【摘要】本研究探討78例非霍奇金淋巴瘤BCL-XL表達和突變的發生率及其臨床意義。應用激光微切割技術從淋巴結組織中特異地分離淋巴瘤細胞，用實時定量RT-PCR法檢測淋巴瘤組織和淋巴瘤細胞中BCL-XL的表達，PCR直接測序法檢測BCL-XL的突變情況。結果表明：與淋巴結反應性增生（15例）相比，濾泡性淋巴瘤（30例）組織和微切割的淋巴瘤細胞均高表達BCL-XL（P值分別為0.0064和<0.0001），而T細胞淋巴瘤（24例）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（24例）中BCL-XL表達無明顯升高。在濾泡性淋巴瘤中，BCL-XL高表達的患者常伴多個淋巴結外器官累及（P=0.0004），血清乳酸脫氫酶水平升高（P=0.0019），國際預后指數分組多為高危組（P=0.0013），患者總生存期短（P=0.0451）。突變檢測發現1例濾泡性淋巴瘤BCL-XL的同義突變（密碼子109ACA→ACC）。結論：BCL-XL表達與濾泡性淋巴瘤的疾病進展和患者預后密切相關。

【關鍵詞】非霍奇金淋巴瘤；BCL-XL基因；基因表達；基因突變

BCL-XLExpressionandMutationinNon-Hodgkin′sLymphoma

AbstractThestudywasaimedtoinvestigatetheBCL-XLexpressionandmutation,anditsclinicalsignificanceinnon-Hodgkin′slymphoma.Lymphomacellswereselectivelyisolatedbylasermicrodissection.BCL-XLexpressionfromlymphomatissueandmicrodissectedlymphomacellswasmeasuredbyusingreal-timequantitativereversetranscription-polymerasechainreaction.BCL-XLmutationwasanalyzedbyusingdirectsequencingofPCRproducts.Theresultsshowedthatcomparedto15patientswithreactivehyperplasia,BCL-XLwasoverexpressedinfollicularlymphoma(n=30),bothinlymphomatissue(P=0.0064)andinmicrodissectedlymphomacells(P<0.0001).NosignificantriseofBCL-XLexpressionwasobservedinpatientswithT-celllymphoma(n=24)anddiffuselargeBcelllymphoma(n=24).Infollicularlymphoma,highBCL-XLlevelwasassociatedwithmultipleextranodalinvolvement(P=0.0004),elevatedlactatedehydrogenaselevel(P=0.0019),high-riskinternationalprognosticindex(P=0.0013)andashortoverallsurvivaltime(P=0.0451).Mutationanalysisrevealedonesynonymousmutation(Codon109ACA→ACC)inonecaseoffollicularlymphomapatient.ItisconcludedthatBCL-XLexpressioniscloselycorrelatedwithprogressoffollicularlymphomaandprognosisofpatientswithfollicularlymphoma.ThevalueofBCL-XLexpressionasaprognosticmarkerinfollicularlymphomashouldbeconsidered.

KeywordsNon-Hodgkin′slymphoma;BCL-XLgene;geneexpression;genemutation

淋巴瘤是一種起源于淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。近20年來，非霍奇金淋巴瘤在世界范圍內的發病率幾乎增長了1倍，嚴重危害人類的健康［1］。因而探索淋巴瘤的發病機制、掌握淋巴瘤的疾病進展相關基因，對于淋巴瘤的診斷治療前景，特別是開展個體化診治和基因靶向治療具有重要意義。

1病歷摘要

患者，女，54歲，因“發現右側頸部腫物5天”，由門診以“右側甲狀腺腫物性質待查”收入我科。患者為無意間觸及右頸部有一腫物，無局部疼痛，不伴明顯呼吸不暢及其他不適。入院查體：體溫36.2℃，心率80次/min，血壓100/60mmHg。右側甲狀腺可觸及一包塊，大小約3cm×4cm，質硬，表面光滑，可隨吞咽活動上下移動，無觸痛，與皮膚及深部組織無明顯粘連，未聞及血管震顫音。左側甲狀腺未及明顯異常。頸部淋巴結未觸及明顯腫大。氣管略左偏。輔助檢查：甲狀腺超聲：右側甲狀腺實性占位性病變；甲狀腺腺瘤?甲狀腺核素掃描結果提示：甲狀腺右葉大“冷”結節。術前診斷考慮右側甲狀腺癌可能性大。完善術前檢查及術前準備后于2008年1月31日頸叢+局麻下行“右側甲狀腺全切除術”。術中見右側甲狀腺腫物約4cm×4cm大小，質地硬，表面欠光滑，與周圍組織粘連，略壓迫氣管使其左移位，未觸及腫大淋巴結；左側甲狀腺未觸及結節，質軟，大小正常，表面較光滑，未觸及腫大淋巴結。術中診斷：右側甲狀腺癌可能較大。遂常規處理右甲狀腺上動靜脈、中靜脈、下動靜脈，分離粘連，充分暴露右側喉返神經并加以保護，行右側甲狀腺全切除術。術后病理結果：右側甲狀腺非霍奇金淋巴瘤，B細胞來源，黏膜相關淋巴瘤。免疫組化結果：LCA（+++）、bcl-2（+）、CD20（+）、CD30（-）、CD45RO（+）、CD79a（+）、CD3（±）、AE1／AE3（+）、CD38（+）、CD34（-）、TG（+）、Vit（+）。患者明確診斷后轉入我院腫瘤科病房繼續行化學治療。

