導(dǎo)語(yǔ)：非小細(xì)胞肺癌研究論文一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀(guān)點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢(xún)客服老師，歡迎參考。

【摘要】盡管晚期非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)化療取得一些進(jìn)展，但是大多數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者在初次化療后病情進(jìn)展，進(jìn)入二線(xiàn)治療。因此目前二線(xiàn)治療已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌臨床研究的焦點(diǎn)。二線(xiàn)治療藥物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，提高了生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；二線(xiàn)；化療；靶向治療

Second-linetherapyforadvancednon-small-celllungcancer

XUJian-ping.PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciencesTumorHospital.Beijing100021，China

【Abstract】Despiteimprovementsinfirst-linechemotherapy，themajorityofpatientswithadvancednon-small-celllungcancer（NSCLC）progressafterinitialtherapyandarecandidateforsecond-linetherapy.Asaresult，second-linetherapyhasbeenamajorfocusofclinicalcancerresearch.Second-linetherapywithsingle-agentdocetaxel,pemetrexed，gefitinib,orerlotinibofferspatientsasignificantsurvivalandQOLadvantage.

【Keywords】NSCLC;second-line;chemotherapy;targetedtherapy

肺癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）約占80%。而60%患者就診時(shí)已屬晚期，治療主要采用以化療為主的綜合治療［1］。目前用于臨床的化療藥物如紫杉醇（paclitaxel）、健擇（gemcitabine）、伊立替康（irinotecan）、長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine）等對(duì)初治非小細(xì)胞肺癌患者單藥有效率為20%～30%。與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)緩解率為35%～50％，中位生存期為9～11個(gè)月，66％～78％的癥狀得到改善，1年生存率接近35%。鉑類(lèi)與第三代化療藥物聯(lián)合方案已經(jīng)成為當(dāng)今晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案，盡管晚期非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)化療取得一些進(jìn)展，但其療效仍不盡如人意。大多數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者在初次化療后病情進(jìn)展，進(jìn)入二線(xiàn)治療。因此人們更關(guān)注非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療的臨床效果。目前二線(xiàn)治療已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌研究的焦點(diǎn)。

1二線(xiàn)化療

1.1多烯紫杉醇（docetaxel，TXT）它是一個(gè)半合成的紫杉類(lèi)衍生物，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制已形成的微管解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。由于微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細(xì)胞的分裂和增殖。在體外人瘤株篩選和動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)多種腫瘤均有效，屬于廣譜的抗腫瘤植物藥。劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少。體液潴留多見(jiàn)于多療程化療后的患者，適量的皮質(zhì)甾體類(lèi)激素能預(yù)防其發(fā)生。泰索帝對(duì)順鉑耐藥的NSCLC無(wú)臨床交叉耐藥。國(guó)外一組Ⅱ期研究證實(shí)，在初次含順鉑化療失敗或復(fù)發(fā)的NSCLC，泰索帝可產(chǎn)生16%～25%的緩解率。7個(gè)Ⅱ期研究的312例NSCLC病人，單藥泰索帝100mg/m2,3周為一周期，總的緩解率為14%～20%,中位生存時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)7個(gè)月，1年生存率為25%～44%。因此單藥泰索帝成為第一個(gè)NSCLC含鉑類(lèi)化療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療。2000年，Shepherd等［2］（TXT317試驗(yàn)）開(kāi)展的一項(xiàng)有影響的臨床試驗(yàn)，應(yīng)用單藥泰索帝75mg/m2二線(xiàn)治療NSCLC病人，與最好的支持治療比較，中位存活時(shí)間分別為7.5個(gè)月及4.6個(gè)月，生存時(shí)間延長(zhǎng)2個(gè)月（P=0.01）,1年生存率分別為37%及12%，1年生存率提高25%（P=0.003）。明顯延長(zhǎng)了晚期非小細(xì)胞肺癌病人的生存時(shí)間并改善了癥狀。在提高生存質(zhì)量（疼痛減輕、疲勞恢復(fù)）方面較最佳支持療組具有明顯優(yōu)勢(shì)（P<0.05）。這表明泰索帝二線(xiàn)治療優(yōu)于最佳支持治療［3］。TXT320試驗(yàn)，TXT75mg/m2或100mg/m2，與NVB或IFO二線(xiàn)治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，第一組TXT100mg/m2;第二組TXT75mg/m2;第三組NVB30mg/m2,每周1次,4周為一周期;第四組IFO2g/m2,每日1次，連續(xù)3天,4周為一周期相比較。盡管有的病人既往化療應(yīng)用過(guò)紫杉醇，TXT100mg/m2及TXT75mg/m2組的總的緩解率分別為11.9%及7.5%，而NVB及IFO組的緩解率僅為1%。TXT75mg/m2組的生存時(shí)間最長(zhǎng),32%的病人生存超過(guò)1年，其他兩組分別為21%及19%（χ2檢驗(yàn)P=0.025）。據(jù)上述兩個(gè)大型的Ⅲ期臨床隨機(jī)研究（TAX317和TAX320）顯示,Docetaxel二線(xiàn)治療的有效率分別是7.1%和6.7%,中位TTP分別為10.6周和8.5周,1年生存率分別為37%和32%,優(yōu)于最佳支持治療和去甲長(zhǎng)春花堿、異環(huán)磷酰胺［4，5］，因此泰索帝成為目前晚期NSCLC二線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

