養出具有創新意識、創新能力、創新實踐技能以及就業核心競爭力的高素質科研和創新實驗實踐教學人才。

三、創新實驗教學改革與實踐方案

以實驗創新性人才培養為目標，全面貫徹“教學改革和素質培養”的實驗教學方針以及“重組教學基礎，趨向學術前沿，反映現代知識，綜合交叉學科”的現代課程建設思路，進行創新實驗教學內容的優化與創新實驗教材體系的建設，通過不斷地開發新的實驗研究項目、研制新型實驗實踐裝置、更新實驗實踐教學內容，實現實驗教學創新的可持續發展。具體做法是將教師的最新科研論文成果及應用成果轉化為綜合性和創新性的實驗實踐教學項目內容，逐漸增加設計性、綜合性與創新性實驗的學時比例。堅持教師與學生共同開展科學探索研究，實施大學生和研究生創新性實驗計劃項目和SRT項目，使其通過實驗科學研究過程，培養自身的實驗創新思維和科研創新能力。

四、創新實驗教學改革與實踐方法

先進的教學體系和合理的教學內容安排是取得高質量教學效果的前提，但是教學目的能否實現還在于有沒有先進的實驗實踐教學方法和手段，高質量的實驗實踐教學效果的取得主要取決于學生主動參與的程度，要調動學生的積極性以及培養學生主動參與的意識，具體歸納為以下幾點：

（一）采用實驗啟發式教學方法，激發學生的主動參與意識和自主學習興趣

實驗實踐教師先講解實驗的原理，然后提出問題，引導學生主動地去學習、查閱和分析文獻資料，進行自我理解和深化，從而鍛煉學生的思維能力。使學生親身感受到每一個數據都來源于無數次的實驗探索，真正達到 “知其然，更知其所以然”，使學生學習的主體性和創新性得到充分的發揮，真正成為自主學習的主體。

（二）制定實驗教學目標化管理體系

在實驗教學環節，不僅要明確教師的責任，而且要明確學生所要承擔的任務和所要達到的實驗目標，做到“教有具體目標，管有具體標準”，既有共性的目標化管理，又有個性化的教學目標，圍繞藥學教學大綱，切實提高創新實驗教學的質量。

（三）建立以培養自主創新學習能力為目標的實驗考核體系

為了正確評價學生掌握實驗技能的基本情況以及學生經過實驗教學是否達到了藥學教學目標的具體要求，本中心建立了一整套科學完善的實驗考核體系，將實驗考核成績分成理論考核成績、操作考核成績、實驗自主創新能力

考核成績三個部分，其中重點考核創新能力，促進了學生創新能力和實驗實踐能力的提高。

（四）落實提高學生實驗科研能力的培養計劃

教師負責指導學生了解實驗背景、學習相關理論知識，指導學生自行完成查閱文獻、設計實驗方案、組裝和調試儀器、測量和分析數據等過程，重點培養學生的實驗創新思維能力、辨析能力和探索求知欲望，發展了學生的個性和潛質，達到了提高學生實驗實踐能力和綜合能力的目的。

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參考文獻］

［1］齊永欽.創新教育與高校實驗教學改革［J］.實驗室研究與探索，2002（3）.

［2］黃詩箋，謝志雄.武漢大學生物學實驗教學中心創新實驗教學建設［J］.實驗技術與管理，2009（2）．

［3］黃少波，李幼平.工科大學生實踐教學體系改革探索［J］.桂林電子科技大學學報，2009（4）.

篇9

1高通量藥物篩選(HTS)技術

高通量藥物篩選技術是20世紀80年代出現的新的藥物篩選方式，是多種技術方法有機結合而形成的新的技術體系。高通量藥物篩選技術作為藥物研究的新技術和方法，不僅在藥物篩選尋找活性化合物方面有著極大的優勢，在研究藥物作用機制方面亦能發揮作用。應用本技術，可以通過不同的藥物篩選模型研究中藥不同成分的藥理作用，闡明中藥的藥效物質基礎；也可進行中藥復方配伍、比例、活性部位篩選，并根據結果，分析復方的組方原理，決定最佳復方組成，提高治療效果，有效的指導臨床合理用藥。

2提取新技術

提取是中藥制劑生產過程中最基本、最重要的環節之一，提取技術的優劣直接影響到藥品質量和生產效率及經濟效益。為了解決傳統中藥提取過程存在的問題，下面介紹幾種提取分離新技術。