2討論

原發性甲狀腺淋巴瘤是一種以甲狀腺包塊為主要臨床表現的淋巴瘤，為少見疾病，約占甲狀腺惡性腫瘤的0.6％～5.0％［1，2］。該病多見于中老年人，女性患者發病多于男性患者。其臨床表現主要為生長較快的頸前包塊，可伴有呼吸不暢。咽部哽咽及聲嘶等氣管、神經壓迫癥狀，也可伴頸部局部不適癥狀。本例患者發現頸部包塊5天，無明顯上述氣管、神經壓迫表現。甲狀腺淋巴瘤的影像學檢查如頸部B超聲、CT、MRI等多無特異表現，術前不易根據以上檢查明確診斷。但是超聲提示在甲狀腺炎癥基礎上的單發的低回聲結節應該高度考慮到該病的可能，因為原發性甲狀腺淋巴瘤常合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎［3，4］。另外，MRI在明確甲狀腺周圍組織是否受到甲狀腺淋巴瘤的侵犯優于超聲及CT，故可通過MRI檢查確定甲狀腺淋巴瘤的侵犯范圍及臨床分期。甲狀腺核素掃描檢查常提示為冷結節，對該病的診斷有一定的提示。術前細針穿刺活檢對診斷有一定的作用，有文獻報道其陽性率可高達93％［5］。術后病理切片檢查是明確該病診斷的金標準，而HE染色聯合免疫組化則是避免誤診的關鍵。甲狀腺淋巴瘤絕大多數為非霍奇金淋巴瘤，B細胞來源［6，7］。其病理表現常常為彌漫性，也可為結節性，小細胞到中等大小，并可見漿細胞樣分化。在甲狀腺淋巴瘤的治療方面，外科手術切除并不是該病的主要治療方法。腫瘤的徹底切除及擴大手術切除并不能提高患者術后生存率及減少復發率［8，9］。手術的主要目的是為獲取甲狀腺組織學病理診斷，所以手術應以切取活檢為主。原發性甲狀腺淋巴瘤對放療和化療敏感，所以全身化療及局部放療是明確診斷的甲狀腺淋巴瘤的主要治療方法，能較好地減少術后復發［10］。

在臨床上，當中老年患者尤其女性患者，短期內出現迅速增大的甲狀腺包塊，超聲檢查提示甲狀腺彌漫或局限性低回聲病變，核素掃描提示為冷結節時應考慮原發性甲狀腺淋巴瘤的可能。對于橋本甲狀腺炎合并甲狀腺結節或甲狀腺腫大的患者，應積極給予進一步檢查及治療。

【關鍵詞】淋巴瘤中藥治療化痰通絡高萍

高萍是河南省中醫學院一附院腫瘤科主任醫師、教授，從事腫瘤臨床數十年,運用中藥治療腫瘤積累了豐富的臨床經驗，特別是對淋巴瘤的辨治頗有獨到之處，療效顯著。本文擬就高教授臨治辨證經驗介紹如下。

1脾腎兩虧，痰阻脈絡闡病機

本病屬于中醫“惡核”“失榮”“陰疽”“痰核”“石疽”“積聚”等范疇［1］。《外科正宗》曰：“憂郁傷肝,思慮傷脾,積想在心,所愿不得達者,致經絡痞澀,聚結成痰核”；《景岳全書·積聚》云：“凡脾胃不足及虛弱失調之人多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不足,腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之”；《靈樞·九針》曰：“四時八風之客于經脈之中,而成瘤病者”。因此,高主任據此認為本病的發生乃臟腑內虛,正氣不足；或因外感邪氣,或因七情內傷,飲食失宜導致臟腑功能失調,脾虛不運,水津不化,聚濕生痰,痰濕凝聚,互結經絡或臟腑而成，正如清·陳修園說：“……痰之動,濕也,主于脾。痰之本,水也,原于腎。”“內虛”之本在于脾腎不足，因腎為先天之本,主藏精生髓；脾為后天之本,氣血生化之源，《內經》云：“正氣存內,邪不可干”“邪之所奏,其氣必虛”，認為脾腎兩虧亦是本病反復發作和纏綿不愈的根本原因。