1.2培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）是一種多靶點(diǎn)葉酸抑制劑的抗代謝藥，抑制DNA合成的三種關(guān)鍵酶：胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶和環(huán)氧丙酰胺核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GARFT），從而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。劑量限制性毒性為骨髓抑制、黏膜炎及腹瀉,所有這些毒性通過(guò)補(bǔ)充葉酸及VitB12明顯降低。2003年，澳大利亞學(xué)者Smit等［6］進(jìn)行了培美曲塞二線(xiàn)治療81例NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均為一線(xiàn)治療中或一線(xiàn)治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)腫瘤進(jìn)展，培美曲塞500mg/m2d1，21天為一周期。入組病人按既往是否使用鉑類(lèi)藥物分為兩組，其中79例可評(píng)價(jià)療效，有效率為8.9%（既往應(yīng)用鉑類(lèi)藥物組的有效率為4.8%，未應(yīng)用鉑類(lèi)藥物組為14.1%），中位緩解期為6.8個(gè)月，中位生存期為5.7個(gè)月，6個(gè)月的生存率為48%，疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為2個(gè)月。主要毒性為可逆性骨髓抑制。因而認(rèn)為非鉑類(lèi)藥物一線(xiàn)化療失敗后3個(gè)月內(nèi)的晚期NSCLC，培美曲塞作為二線(xiàn)治療方案是有效的。2004年Hanna等［7］應(yīng)用培美曲塞和泰索帝二線(xiàn)治療571例NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，提供了進(jìn)一步的證據(jù)，培美曲塞500mg/m2靜注，補(bǔ)充葉酸、VitB12及地塞米松;泰索帝75mg/m2d1靜注，同時(shí)服用地塞米松，21天為一周期。既往90%應(yīng)用鉑類(lèi)，28%應(yīng)用紫杉醇。共化療2241周期（中位3，范圍0～20）。培美曲塞和泰索帝的緩解率分別為9.1%及8.8%，病情穩(wěn)定率分別為45.8%（n=264）及46.4%（n=274），中位生存期分別為8.3個(gè)月及7.9個(gè)月，1年生存率分別為29.7%及29.7%，培美曲塞的療效與泰索帝相似。Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為5.3%及40.2%，P<0.001，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為1.9%及12.7%，P<0.001，貧血發(fā)生率分別為4.2%及4.3%，血小板下降發(fā)生率分別為2%及<1%。Hanna等的研究表明,培美曲塞和泰索帝二線(xiàn)治療NSCLC療效相近（緩解率、無(wú)病生存時(shí)間及總的生存時(shí)間）。但培美曲塞與泰索帝相比臨床耐受好，骨髓抑制輕。2006年的ASCO會(huì)議上，Demarinis［8］更新了該研究的生存期結(jié)果。此研究分析了自2003年1月首次資料分析以來(lái)23個(gè)月內(nèi)所搜集到的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,培美曲塞組和泰索帝組的OS相似,分別為8.3個(gè)月和8.0個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比也相當(dāng)。再次表明培美曲塞作為NSCLC的二線(xiàn)治療藥物,對(duì)生存期的影響與泰索帝相似,在毒副反應(yīng)方面比泰索帝明顯減少,患者更容易耐受。2004年培美曲塞被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于NSCLC的二線(xiàn)治療。

