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[論文關(guān)鍵詞]帕金森；丘腦底核；高頻電刺激

[論文摘要]帕金森病（ParkinsonDisease，PD）是一種發(fā)生于中老年時(shí)期，以震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少、姿勢(shì)異常為主要特征的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。目前的外科治療手段主要有立體定向損毀術(shù)和丘腦底核高頻電刺激術(shù)。立體定向損毀術(shù)是應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)手術(shù)方式，它雖然可以改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀但卻是以核團(tuán)毀損為代價(jià)的。隨著人們對(duì)PD病因和發(fā)病機(jī)制的研究的深入，丘腦底核的重要性已經(jīng)被越來越多的學(xué)者所重視，它與基底節(jié)的許多核團(tuán)都有廣泛的神經(jīng)纖維聯(lián)系，被稱為基底節(jié)活動(dòng)的動(dòng)力“源泉”。在PD動(dòng)物試驗(yàn)和PD患者臨床治療中，丘腦底核高頻電刺激均取得了令人滿意的療效，但是其作用機(jī)制至今仍然是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題，本文就最近幾年的研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

丘腦底核是基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的一個(gè)交結(jié)點(diǎn)，它在調(diào)整基底神經(jīng)節(jié)傳出信息和控制運(yùn)動(dòng)行為上起到了一定的整合作用，其活動(dòng)的改變?cè)赑D病理生理機(jī)制中起了關(guān)鍵的作用，因此，深入了解丘腦底核的作用有助于了解PD的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)為研究新的治療途徑提供理論依據(jù)。

1丘腦底核在帕金森病發(fā)病中的作用

基底節(jié)-丘腦－皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。皮質(zhì)纖維通過殼核進(jìn)入基底節(jié)，基底傳出沖動(dòng)再由GPi和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigrareticularpart,SNr）投射到丘腦，再與皮質(zhì)建立聯(lián)系將沖動(dòng)傳到大腦皮層調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)。在這個(gè)環(huán)路中有兩條平行的通路：一是直接通路，即紋狀體-GPi（SNr）；二是間接通路，即紋狀體-GPe-STN-GPi(SNr)。直接通路易化運(yùn)動(dòng)，間接通路抑制運(yùn)動(dòng)，兩條通路的平衡對(duì)于正常運(yùn)動(dòng)的順利實(shí)現(xiàn)是十分重要的。兩條通路都受紋狀體多巴胺調(diào)節(jié)，多巴胺可以興奮直接通路抑制間接通路，從而實(shí)現(xiàn)兩條通路的平衡。而在PD患者中紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性使STN異常興奮，GPi、SNr輸出增多導(dǎo)致丘腦皮層通路過度抑制，從而引起PD的一系列臨床表現(xiàn)。在發(fā)病過程中，丘腦底核興奮性增高，在基底節(jié)輸出增多中起了至關(guān)重要的作用，這就是PD的發(fā)病基礎(chǔ)也是臨床上丘腦底核毀損術(shù)和高頻電刺激術(shù)治療PD的病理生理基礎(chǔ)。

2丘腦底核高頻電刺激作用機(jī)制的研究

1987年法國(guó)學(xué)者Benabid首次將丘腦底核高頻電刺激術(shù)(STN-HFS)應(yīng)用于臨床，它不但可以改善帕金森病各種運(yùn)動(dòng)障礙，而且副作用少，對(duì)機(jī)體不造成任何損傷，現(xiàn)在已成為帕金森病的首選治療方法。近年，STN-HFS也被廣大的科研工作者應(yīng)用于治療其他神經(jīng)及精神障礙。雖然STN-HFS對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的療效十分確切，但是它的作用機(jī)制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的兩種學(xué)說有：高頻刺激興奮學(xué)說和高頻刺激抑制學(xué)說。

2.1STN-HFS的抑制學(xué)說

很多學(xué)者在施加刺激的同時(shí)進(jìn)行神經(jīng)信號(hào)記錄，均顯示出STN活動(dòng)的降低。Magarinos-Ascone等發(fā)現(xiàn)頻率為5~14Hz的STN低頻刺激，或是誘發(fā)抑制或是無效應(yīng)，但隨著頻率的增加，神經(jīng)元表現(xiàn)出抑制效應(yīng)的數(shù)目逐漸增高，據(jù)此，他們認(rèn)為STN高頻刺激可以抑制STN的活動(dòng)。有學(xué)者研究麻醉和清醒狀態(tài)的對(duì)照組及損毀組的大鼠給予長(zhǎng)時(shí)間STN高頻電刺激，STN乙酰輔酶A的mRNA的表達(dá)率下降10％~35％[1]。同樣也有很多其他方面的證據(jù)支持高頻刺激抑制學(xué)說。正電子發(fā)射斷層掃描研究顯示，蒼白球毀損術(shù)與GPi-HFS對(duì)丘腦皮層代謝活動(dòng)產(chǎn)生相似的改變[2],說明HFS可能是通過抑制效應(yīng)起作用。Maesawa等采用6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)所誘導(dǎo)的清醒動(dòng)物模型來研究STNHFS治療效果，證明STNHFS可以保護(hù)黑質(zhì)致密部(compactpartofthesubstantianigra,SNc)多巴胺能神經(jīng)元。在刺激前STN和SNr神經(jīng)元過度興奮，受來自過度興奮的STN釋放的過多谷氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒素的影響，導(dǎo)致SNc中的多巴胺神經(jīng)元變性。而在刺激之后STN的過度興奮受到抑制，SNr異常興奮受到抑制，結(jié)果SNc中神經(jīng)元產(chǎn)生興奮。SNc中剩余的多巴胺神經(jīng)元釋放多巴胺到紋狀體中，從而導(dǎo)致對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)行為的改善。因?yàn)閬碜許TN過多的谷氨酸傳出減少和SNc中代謝增加，谷氨酸相對(duì)毒性減少，所以SNc多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)一部變性減弱，多巴胺神經(jīng)元受到保護(hù)。