2滋補脾腎，化痰通絡論治療

高主任據認為惡性淋巴瘤是全身疾病的局部反映,既有正虛的一面,又有邪實的一面，痰癖互結與惡性淋巴瘤生成關系密切，基本病機是脾腎兩虧，痰阻脈絡，因此中藥治療當以協調臟腑,扶正固本、消痰散結、活血通絡為法，治療必須痰淤同治。臨床中常用消痰散結藥有:黃藥子、半夏、天南星、穿山甲、浙貝母、夏枯草、牡蠣、夏枯草，山慈姑、天葵子、海藻、昆布等;活血通絡藥有:桃仁、莪術、三棱、穿山甲、僵蠶、地龍、全蝎、皂角刺等；培補脾腎固本藥有人參、黃芪、茯苓、仙靈脾、淮山藥、菟絲子、杜仲、黃精等。認為初期多為陽證，宜配清熱解毒之品，如七葉一枝花、貓爪草、半枝蓮、白花蛇舌草等;病久多為陰證，宜配健脾益氣之品，如黨參、太子參、白術、靈芝、刺五加等。同時注重情志治療。《外科正宗·失榮·第一百三十四》云：“失榮者,先得后失,始富終貧,亦有雖居富貴,其心或因六欲不遂,損傷中氣,郁火相凝,隧痰失道停結而成。”清·馬培《馬培之醫案》云：“操勞思慮,郁損心脾,木失暢榮,氣化為火,陽明濁痰,藉以上升,致頸左堅腫,成為失榮”,《圣濟總錄》亦認為“憂怒郁悶，聽夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核”，“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想傷心，所愿不得志者，致經絡痞澀，聚結成核”。故治療同時在方藥中應酌加用安神定志和填精益髓之品。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)在臨床治療中首選化學藥物治療,也是國際上公認的標準性經典方案。2004年1月至2007年12月,本院采用環磷酰胺、阿霉素、潑尼松和長春新堿等(即CHOP方案)對28例NHL患者進行治療,獲得較好療效,報道如下。

1臨床資料

28例患者中男21例,女7例,年齡9~81歲,平均48.9歲,根據病理學或細胞學確診為NHL。惡性度為:低度2例,中度6例,高度20例。初治者12例,持續治療者16例。結內型19例,結外型9例。確診為NHL后即行CHOP方案化療,完全緩解21例,部分緩解7例。

2討論

2.1化療前護理

2.1.1心理護理耐心向患者解釋病情、化療作用、不良反應及如何配合治療,使其保持良好的積極的心態,穩定情緒,正確對待疾病,更好地與醫護人員合作。

摘要：目的分析常見腮腺腫瘤的超聲表現，探討超聲在腮腺腫瘤診斷中的價值。方法回顧性分析經病理證實的45例腮腺腫瘤患者的超聲圖像，比較良性腫瘤與惡性腫瘤的聲像圖特點，總結其特征性表現。結果45例腮腺腫瘤患者中良性41例，惡性4例，良、惡性腫瘤在腫瘤形狀及邊界方面比較差異具有統計學意義（P＜0.05），內部回聲、有無囊變及血流分級差異無統計學意義。結論超聲在腮腺腫瘤檢查中有重要臨床意義，其中腫瘤的形狀及邊界在良惡性腫瘤鑒別中有重要作用。

關鍵詞：腮腺腫瘤；超聲診斷；良性腫瘤；惡性腫瘤

涎腺腫瘤約占全身腫瘤的3%，涎腺腫瘤中最常見的即腮腺腫瘤，約占80%[1]，腮腺由于其位置表淺，且腫瘤多發生于淺葉，患者常因偶然觸及無痛性腫物而來院檢查，超聲作為無創方便的影像檢查，可以快速明確腫瘤的來源、大小、邊界等信息，并對腫瘤性質做出初步判斷，臨床已將超聲作為腮腺腫瘤影像學檢查的首選[2]，因此，提高超聲診斷腮腺腫瘤性質的準確性顯得尤為重要。本文旨在分析既往經病理證實的腮腺腫瘤的超聲聲像圖特征，總結其特征性表現，提高診斷準確性。

1資料與方法

1.1臨床資料。收集2015年1月至2018年6月在民航總醫院收治住院并經病理證實的腮腺腫瘤45例，其中男31例，女14例，年齡24～83歲，平均年齡（57.3±14.03）歲，所有患者術前均行超聲檢查。其中良性腫瘤41例（多形性腺瘤11例，腺淋巴瘤23例，基底細胞瘤5例，腮裂囊腫伴感染1例，脂肪瘤1例），惡性腫瘤4例（腺樣囊性癌1例，惡性黑色素瘤1例，鱗狀細胞癌1例，黏液表皮樣癌1例）。1.2儀器。本組病例為回顧性分析，其中使用的超聲儀器主要為飛利浦IU22，其他另有百勝Mylab90、GELogiq9及西門子S3000超聲診斷儀，探頭頻譜7～12MHz。1.3方法。患者均于術前行超聲檢查，選取線陣探頭，調節至設定的腮腺條件，取仰臥位，頭偏向健側，充分暴露腮腺組織，連續多切面掃查腮腺內腫瘤，記錄腫瘤的位置、大小、形狀、邊界、內部回聲、有無囊性區及血流信號等。1.4血流豐富程度判斷標準。參照Martinoli分級標準，將血流豐富程度分為4級：Ⅰ級，無彩色血流信號；Ⅱ級，偶爾出現短暫的彩色血流信號或在其中心見到一只血管；Ⅲ級，出現多點彩色血流信號或有管壁清晰的血管穿過腫塊；Ⅳ級，腫塊內見大量的血流信號[3]。1.5統計學方法。采用SPSS22.0統計軟件，計數資料采用[n（%）]表示，采用Fisher精確概率法，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