1.3新藥Vinflunine（VFL），一種新的氟化的長(zhǎng)春花植物堿衍生物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有高度的抗腫瘤活性。VFL320mg/m2，3周為一周期，單藥治療既往接受鉑類(lèi)化療的NSCLC病人，62例可評(píng)價(jià)療效，38例（61%，95%，CI49%～73%）腫瘤得到控制，5例（8%，95%，CI1%～15%）達(dá)PR，持續(xù)5.8個(gè)月（95%，CI416%～719%），33例（53%，95%，CI41%～66%）SD，PFS為2.6個(gè)月（95%，CI1.4%～3.8%），15.8%周期（25.4%的病人）出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞下降，10.4%周期（23.8%的病人）出現(xiàn)Ⅲ度貧血及血小板少見(jiàn)，≥Ⅲ度非血液學(xué)毒性包括肌痛（5%周期，15.9%病人）、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人）、口腔炎（1.4%周期,4.8%的病人）、便秘（2.3%周期,7.9%的病人）、腹痛及關(guān)節(jié)痛（1.4%周期，4.8%的病人）。認(rèn)為VFL對(duì)疾病控制率及PFS的療效樂(lè)觀(guān)，毒性易于處理并可逆，進(jìn)一步臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行［9］。

2靶向治療

雖然細(xì)胞毒藥物的新藥研發(fā)不斷進(jìn)步,但對(duì)于提高晚期NSCLC的生存期十分有限。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)的加深，我們把針對(duì)細(xì)胞受體、基因、調(diào)控分子等信號(hào)傳導(dǎo)為靶點(diǎn)的治療，稱(chēng)之為“靶向治療”。研究最為廣泛的靶向治療藥物主要有EGFR家族抑制劑、血管生成抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑和環(huán)氧化酶抑制劑等。

2.1吉非替尼（gefitinib，ZD1839）是與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的小分子,能選擇性抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶,影響信號(hào)傳導(dǎo)。吉非替尼治療NSCLC的研究最為廣泛。Ⅰ期研究表明對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤有效。國(guó)外兩個(gè)Ⅱ期臨床研究（IDEAL1［10］和IDEAL2［11］）結(jié)果顯示，口服吉非替尼（250mg/d）作為二線(xiàn)或三線(xiàn)治療化療失敗的NSCLC，其有效率分別為18.4%和12%，癥狀緩解率分別為40.3%和43%，生存期分別為7.6個(gè)月和7個(gè)月,1年生存率分別為35%和27%，前者的疾病控制率和疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為54.4%和2.7個(gè)月。IDEAL1和IDEAL2二線(xiàn)或三線(xiàn)治療NSCLC優(yōu)于常規(guī)二線(xiàn)化療藥物docetaxel的7%～10%的有效率。另外靶向治療如果有效，它是真正意義上的有效，較化療有效時(shí)間持久，IDEAL1的中位有效持續(xù)時(shí)間為13個(gè)月，IDEAL2為7個(gè)月。疾病相關(guān)癥狀的改善常出現(xiàn)在服藥后的8～10天。Gefitinib的療效和既往化療、PS評(píng)分、EGFR表達(dá)尚無(wú)明確相關(guān)，女性、腺癌、不吸煙者、EGFR突變和含支氣管肺泡癌成分者對(duì)Gefitinib有較好的療效。250mg劑量組較500mg耐受性好，毒副作用包括腹瀉和皮疹，皮疹的發(fā)生可能和療效相關(guān)。ISEL研究［12］比較了Gefitinib與最佳支持治療二線(xiàn)治療晚期NSCLC，雖然總體上Gefitinib未能較最佳支持治療進(jìn)一步改善總體生存，但亞組分析顯示，該藥明顯延長(zhǎng)亞洲患者總體生存。2006年NCCN指南（中國(guó)版）推薦吉非替尼用于二線(xiàn)或三線(xiàn)治療晚期NSCLC。