2.1超臨界流體萃取(SFE-CO2)技術超臨界流體萃取技術是一種以超臨界流體代替常規有機溶劑對中藥有效成分進行萃取的新型技術。目前，SFE-CO2己成功的從中藥中得到揮發油、生物堿、苯丙素、黃酮類、有機酚酸、苷類、萜類以及天然色素等成分。有研究表明，采用超臨界流體萃取技術提取的有效成分與傳統煎煮提取得到的有效成分相比，往往具有更強的藥理活性。超臨界流體萃取技術用于中藥有效成分提取的研究很多，但多局限于單味中藥有效成分的提取，而能夠實現工業規模生產的寥寥無幾，主要是因為超臨界流體萃取裝置屬高壓設備，其工程化面臨著設備壓力高、投資大等問題，需要進一步解決有關工程設備的放大問題。此外，與傳統提取技術相比，超臨界流體萃取操作成本較高，故超臨界流體萃取技術目前主要在具有較高附加值的產品中廣泛的應用。

2.2超聲波浸取技術超聲浸取技術是利用超聲波輻射壓強產生的騷動效應、空化效應和熱效應引起機械攪拌、加速擴散溶解的一種新型提取方法。超聲浸取技術對容器壁的厚度及容器位置要求較高，否則將影響藥材浸出效果。目前，盡管已經有了大型設備的研究和生產，但超聲提取實驗研究仍處于較小規模，另外，超聲波的噪音污染也是一個比較嚴重的問題，這需要在設備的設計和生產中加以注意，提高防護。超聲浸取需要加強提取機制、應用參數的研究，使其能夠更廣泛的應用于中藥的研究與生產。

2.3微波浸取技術微波浸取技術是利用微波能來提高浸取率的新技術，微波一可使極性分子超高速旋轉，平均動能迅速增加，使其溫度迅速升高；二是通過離子傳導，離子化的物質在超高頻電磁場中以超高速運動，做轉向及定向排列，產生撕裂和相互摩擦引發熱效應。在微波萃取物質時，輻射導致細胞內的極性物質尤其是水分子吸收微波能量產生大量的熱量，使胞內溫度迅速上升，液態水汽化產生的壓力將細胞膜和細胞壁沖破形成微小的孔洞。隨后，細胞內部和細胞壁水分減少，細胞收縮，表面出現裂紋?？锥春土鸭y的存在使細胞外溶劑進入細胞內溶解并釋放細胞內的物質。微波浸取技術具有選擇性高、操作時間短、溶劑耗量少、有效成分收率高的特點。微波輔助強化浸取技術是一種很有潛力的萃取技術，有廣闊的應用前景。

3分離純化新技術

分離純化的目的是將無效和有害組分除去，盡量保留有效成份或有效部位，為不同類別中藥制劑提供合格的原料或半成品。為了改善傳統中藥制劑“粗、大、黑”的問題，有關學者將新材料學、分子化學等相關學科的研究成果與對中藥提取液純化精制技術的研究相結合，研究出一些中藥提取液純化的分離新技術。

3.1大孔吸附樹脂大孔吸附樹脂是一種具有大孔結構的有機高分子共聚體，是一類人工合成的有機高聚物吸附劑。因其具多孔性結構而具篩選性，又通過表面吸附、表面電性或形成氫鍵而具吸附性。該技術在皂苷、黃酮、生物堿及其他類化合物的分離中已經得到了廣泛的應用。

與傳統的分離純化方法和其它工藝相比，采用大孔樹脂吸附分離技術對中藥提取液進行精制，從中提取有效部位(群)或有效成分(群)，有著明顯的優勢。一般情況，中藥復方提取液經該技術處理后，得到的固形物一般僅為原生藥的2%-5%，而且吸濕性極強的糖、氨基酸、多肽等水溶性雜質被除去，便于后續工序的操作，有效部位或成分含量純度可提高10-14倍，而傳統的水煮法約為30%，醇沉法約為15%；臨床用藥劑量可明顯降低。要想使樹脂分離技術能夠更合理用于中藥的純化，在理論與實踐上還需要進一步的完善，保證研制的中藥新藥安全有效。在中藥研究和生產中探索應用大孔吸附樹脂技術的企業越來越多，前景十分廣闊。

3.2膜分離技術膜分離技術主要利用膜的選擇性分離實現料液的不同組分的分離、純化和濃縮。主要采用超濾和微濾技術，超濾技術分離的粒徑范圍為＜0.2μm的微粒或截留分子量3000-80000，微濾技術截留的粒徑范圍為＞0.1μm的微粒；所采用的濾膜材質主要是醋酸纖維素(CA)、聚砜(PS)、聚砜酰胺(PSA)、聚丙烯腈(PNA)等；在生產過程中，主要采用膜組件形式，包括中空纖維、螺旋卷式、管式和板框式。膜分離技術在中藥制劑研制中的應用已比較廣泛，主要用途是澄清藥液，除去微粒、細菌、大分子雜質(如膠質、鞣質、蛋白質、多糖)或脫色等。膜分離技術與傳統的生產工藝相比，具有操作簡單、效率高、能耗低、產品質量穩定等優點，應用前景非常廣闊。