【摘要】本研究探討造血干細胞移植（HSCT）對惡性淋巴系統血液病的療效。通過8例非霍奇金淋巴瘤（NHL）及3例淋巴細胞白血病患者在前期化療基礎上進行造血干細胞移植，分別觀察造血重建、并發癥及生存期等指標，以了解造血干細胞移植對該類疾病的療效。結果表明：HSCT后11例患者(其中自體移植7例，異基因移植4例)造血順利恢復，均能達到完全緩解（CR）。隨訪3年，5例NHL患者無病生存，1例NHL患者于移植后2個月死亡，1例自殺；4例接受異基因造血干細胞移植的患者中，1例非霍奇金淋巴瘤（NK細胞型）移植后79天死亡，1例慢性淋巴細胞白血病患者無病生存，2例急性淋巴細胞白血病患者分別于移植后第54天、第17個月死亡。結論：造血干細胞移植是治療惡性淋巴系統血液疾病的一個有效手段，但自體HSCT的患者尚有一定的復發率，而異基因HSCT患者有可能因嚴重的移植相關并發癥而死亡。

【關鍵詞】造血干細胞移植；淋巴瘤；淋巴細胞白血病

EffectofHematopoieticStemCellTransplantationinMalignantHematologicDiseaseofLymphaticSystem

AbstractThestudywasaimedtoinvestigatetheeffectofhematopoieticstemcellstransplantation(HSCT)intreatmentforhematologicmaglignaciesoflymphaticsystem.Throughobserving8patientswithnon-Hodgkin′slymphoma(NHL)and3patientswithlymphoblasticleukemia,whoreceivedautoorallo-HSCTafterchemotheraphy,thehematopoieticreconstitution,complicationandsurviraltimewereevaluated.Theresultsshowedthat11patients(7patientsafterauto-PBSCT,4patientsafterallo-PBSCT)allachievedhematopoieticreconstitutionandcompleteremission(CR).Withinthreeyearsfollowing-up,5patientswithNHLweresurvival,butonecaseofNHLdiedatthe2monthsafterauto-PBSCT,onepatientsuicided.From4casesreceivedallo-PBSCT,onepatiantwithNHL(NKcell)wasdiedat79dayslater,onepatientwithchroniclymphoblasticleukemiawassurviving,another2casesofacutelymphoblasticleukemiaweredeadat17monthsand54daysrespectivelyafterallo-PBSCT.InconclusionHSCTisaneffectivetreatmentforhematologicmaglignanciesoflymphaticsystem,butthereplasewouldoccurinsomepatientsreceivedauto-PBSCT.Theothersbyallo-PBSCTmightdieofseverecomplicationoftransplantation.

Keywordshematopoieticstemcellstransplantation;lymphoma;lymphoblasticleukemia

造血干細胞移植（HSCT）已被公認為是治療惡性血液病的有效方法，特別是對急慢性白血病及中高度惡性、初治耐藥、易于復發等預后不良淋巴瘤效果尤為突出［1］。外周血造血干細胞移植（PBHSCT）是HSCT中的一種類型，因其采集方法簡便，移植后造血重建迅速，痛苦相對較少,易于被患者個人或供者接受，而廣泛應用于臨床治療。本研究在已有的造血干細胞移植研究基礎上［2-7］，重點探討HSCT治療淋巴系統惡性血液病的效果。

【關鍵詞】腹膜腫瘤性病變

惡性腫瘤特別是腺癌彌漫性轉移至網膜是腫瘤晚期表現之一，提高腹膜轉移性腫瘤的超聲診斷能較好解決許多臨床問題［1］。作者自2002年3月至2005年11月經病理檢查證實的117例腹膜腫瘤超聲檢查，對其聲像圖表現與病理檢查進行回顧性分析，報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料

本組117例腹膜腫瘤患者中男67例，女50例；年齡17～86歲，平均(57.0±15.0)歲。其中腹膜轉移性腫瘤103例、惡性間皮瘤5例、腹膜淋巴瘤6例、其他類型腫瘤3例（包括腹膜橫紋肌肉瘤、大網膜惡性中胚葉混合瘤、大網膜假粘液瘤各1例）。

1.2方法

【摘要】目的探討組織細胞壞死性淋巴結炎（HNL）的臨床表現和鑒別診斷。方法本例患者行外科手術取淋巴結進行活檢。結果該患者未經治療頸部腫大淋巴結完全消失。結論HNL臨床癥狀表現缺乏特異性，易誤診，確診依靠淋巴結活檢。