2.2厄洛替尼（erlotinib，tarceva）是一種口服的選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。其分子結(jié)構(gòu)與吉非替尼稍微不同,側(cè)鏈成鏡像對(duì)稱(chēng),因此它與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合袋結(jié)合的親和力更高、特異性更強(qiáng)。BR21試驗(yàn)［13］是酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC第一次顯示出生存優(yōu)勢(shì)的臨床試驗(yàn)。Erlotinib有效率為8.9%，而安慰劑有效率<1%，中位有效持續(xù)時(shí)間分別為7.9個(gè)月和3.7個(gè)月。與安慰劑相比,中位PFS更具優(yōu)勢(shì)，分別為2.2個(gè)月和1.8個(gè)月（HR=0.70，P<0.001），中位OS兩者分別為6.7個(gè)月vs4.7個(gè)月（HR=0.73,P<0.001），非吸煙者生存更具優(yōu)勢(shì)（HR=0.4）。5例患者因?yàn)槎拘越K止治療。另一方面，Erlotinib明顯改善患者疾病相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。與乳腺癌Her-2和herceptin療效關(guān)系不同，EGFR表達(dá)（IHC）與TK抑制劑療效間沒(méi)有顯示出明顯關(guān)聯(lián)，EGFR拷貝數(shù)（FISH）、EGFR突變（測(cè)序）與TK抑制劑療效明顯相關(guān)，特別是存有突變。NSCLC的EGFR突變患者約85%是19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變，尤以前者獲益更為明顯。與Gefitinib相似,不吸煙者、女性、腺癌特別是肺泡癌和東方人對(duì)Erlotinib療效較好，日本人的療效是西方人療效的3倍。皮疹與生存明顯相關(guān)，無(wú)皮疹者中位生存1.5個(gè)月，Ⅱ～Ⅲ皮疹者為19.6個(gè)月，Gefitinib這種關(guān)系不如Erlotinib明顯。厄洛替尼在單藥（150mg/d）作為二、三線(xiàn)治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BR.21）中已被證實(shí)能顯著延長(zhǎng)各種類(lèi)型NSCLC患者的生存期,在全世界超過(guò)60個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二、三線(xiàn)治療。TRUST［14，15］是一項(xiàng)給晚期NSCLC患者提供厄洛替尼治療的大型、Ⅳ期開(kāi)放性臨床研究。結(jié)果顯示,特羅凱對(duì)亞洲晚期肺癌的疾病控制率為77%，中國(guó)大陸更高達(dá)81%，PFS為4.2～6.5個(gè)月,而3～4度的毒性發(fā)生率<3%。82%的患者出現(xiàn)皮疹,但嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率僅為10%,其他副作用也少見(jiàn)?？梢赃@樣說(shuō),厄洛替尼是晚期NSCLC患者的有效并可良好耐受的治療藥物。

2.3其他靶向藥物ZD6474是一種口服制劑,能通過(guò)靶向抑制VEGF、EGF和RET受體酪氨酸激酶活性而達(dá)到抗腫瘤作用［16］。Natale等［17］比較了ZD6474與吉非替尼在一線(xiàn)或二線(xiàn)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療失?。ㄒ蚨拘曰蚰[瘤進(jìn)展）的患者中的療效和毒性,共168例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者入組，ZD6474（n=83）的PFS（11.0周）明顯高于吉非替尼組（n=85）的PFS（8.1周），8周疾病控制率兩組分別為45%和34%。在間歇后，37例從吉非替尼轉(zhuǎn)為ZD6474治療,其中16例獲得8周疾病控制，29例從ZD6474轉(zhuǎn)為吉非替尼治療，7例獲得8周疾病控制。兩者OS差異無(wú)顯著性,分別為6.1個(gè)月和7.4個(gè)月。副作用主要是腹瀉、皮疹和無(wú)癥狀的QT延長(zhǎng)。此研究結(jié)果表明ZD6474獲得了比吉非替尼更長(zhǎng)的PFS,值得進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。有學(xué)者［18］評(píng)價(jià)了ZD6474單藥治療鉑類(lèi)化療失敗的NSCLC患者的療效和毒性,在53例可評(píng)價(jià)患者中，6例PR（11%），27例疾病得到控制（51%），主要毒性作用同上。Heymach等［19］進(jìn)行的隨機(jī)雙盲研究,比較了ZD6474（100mg或300mg）+多西他賽（DOC）與DOC單藥相比治療以鉑類(lèi)為一線(xiàn)化療失敗的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移NSCLC的療效和毒性。共入組127例患者,隨機(jī)分到ZD6474100mg+DOC（n=42），ZD6474300mg+DOC（n=44），DOC單藥（n=41）。結(jié)果顯示三組的PFS分別為19周、17周及12周。亞組分析顯示,不管患者的組織學(xué)類(lèi)型是否為腺癌,在PFS上ZD6474+DOC均比DOC單藥有優(yōu)勢(shì)。