4制劑新技術

科學技術的發展，使中藥產業的科技水平有了很大的提高，除了傳統的丸散膏丹劑型外，已出現很多中藥現代制劑，如注射劑、滴丸、軟膠囊、緩釋膠囊、咀嚼片、分散片、泡騰片、噴霧劑、膜劑、凝膠劑等；但總體而言，目前中藥生產的水平仍舊較低，中藥制劑還普遍存在工藝落后、服用量大、起效慢、質量難以控制、療效不穩定等問題。

4.1軟膠囊軟膠囊是指把一定量的原料、原料提取物加上適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質囊中制成的劑型。軟膠囊適合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分，填充容量可調范圍較大。目前已有的中藥軟膠囊品種有藿香正氣軟膠囊、銀杏葉軟膠囊、消炎靈軟膠囊等。

4.2滴丸滴丸是以固體分散技術為基礎的新劑型，具有如下特點：設備簡單、操作方便、利于勞動保護，工藝周期短、生產率高；工藝條件易控，質量穩定，劑量準確，受熱時間短，易氧化及具揮發性的藥物溶于基質后，可增加其穩定性；基質容納液態藥物量大，故可使液態藥物固化，如蕓香油滴丸含油達83.5%；用固體分散技術制備的滴丸有吸收迅速、生物利用度高的特點。例如復方丹參滴丸中由于減少了冰片用量，減少了胃腸刺激作用，提高了藥物的生物利用度。其它如冠心丹參丸和蘇冰滴丸等，在抗心絞痛等急性病救治中發揮了良好的效果。

4.3緩、控釋制劑緩釋制劑系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑?？蒯屩苿┫抵冈谝幎ㄡ尫沤橘|中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更為平穩，且能顯著增加患者順應性的制劑。緩、控釋制劑能緩慢地、持久地釋放藥物，減少用藥頻率，避免或減少血藥“峰谷”現象，易被患者接受，并可提高藥物的療效及安全性?，F已上市的中藥緩釋制劑較多，如雷公藤緩釋片、青藤堿緩釋片、復方丹參緩釋片和腦絡康緩釋膠囊等。

5中藥指紋圖譜

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麝香保心丸系統生物學研究意義重大

系統生物學是以整體性和系統性研究為特征的一門科學，強調整體性和系統性，可以從分子水平層次闡明復方中藥整體作用特點，是當今中藥創新研究中的熱點領域。治療冠心病的經典中藥麝香保心丸不僅是第一個具有促進缺血心肌血管新生作用的中成藥，也是緩解胸悶、胸痛起效最快的中成藥。然而，由于麝香保心丸成分復雜，要完全清晰該藥對機體的整體治療機制難度較大。為了解決這一難題，在國家“十一五”科技支持計劃、“重大新藥創制”等科技重大專項的支持下，清華大學、上海第二軍醫大學等開展了麝香保心丸的系統生物學研究，打破了“中成藥成分不明確”的歷史，揭示了麝香保心丸治療心肌梗死的作用機制，同時也為中藥復方標準的制定、深入開展中藥復方的系統生物學研究奠定了基礎。

麝香保心丸有改善心肌缺血后差異基因表達的作用

物質組學研究是系統生物學研究的基礎，上海第二軍醫大學張衛東教授帶領的課題組從麝香保心丸中分離得到95個純化合物，30個入血成分。在此基礎上，代謝組學研究發現，麝香保心丸對心肌梗死治療作用的藥理機制主要是通過調節炎性反應、能量代謝及心肌肥大等通路的代謝過程抑制心肌梗死的進展，其療效優于備受海外認可的治療冠心病的復方西藥Polypill。羅國安教授課題組通過基因組學方法對麝香保心丸作用機制進行研究，結果顯示，心肌缺血后表達水平升高的基因在麝香保心丸干預后水平降低，而心肌缺血后表達水平降低的基因在麝香保心丸干預后水平升高，說明麝香保心丸有改善心肌缺血后差異基因表達的作用。同時研究證實，麝香保心丸對心肌梗死有明顯的治療作用，可降低大鼠LDH、CK活性，保護缺血心肌，縮小梗死范圍，促進梗死邊緣區心肌小血管生成，增加心肌供血。

麝香保心丸具有多靶點協同治療作用

研究者在國際上率先提出利用系統生物學結合網絡生物學研究中藥復方的思路與方法，通過構建疾病作用網絡及藥物一疾病作用網絡，從蛋白水平、分子水平闡明麝香保心丸的多作用靶點，為麝香保心丸臨床療效與安全性評價提供了重要依據。[該在國際著名雜惠《生物信息學前沿》《Briefings InBioinformatics》上，影響因子9.283。]

通過系統生物學研究，揭示了麝香保心丸是由多個有效成分通過多靶點協同作用發揮藥效，由此更清晰地闡明了其作用機制。同時，大量的臨床應用也證實了麝香保心丸用于冠心病心絞痛防治的有效性，現已有超過1億人次獲益。