【關鍵詞】淋巴結炎；壞死；組織細胞；臨床表現

組織細胞壞死性淋巴結炎（HNLhistocyticnecrotizinglymphadeniti-s,Kikuehi）又稱Kikuchi病或kikuchi-Fujimato病，是一種非腫瘤性淋巴結疾病。臨床呈亞急性經過，持續性發熱、淋巴結腫大、白細胞不升高或輕度減少為特點［1］。本例患者以頸部及多處淋巴結明顯腫大、白細胞總數減少為主要表現，經淋巴結活檢病理診斷為組織細胞壞死性淋巴結炎，未經治療，3個月以后，血細胞恢復正常，腫大淋巴結明顯縮小。說明本病臨床表現多樣，缺乏特異性，易誤診為淋巴瘤、淋巴結核等疾病，應引起重視。

1臨床資料

1.1基本資料患者，女，29歲，主因全身酸痛、乏力、伴右頸部包塊1周就診。

1.2臨床特點（1）發熱、淋巴結腫大：患者低熱1周后發現右側頸部Ⅱ區可觸及5～6枚腫大淋巴結，2.3cm×0.8cm大小，質中，無明顯壓痛，與周圍無明顯粘連。抗病毒、抗生素治療無效：在按照“淋巴結炎”給予青霉素G消炎治療4天后，右側頸部隆起處無明顯緩解，遂采用丁胺卡那霉素肌注5天，腫塊仍未緩解。經詢問該患者有貓接觸史，故懷疑：（1）甲狀腺腫瘤伴右頸淋巴結轉移；（2）淋巴結結核；（3）淋巴瘤；（4）淋巴結炎；（5）貓抓病。

〔摘要〕目的：分析T大顆粒淋巴細胞白血病（T–LGLL）的血液病理學特點。方法：選擇平頂山市第一人民醫院2020年1月至2020年12月收治的19例T–LGLL患者，對患者髂前或髂后上棘部位進行骨髓抽取，使用瑞特染色，樣本處理之后使用中性甲醛固定，觀察蘇木精–伊紅（HE）染色外觀形態。結合收集到的樣本資料進行細胞學檢測分析、骨髓涂片檢測分析、病理學分析。結果：19例患者中，血紅蛋白42~158g·L-1，16例患者＜100g·L-1，血小板（10~337）×109·L-1，6例患者＜100×109·L-1。白細胞（2.5~17.8）×109·L-1，10例患者＜4.0×109·L-1。患者外周血白細胞分類，淋巴細胞比例為0.33~0.95，大顆粒淋巴細胞（LGL）為0.18~0.85，外周血LGL絕對數值（0.57~13.5）×109·L-1，不同患者分別呈現出不同的骨髓增生活躍度，患者或表現較輕，或表現較為明顯。淋巴細胞數值0.09~0.90，淋巴細胞比例＞0.2的有2例。患者增生較低下1例，增生大致正常5例，增生活躍13例。骨髓活檢分析可見，患者出現增生低下、增生活躍、淋巴細胞增多現象。淋巴細胞增生之后，體積逐漸減小，外形上呈現出卵圓或者不規則圓形，淋巴細胞主要分布于造血細胞，呈間質型分布，3例患者出現淋巴細胞聚集灶。全部患者均未出現骨髓壞死、噬血細胞。17例患者進行單個核細胞T細胞受體（TCR）γ基因重排檢測，其中檢測陽性患者12例。結論：為了提升T–LGLL檢測結果的精準性與檢測效率，可以聯合運用免疫表型、外周血、分子遺傳學檢測方式。

〔關鍵詞〕T大顆粒淋巴細胞白血病；血液病理學；細胞學檢測；骨髓涂片檢測

淋巴細胞白血病中2%~3%為T大顆粒淋巴細胞白血病（T–celllargegranularlymphocyteleukemia，T–LGLL），該疾病呈現出典型的血液病理學特征，患者外周血或者骨髓中大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte，LGL）呈現單克隆性增生的特征[1]。對T–LGLL的診斷需要綜合分析患者臨床癥狀表現及形態學等特征，并對患者進行分子遺傳學檢查，在此分析之上綜合得出患者各項病情表現等[2]。基于此，本研究探討了該疾病的病理學特征，以此促進對T–LGLL的病癥診斷與治療，結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇本院2020年1月至2020年12月收治的19例T–LGLL患者，其中男14例，女5例，患者年齡20~71歲，平均年齡（46.0±9.0）歲。（1）納入標準：患者外周血T–LGL持續增多，淋巴細胞總數在（2~20）×109·L-1；患者具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-；知情同意本研究。（2）排除標準：合并其他惡性腫瘤患者；合并心、肺功能異常者；妊娠患者。1.2方法選取患者髂前或髂后上棘部位進行骨髓抽取，使用瑞特染色，對選取的樣本進行一定處理，使用4%中性甲醛固定，觀察蘇木精–伊紅（hematoxylin–eosin，HE）染色外觀形態。按照不同的類別計數骨髓有核細胞（200個）、瑞特染色外周血白細胞數量（100個），運用五級劃分法分析19例患者骨髓活檢增生程度，對此進行辨別分析。使用美國BD公司出產的流式細胞儀采集患者外周血或骨髓單個核細胞，并對收集的樣本進行四色免疫熒光染色處理，結合參數選取對患者進行免疫表型。運用EliVision二步法對患者樣本進行免疫組織化學檢測，選用適合石蠟切片的抗體CD57、CD4、顆粒酶B、抗體CD3、T細胞內抗原1（Tcellintracellularantigen1，TIA1），檢測過程中對患者使用Sigma公司產品生產的顯色劑二氨基聯苯胺（diaminobenzidine，DAB），對搜集到的患者樣本進行骨髓T細胞受體（Tcellreceptor，TCR）γ基因重排分析。1.3觀察指標T–LGLL患者診斷中，陽性結果判斷指標：流式細胞儀檢測陽性細胞≥20%，陰性結果判斷指標：流式細胞儀檢測陽性細胞＜20%，結合收集到的樣本資料分別對患者進行細胞學檢測分析、骨髓涂片檢測分析、病理學分析。