Sorafenib是一種小分子的Raf激酶抑制劑，還可以阻斷VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹瀉。Sorafenib單藥二線(xiàn)治療晚期NSCLC，入組54例患者，其中49例為Ⅳ期患者，51例可評(píng)價(jià)的患者中，4例（8%）PR，59%的患者達(dá)SD，MST為29.3周，中位TTP為14.7周,常見(jiàn)的毒副作用包括腹瀉（40%）、手足綜合征（37%）、疲乏（27%）和惡心（25%），1例患者因咯血而死亡［20］。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)sorafenib（200mg或400mgbid）聯(lián)合iressa（250mgbid）治療復(fù)發(fā)的NSCLC，32例病人入組，主要毒副作用是腹瀉（53%）、ALT升高（41%）、疲乏（37.5%）、皮疹（22%）、手足綜合征（12.5%）和高血壓（12.5%），1例（3%）患者PR，20例（63%）SD，中位PFS為18周［21］。

Sunitinib是一種口服小分子制劑，阻斷腫瘤細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶活性，常見(jiàn)的副作用包括疲乏、腹瀉、骨髓抑制、皮疹等［22］。Sunitinib治療肺癌的研究正在進(jìn)行中，一項(xiàng)研究入組63例既往治療失敗的晚期NSCLC,單藥sunitinib50mg/d，連服4周休2周直至病情進(jìn)展，有效率為9.5%，SD為41%［23］。

3聯(lián)合治療

3.1聯(lián)合化療一些研究探討了泰索帝單藥與聯(lián)合用藥二線(xiàn)治療晚期NSCLC的療效。Park等［24］應(yīng)用卡鉑聯(lián)合泰索帝二線(xiàn)治療22例晚期NSCLC，卡鉑AUC=5d1，泰索帝75mg/m2d1，21天為一周期。1例（4.5%）PR，7例（31.8%）SD，14例（63.6%）PD，中位生存時(shí)間為5個(gè)月，骨髓抑制為主要毒副作用（白細(xì)胞下降及血小板下降），但可很好地耐受。與其他二線(xiàn)化療方案相比，該研究的療效令人失望，認(rèn)為二線(xiàn)治療已使用鉑類(lèi)的晚期NSCLC，卡鉑聯(lián)合泰索帝似乎不可取。

Takeda等［25］二線(xiàn)治療65例ⅢB期及Ⅳ期病人，一組單用泰索帝60mg/m2d1;另外一組泰索帝60mg/m2d1，健擇800mg/m2d1、8，21天為一周期,治療直至腫瘤進(jìn)展停藥。泰索帝聯(lián)合健擇總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.89;中位生存時(shí)間分別為11.3個(gè)月及10.1個(gè)月，1年生存率分別為47%及38%，無(wú)病進(jìn)展時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)比為0.68;中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為3.1個(gè)月及2.1個(gè)月。認(rèn)為泰索帝聯(lián)合健擇對(duì)已治療的病人由于間質(zhì)性肺病變的高危因素而毒性增大，因此單藥泰索帝仍為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的二線(xiàn)治療方案。