2.2STN-HFS的興奮學(xué)說

雖然很多的研究證明高頻刺激是通過抑制效應(yīng)起作用的，但近幾年有些研究卻得出了相反的結(jié)論。Hashimoto等[3]報(bào)道了高頻刺激MPTP處理過的猴子STN引起GPi神經(jīng)元的興奮。在STN-HFS刺激期間大多數(shù)GPi神經(jīng)元的響應(yīng)表現(xiàn)為抑制－興奮－抑制－興奮。興奮響應(yīng)的潛伏期與丘腦底核－黑質(zhì)[4]或丘腦底核－蒼白球[5]神經(jīng)元的激活相一致，從而有力地支持了STN-HFS激活STN輸出神經(jīng)元這一假說。微透析測(cè)量發(fā)現(xiàn)大鼠在體STN－HFS引起GPe和SNr核團(tuán)的谷氨酸的濃度顯著增加，這一結(jié)果可由刺激驅(qū)動(dòng)STN神經(jīng)元或興奮了STN谷氨酸傳出軸突來解釋[6，7]。有些學(xué)者在癥狀改善顯著的患者身上觀察到，刺激同側(cè)的腦血流、小腦的局部代謝率及血氧濃度增加，這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果也表明了STN-HFS通過興奮效應(yīng)起作用[8~10]。

2.3關(guān)于丘腦底核高頻電刺激其他方面的研究進(jìn)展

最近還有學(xué)者研究了帕金森病與ATP敏感性鉀離子通道的關(guān)系。中腦DA能神經(jīng)元中有兩種不同亞型的K+-ATP通道蛋白，它們介導(dǎo)呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ(CXⅠ)的抑制作用。由于在PD中已發(fā)現(xiàn)CXⅠ的活性下降，因此不同亞型K+-ATP通道表達(dá)的差異可能參與了DA能神經(jīng)元的退化[11]。雖然K+-ATP通道蛋白與PD的發(fā)病密切相關(guān)，但是目前這方面的研究甚少，目前DBS對(duì)K+-ATP通道的作用還尚未見報(bào)道[12]。今后如能從離子通道水平開展STN深部電刺激治療帕金森病作用機(jī)制的研究，將對(duì)進(jìn)一步了解PD的病理生理過程，闡明深部電刺激術(shù)的治療機(jī)制，為PD的藥物治療尋找更好的目標(biāo)提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

現(xiàn)在已有學(xué)者認(rèn)為，帕金森病患者的異常運(yùn)動(dòng)很有可能是因?yàn)槟X組織活動(dòng)模式的改變。研究發(fā)現(xiàn)，正常猴的基底節(jié)中有10%的蒼白球神經(jīng)元表現(xiàn)出3~19Hz微弱的周期性震蕩活動(dòng)，而且蒼白球神經(jīng)元之間的活動(dòng)是無相關(guān)性的。在帕金森病猴模型中，蒼白球神經(jīng)元的震蕩活動(dòng)加強(qiáng)，有41%的蒼白球神經(jīng)元表現(xiàn)出低頻的震蕩活動(dòng)，震蕩活動(dòng)的頻率主要分布在7Hz和13Hz，而且神經(jīng)元之間的震蕩活動(dòng)呈現(xiàn)出明顯的同步化[13]，其他的學(xué)者也得出了一些類似的結(jié)論。由此可見，帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙很有可能是由基底節(jié)神經(jīng)元這些放電模式的改變所引起的。而STN-HFS改變帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制很有可能就是抑制了這種異常的神經(jīng)放電模式。近幾年國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，電刺激丘腦底核神經(jīng)元同步化活動(dòng)在20Hz左右的區(qū)域會(huì)使GPi20Hz左右的神經(jīng)元同步化活動(dòng)加劇。而在電刺激丘腦底核同步化活動(dòng)>70Hz的區(qū)域，可以抑制內(nèi)側(cè)蒼白球20Hz左右的神經(jīng)元同步化活動(dòng)。STN-HFS和多巴胺能的藥物治療就是使丘腦底核產(chǎn)生一個(gè)大于70Hz的神經(jīng)元同步化活動(dòng)來抑制基底節(jié)的輸出結(jié)構(gòu)GPi的低頻同步化活動(dòng)，從而改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。

綜上所述，目前已有的研究主要將STN-HFS的作用機(jī)制分為抑制效應(yīng)與興奮效應(yīng)，這個(gè)問題不能分開來看，它只是一個(gè)問題的兩個(gè)方面，應(yīng)該把所有這些試驗(yàn)結(jié)果綜合起來進(jìn)行分析。STN-HFS對(duì)各種運(yùn)動(dòng)障礙癥狀都有很好的療效，闡明其作用機(jī)制可以更好地了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制，為尋找更好的靶目標(biāo)及研究新的治療方法提供理論依據(jù)。

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