2結果

慢性淋巴細胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）是成熟B淋巴細胞的惡性腫瘤，以外周血、骨髓和淋巴組織中出現大量克隆性增殖的小淋巴細胞為特征。CLL中樞神經系統（centralnervoussystem，CNS）受累導致神經系統癥狀很少見，一項Mayo診所針對4174例CLL患者的隊列研究發現，有癥狀的CNS受累僅占0．4％［1］。本文報道1例以CNS癥狀首發的CLL，歷經診斷腦血管病、血管炎、多發性硬化，且治療無效后確診為CLL，經過伊布替尼治療后癥狀改善，但繼發重癥肺部感染死亡，尸檢病理證實CLL腦受累，并行相關的文獻復習。

1病例資料

患者，男，64歲，因“左側肢體無力伴言語不清1周”2019年9月9日就診于神經內科，患者入院前1周無明顯誘因突發左側肢體無力，行走不穩，言語欠清，入院前3天出現語速減慢、反應遲鈍、飲水嗆咳、口角流涎，頭顱MRI平掃示：右側放射冠、胼胝體膝部、雙側額葉多發急性－亞急性梗塞灶，雙側基底節及放射冠多發陳舊梗塞灶，為進一步診治入院。體檢患者神志清楚，左側中樞性面舌癱，左下肢肌力4＋級，右側病理征陽性。既往史：心房顫動12年，同年患腦梗。有吸煙史。入院診斷考慮：急性腦梗死，考慮腦血管病，給予抗血小板聚集、降血脂、改善微循環治療。CTA未見明確灌注異常。患者腦血管良好與腦內大面積梗塞灶不符，進一步篩查導致腦病的其他原因，如自身免疫病及腫瘤等。血常規：WBC10．99×109／L，淋巴細胞比例39．0％，HGB97g／L，PLT141×109／L。ESR82mm／h，CRP1．2mg／dL。自身抗體：ANA胞漿型1∶40，抗dsDNA抗體（－）。腫瘤標志物未見異常。經食管超聲心動圖未發現血栓，不支持心源性腦梗塞。腰穿：腦脊液壓力150cmH2O，腦脊液常規、生化、副腫瘤抗體、細菌真菌涂片、血和腦脊液自身免疫性腦炎NMDA受體抗體、抗神經節苷脂抗體GM1、抗神經抗原抗體（Ri＋Hu＋Yo）均未見異常。腦脊液病理未見腫瘤細胞。患者病情逐漸加重，左側偏盲，左側鼻唇溝淺，伸舌明顯左偏，左側偏癱，雙側病理征陽性。9月20日復查頭MRI部分病灶較前范圍擴大。ANCA結果回報cANCA（＋），pANCA、PR3、MPO（－），神經內科考慮血管炎可能，9月25日起給予甲潑尼龍80mg靜脈滴注4d，之后序貫甲潑尼龍60mg口服。經激素治療后癥狀無改善，再次復查腰穿，腦脊液：白蛋白378mg／L，Ig48．1mg／L，IgG寡克隆區帶弱陽性，血清IgG寡克隆區帶弱陽性，神經內科考慮患者可能為多發性硬化，10月4日開始給予甲潑尼龍500mg靜脈滴注2d，240mg×3d，120mg×3d，之后改為甲潑尼龍40mg口服。激素足量治療2周患者癥狀仍無改善，復查WBC16．17×109／L，淋巴細胞比例38．5％，淋巴細胞5．93×109／L。外周血涂片：淋巴細胞占45％，主要為小淋巴細胞。IgA62mg／dL，IgG849mg／dL，IgM1580mg／dL。血蛋白電泳：M蛋白16．8g／L。血免疫固定電泳：單克隆IgM－λ。再次腰穿，腦脊液免疫分型（圖1）：單克隆B淋巴細胞占25．5％，表達CD19、CD20、CD5。外周血免疫分型：可見CD5＋單克隆小B淋巴細胞占29．