Pectasides等［26］應(yīng)用單藥泰索帝與泰索帝聯(lián)合依立替康對(duì)比二線(xiàn)治療含鉑類(lèi)化療復(fù)發(fā)后130例NSCLC患者，一組泰索帝75mg/m2d1;另外一組泰索帝30mg/m2d1、8,依立替康60mg/m2d1、8，21天為一周期，每周期評(píng)價(jià)毒性，每2周期評(píng)價(jià)療效。泰索帝聯(lián)合依立替康的總有效率高于單藥泰索帝，分別為20%及14%，但此種差異無(wú)顯著性（P=0.36），泰索帝聯(lián)合依立替康的TTP長(zhǎng)于單藥組，分別為5.6個(gè)月及4.8個(gè)月,P=0.065，總的生存時(shí)間分別為6.5個(gè)月及6.4個(gè)月,P=0.49，1年生存率無(wú)明顯差別，分別為37%及34%，P=0.72。認(rèn)為泰索帝聯(lián)合依立替康的有效率、中位生存期及1年生存率并不高于單藥泰索帝，單藥泰索帝仍為治療NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的二線(xiàn)治療。

上述研究均發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合化療組客觀(guān)緩解率較單藥組有所提高或相似，但總的生存時(shí)間未見(jiàn)明顯延長(zhǎng)，而毒性明顯增加，因此，目前晚期NSCLC二線(xiàn)治療不主張采用泰索帝的聯(lián)合方案。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估每2周一次應(yīng)用依立替康聯(lián)合健擇治療難治或耐藥的30例NSCLC病人,依立替康150mg/m2，隨后應(yīng)用健擇1000mg/m2d1、15，28天為一周期。結(jié)果，27例病人可評(píng)價(jià)療效、生存時(shí)間及毒性，Ⅲ度血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞下降（11.1%），貧血（14.8%），血小板下降（7.4%），Ⅲ度非血液學(xué)毒性包括腹瀉（3.7%），肝臟損傷（3.7%），呼吸困難（3.7%）及惡心（3.7%）。無(wú)Ⅳ度血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性發(fā)生。療效PR:5/27（18.5%），SD：9/27（33.3%）及PD:13/27（48.1%）。中位生存時(shí)間為7.5個(gè)月，1年生存率為34.9%。認(rèn)為2周方案的依立替康聯(lián)合健擇治療難治或耐藥的NSCLC具有抗腫瘤活性，易于耐受，療效高，中位生存時(shí)間長(zhǎng)［27］。Kouroussis［28］的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，健擇與草酸鉑聯(lián)合二線(xiàn)治療24例NSCLC病人。健擇1500mg/m2d1、8，草酸鉑130mg/m2，d1、8，21天為一周期。所有病人皆可評(píng)價(jià)毒性，23例病人可評(píng)價(jià)療效，3例PR（13%;95%，CI0.72%～26.81%），6例SD（26%），中位無(wú)進(jìn)展生存期為3個(gè)月（范圍1～12.7個(gè)月），中位生存時(shí)間為5.6個(gè)月（范圍1～14個(gè)月），無(wú)Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生，Ⅲ度白細(xì)胞下降4例（17%），Ⅲ度貧血3例（12.5%），Ⅲ度血小板下降2例（8%），Ⅲ度神經(jīng)毒性2例（8%），健擇與草酸鉑聯(lián)合化療的毒性易于耐受，對(duì)已治療病人的療效并未明顯提高。因而認(rèn)為健擇及依立替康單藥及聯(lián)合化療的結(jié)果，并不優(yōu)于泰索帝或培美曲塞。

3.2化療聯(lián)合靶向治療分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物二線(xiàn)治療晚期NSCLC的研究正在進(jìn)行中。EGFRTKIs毒性低，與化療藥物毒副作用不疊加，因此人們一直對(duì)化療藥物聯(lián)合TKI治療NSCLC寄予厚望，然而吉非替尼和厄洛替尼聯(lián)合化療的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均為陰性，未見(jiàn)聯(lián)合應(yīng)用可以增加療效，但有無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體突變、性別、吸煙及用藥順序可能會(huì)影響結(jié)果，研究中雖有部分患者受益，但其療效仍待深入研究。

一項(xiàng)Ⅱ期培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑、貝伐單抗二線(xiàn)治療晚期NSCLC臨床研究報(bào)道，共入組36例患者，31例可評(píng)價(jià)療效，其中PR8例（26％），SD14例（45％），中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為10.9個(gè)月。研究表明該聯(lián)合方案反應(yīng)率令人鼓舞，患者可以耐受，值得進(jìn)一步研究。