58％，輕鏈限制性表達λ，表達CD19、CD20、CD5、CD23dim、CD200、CD22，不表達CD10、FMC7、CD38和CD34，CLLRMH免疫標志積分為4分。PET／CT未見異常代謝活性增高灶。經外周血及腦脊液免疫分型患者確診：CLLCNS受累，2019年10月15日從神經內科轉入血液科，骨髓形態：淋巴細胞占49％，幼稚淋巴細胞占2．5％。骨髓免疫分型（圖2）：B淋巴細胞占26．68％，表達同外周血，CLLRMH免疫標志積分為4分。骨髓活檢病理符合CLL。外周血FISH：RB1擴增的異常信號占55．8％，未見ATM缺失、CSP12擴增、D13S25缺失、P53缺失。腦脊液二代測序：檢測到CREBBP、KMT2C、MAPK1、PCLO、SOX11、TET2、USH2A基因突變。診斷：CLL，伴有RB1擴增，RaiⅢ期累及CNS。給予每周2次甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg鞘內注射，10月21日給予口服伊布替尼420mgQd，患者從9月25日起開始激素治療，轉入血液科時仍服用甲潑尼龍40mgQd，因此甲潑尼龍逐漸減量。患者治療期間意識狀態改善，對答流利，11月11日復查血常規：WBC13．04×109／L，淋巴細胞比例45．8％，HGB111g／L，PLT168×109／L，血紅蛋白升高，復查腦脊液免疫分型：未見異常B淋巴細胞。患者2019年11月14日出現發熱、咳嗽、咳白粘痰，Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT平掃（圖3）：兩肺多發結節、彌漫磨玻璃密度影，考慮真菌感染，不除外PCP。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒－DNA、CMV－DNA、EBV－DNA、T－SPOT、X－pert均陰性。G試驗＜10，GM試驗0．52（≥0．5陽性），痰培養白色假絲酵母。停用伊布替尼，先后給予卡泊芬凈、美羅培南、復方磺胺甲噁唑、斯沃、替加環素、頭孢他啶、克林霉素、更昔洛韋抗感染，丙種球蛋白支持治療，效果不佳，11月21日輔助T細胞30．55個／μL（404～1612）。1月22日轉入呼吸監護室，支氣管肺泡灌洗液PCP（＋），CMV－DNA（＋），培養未見細菌、真菌。11月26日因膿毒性休克、彌散性血管內凝血、彌漫性肺泡出血死亡。患者去世后行頭顱、肺臟及骨髓尸檢。尸檢病理：骨髓病理示造血組織有增生，三系比例大致正常，其間可見灶性小淋巴細胞聚集，結合免疫組織化學符合CLL。免疫組織化學：CD20（多灶＋），CD3（T細胞＋），CD21（－），BCL2（－），CD10（散在＋），BCL6（－），CD5（多灶＋），CD23（－），Cy－clinD1（－），Ki67（＋／－），CD138（＋／－），λ（－），κ（＋）。腦膜可見灶性少量淋巴細胞浸潤，部分淋巴細胞停留在間隙中，經免疫組織化學證實為CD20（＋）的小B淋巴細胞。腫瘤組織廣泛侵犯腦小血管及蛛網膜下腔，引起淋巴瘤性腦病，腦多發性軟化灶形成，腦水腫。肺：巨噬細胞廣泛散在浸潤，細胞質內可見不規則嗜伊紅的包涵體，符合病毒感染（呼吸道合胞病毒可能性大）。可見霉菌感團，呈銳角分支，并可見竹節狀分布，符合侵襲性曲霉菌病。尸檢結論CLL，CNS，肺部曲霉菌感染，病毒感染。

2討論及文獻復習

本例患者為中年男性，以肢體無力、言語不清等神經系統癥狀為首發臨床表現，外周血淋巴細胞增多，腦脊液、骨髓、外周血免疫分型可見CD5陽性的單克隆小B淋巴細胞，無肝脾、淋巴結腫大，診斷伴有CNS受累的CLL，未發現高危細胞遺傳學改變。患者腦脊液二代測序提示存在CREBBP、TET2突變，雖然在CLL發生Richter轉變的患者中3種最常見的突變基因是TP53、TET2和CREBBP［2］，本例患者PET／CT檢查并未發現Richter轉變證據。經過鞘內注射化療及伊布替尼治療1個月，患者言語功能恢復正常。但治療過程中出現重癥肺炎，積極聯合抗感染治療無效，隨后患者出現膿毒性休克、彌散性血管內凝血、彌漫性肺泡出血、多臟器功能衰竭，最終死亡。尸檢病理證實CLL腦受累，肺部曲霉菌感染、病毒感染。CLLCNS受累少見，可以表現為各種不同的神經系統癥狀，容易造成診斷延遲。本例患者以CNS癥狀為首發臨床表現，歷經診斷腦血管病、血管炎、多發性硬化，且治療無效后確診為CLL。高達47％的CNS受累的CLL患者出現首次神經系統癥狀與診斷之間出現延遲，中位延遲時間為6個月（1～90個月）［3］。患者平均年齡64．5歲，59．7％為男性，從診斷CLL到出現神經系統癥狀的平均時間為32．3個月（0～144個月），其中27．9％的患者在CLL診斷時出現神經系統癥狀［4］。CLL中樞受累的癥狀是非特異的，最常見的是認知行為癥狀，其他癥狀包括頭痛、顱神經麻痹、感覺異常、乏力、步態異常、癲癇發作、尿失禁、視覺改變等［1，5－6］。最常見的CNS定位是軟腦膜（55．0％），腦實質浸潤相對較少，首選的影像學檢查是增強MRI，腦脊液細胞學檢查結合免疫表型在CLL中樞受累的診斷中至關重要，在已報道的病例中，43．4％的診斷完全基于腦脊液的檢查結果［4］。CLL細胞浸潤CNS的機制尚未明確，可能通過穿孔的腦血管遷移到蛛網膜下腔，或直接從種植的腦膜延伸，或通過顱神經根的神經鞘，Galla－stegui發現1例患者CLL腦實質受累的部位與既往心房粘液瘤相關腦栓塞的部位相同［7－8］。本例患者尸檢發現腫瘤組織廣泛侵犯腦小血管及蛛網膜下腔，引起淋巴瘤性腦病。尚未發現能有效協助及早發現CLLCNS受累的危險因素［5］，CLLCNS受累與臨床特征（如Rai分期、既往CLL治療、病程、疾病進展）或CLL預后因素（如IGHV、ZAP－70、FISH、CD49d）無明確相關性［1，9］。目前尚無針對CLLCNS受累的標準治療方案。文獻中最常用的治療方法包括鞘內注射化療、局部放療、全身化療（如含有氟達拉濱的化療方案FCR等）［1，7，9］。CNS受累的CLL患者預后較差，平均總生存期為3．79年［6］。從診斷CNS受累開始，CLL患者的中位總生存期為12個月［1］。BTK抑制劑伊布替尼已經成功用于CNS套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤［10－11］，一項回顧性研究中6例CNS受累的CLL患者接受伊布替尼治療，其中4例曾接受中位6線治療，所有患者均達緩解，3例完全緩解，3例部分緩解，其中5例患者在中位隨訪8個月時存活，1例患者在開始治療9個月后死亡時神經系統仍為完全緩解狀態［3］。NCCN指南建議一線使用伊布替尼治療CLL。本例患者接受伊布替尼治療后疾病穩定，言語功能恢復正常，但因繼發重癥肺部感染死亡。CLL患者因免疫功能障礙而容易感染，伊布替尼作為BTK抑制劑可能抑制中性粒細胞、巨噬細胞的功能，抑制TNF－α、IL－6、CXCL12等細胞因子和趨化因子的產生［12］。伊布替尼對IL－2誘導的T細胞激酶有脫靶抑制作用，有可能是促成機會性感染發生的機制之一［13］。一項Ⅰb期研究發現，使用伊布替尼治療的18例原發中樞神經系統彌漫大B細胞淋巴瘤患者中有7例（39％）發生了侵襲性曲霉病，2例在伊布替尼單藥治療期間出現肺和中樞神經系統曲霉病，這2例患者均在伊布替尼治療前接受了激素治療，盡管接受了抗真菌治療，患者死于曲霉病，尸檢證實在患者的肺和腦內存在曲霉菌，另外5例感染出現在伊布替尼聯合化療期間，然而研究者并未發現曲霉菌感染與CD4、CD8細胞計數以及伊布替尼血藥濃度有相關性［11］。Ahn等［14］發現接受伊布替尼單藥治療的CLL患者第11期楊亞姿，等．以中樞神經系統癥狀首發的慢性淋巴細胞白血病1例并文獻復習·318·CD4＋T細胞計數和IgG水平與PCP感染風險無關，提示伊布替尼可能是獨立于CD4＋T細胞計數的真菌感染危險因素。本例患者在伊布替尼治療前曾接受長期大劑量激素治療，也增加了患者機會性感染的風險。在伊布替尼治療的前6個月中感染的風險似乎最高，此后感染風險降低，可能是由于伊布替尼的長期免疫重建所致，患者血IgG水平逐漸下降，而IgA水平上升，其中IgA水平增加大于50％的患者感染率較低［15］。單中心的回顧性隊列研究發現，隨訪2．70年（0．03～6．40年），接受伊布替尼單藥或聯合化療或激素治療的CLL或其他淋巴增殖性疾病的患者侵襲性真菌感染的發生率為3％［16］。伊布替尼治療相關的侵襲性真菌感染發生率相對較低，目前指南未推薦預防性抗真菌治療［17］，并且由于伊布替尼與伏立康唑等強CYP3A4抑制劑有顯著的藥物相互作用，如必須使用CYP3A4抑制劑治療感染時，應注意伊布替尼減量［13］。初診CLL表現為神經系統受累罕見，腦脊液免疫分型對診斷有較大幫助，當出現不能解釋的CNS癥狀時要進行腦脊液免疫分型檢測，以協助診斷及鑒別診斷。雖然伊布替尼與傳統免疫化療相比感染風險相對較低，但依然存在機會性感染的潛在風險，尤其是存在其他誘發因素的情況下，在接受伊布替尼治療的CLL患者發生肺部感染時要注意進行全面的病原學篩查以便及時治療。尸檢可以驗證臨床判斷是否正確，對提高臨床醫生的診治水平非常重要，目前尸檢比例非常低，應該提高尸檢數量。

作者：楊亞姿 王婷 馮茹 白潔菲 張春麗 寧尚勇 邢寶利 裴蕾 劉輝