3．3靶向藥物聯(lián)合治療一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中Herbst等［29］報(bào)道了40例治療后復(fù)發(fā)的NSCLC接受厄洛替尼150mg/d聯(lián)合貝伐單抗15mg/kg的研究結(jié)果，8例（20％）達(dá)到部分緩解（PR），26例（65％）疾病穩(wěn)定（SD），中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.2個(gè)月，一年生存率高達(dá)54%。該項(xiàng)研究提示貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCLC是安全和有效的，顯示出較好的應(yīng)用前景,但需要更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。該研究也是靶向藥物聯(lián)合運(yùn)用在肺癌中的首個(gè)成功報(bào)道。4小結(jié)

總之，晚期非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)化療失敗后，可選擇的二線(xiàn)藥物為：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二線(xiàn)化療應(yīng)進(jìn)行多少周期缺乏隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究的證據(jù)目前尚未定論。目前證據(jù)不支持晚期非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)化療采用二藥聯(lián)合方案。晚期非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)方案選擇的主要目的是延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。在生存時(shí)間、生活質(zhì)量與治療不良反應(yīng)間尋找最佳平衡點(diǎn)是二線(xiàn)方案選擇的重要指導(dǎo)思想。而二線(xiàn)治療是優(yōu)先選擇靶向藥物還是細(xì)胞毒藥物目前也未定論。很明顯，NSCLC這類(lèi)實(shí)體瘤不是單個(gè)分子生物學(xué)事件。NSCLC生物學(xué)上的異質(zhì)性使之僅有少部分患者對(duì)EGFRTKIs治療效果較好。靶向藥物之間的聯(lián)合或靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合可能具有較好的應(yīng)用前景。在評(píng)價(jià)新的治療和制定治療措施時(shí)，生存期和生活質(zhì)量應(yīng)該較腫瘤療效（腫瘤反應(yīng)率）更為重要。靶向藥物與化療藥物有效的配合將給患者帶來(lái)更大的益處。

【參考文獻(xiàn)】

1SocinskiMA,MorrisDE，MastersGA,etal.AmericanCollegeofChestPhysicians.ChemotherapeuticmanagementofstageIVnon-smallcelllungcancer.Chest,2003,123（1Suppl）:226S-243S.

2ShepherdFA，DanceyJ，RamlauR，etal.Prospectiverandomizedtrialofdocetaxelversusbestsupportivecareinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-basedchemotherapy.JClinOncol,2000,18:2095-2103.

3DanceyJ，ShepherdRA，GrallaRJ,etal.Qualityoflifeassessmentofsecond-linedocetaxelversusbestsupportivecareinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-basedchemotherapy:resultsofaprospective，randomizedphaseIIItrial.LungCancer,2004,43:183-194.

4FossellaFV，DeVoreR，KerrRN，etal.RandomizedphaseIIItrialofdocetaxelversusvinorelbineorifosfamideinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-containingchemotherapyregimens.JClinOncol,2000,18:2354-2362.

5SchuetteW，NagelS，BlankenburgT,etal.PhaseIIIstudyofsecond-linechemotherapyforadvancednon-mallcelllungcancerwithweeklycomparedwith3-weeklydocetaxel.JClinOncol,2005,23:8389-8395.

6SmitE，MattsonK，vonPawelJ，etal.ALIMTA（pemetrexeddisodium）assecond-linetreatmentofnon-smallcelllungcancer:aphaseIIstudy.AnnOncol,2003,14:455-460.

7HannaN，ShepherdFA，F(xiàn)ossellaFV，etal.RandomizedphaseIIItrialofpemetrexedversusdocetaxelinpatientswithnon-smallcelllungcancerpreviouslytreatedwithchemotherapy.JClinOncol,2004,22:1589-1597.

8DemarinisF，PaulS，HannaN，etal.SurvivalupdateforthephaseⅢstudyofpemetrexedvsdocetaxelinnon-smallcelllungcancer（NSCLC）.JClinOncol，2006，24（18s）:397.

9BennounaJ，TanEH，ObrienM，etal.PhaseⅡstudyofⅣvinflunine（VFL）assecondlinetreatmentofpatients（pts）withadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）previouslytreatedwithaplatinumbasedregimen.Finalresults，2004ASCO，Proceeding7139.

10GiacconeG，HerbstRS，ManegoldC，etal.Gefitinibincombinationwithgemcitabineandcisplatininadvancednon-smallcelllungcancer:AphaseⅢtrialINTACT1.JClinOncol，2004，22:77784.

11HerbstRS，GiacconeG，SchillerJH，etal.Gefitinibincombinationwithpaclitaxelandcarboplatininadvancednon-smallcelllungcancer:AphaseⅢtrialINTACT2.JClinOncol,2004，22:78594.

12Gefitinib（Iressa）LungCancerISELTrialshowsnooverallsurvivaladvantageinahighlyrefractorypopulation.AstrazenecaPressRelease，2004./pressrelease/4245.aspx，accessed,21/03/05.

13ShepherdFA，PereiraJ，CiuleanuTE，etal.Arandomizedplacebo-controlledtrialoferlotinibinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）followingfailureof1stlineor2ndlinechemotherapy.ANationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup（NCICCTG）Trial2004ASCOAnnualMeeting，Late-BreakingAbstractsBooklet，Abstract7022.

14ParkK.JournalofThoracicOncology,2007,2（8Suppl4）:S464-S465.

15MaliP.JournalofThoracicOncology,2007,2（8Suppl4）:S842.

16MinamiH，EbiH，TaharaM，etal.AphaseIstudyofanoralVEGFreceptortyrosinekinaseinhibitorZD6474，inJapanesepatientswithsolidtumors.ProcAmSocClinOncol，2003，194.

17NataleR，BodkinD，GovindanR，etal.AcomparisonoftheantitumourefficacyofZD6474andgefitinib（Iressa）inpatientswithNSCLC:Resultsofarandomized，double-blindPhaseⅡstudy.LungCancer，2005，49（Suppl2）∶S37.

18NakagawaK，KiuraK，ShinkaiT，etal.ArandomizeddoubleblindphaseⅡadose-findingstudyofZD6474inJapanesepatientswithNSCLC.JClinOncol，2006，24（18s）:380.

19HeymachJV，JohnsonBE，PragerD，etal.AphaseⅡtrialofZD6474plusdocetaxelinpatientswithpreviouslytreatedNSCLC:Follow2upresults.JClinOncol，2006，24（18s）:368.

20BlumenscheinGR，GatzemeierU，F(xiàn)ossellaF，etal.AphaseⅡmulticenteruncontrolledtrialofsingleagentsorafenib（BAY-90006）inpatientswithrelapsedorrefractoryadvancednon-smallcelllungcarcinoma.Paperpresentedat:AACR-NCI-EROTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics;November14-18，2005,Philadelphia，PA.AbstractC84.Availableat:.Accessed:January18，2006.

21AdjeiAA，MandrekarS，MarksRS，etal.AphaseⅠstudyofBAY43-9006andgefitinibinpatientswithrefractoryorrecurrentnon-smallcelllungcancer（NSCLC）.JclinOncol，2005，23（Suppl）:208S（Abstract3067）.

22MotzerR，RiniB，MichaelsonM，etal.Sunitinibmalate（SU11248）showsantitumoractivityinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma:UpdatedresultsfromphaseⅡtrials.EurJCancerSuppl，2005，3（2）∶227（Abstract797）.

23Availableat:/viewarticle/540166.Accessed:July8，2006.

24ParkSY，KimKW，KimMS，etal.Pilotstudy:Second-linecarboplatinanddocetaxelcombinationchemotherapyinthepatientswithadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）pretreatedwithcisplatin2basedregimens.2004ASCO，Proceeding7307.

25TakedaK，NegoroS，TamuraT，etal.Docetaxel（D）versusdocetaxelplusgemcitabine（DG）forsecond2linetreatmentofnon-smallcelllungcancer（NSCLC）:ResultsofaJCOGrandomizedtrial（JCOG0104）.2004ASCO，Proceeding7034.

26PectasidesD，F(xiàn)armakisD，PectasidesM，etal.Docetaxelversusdocetaxelplusirinotecanassecondlinechemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）:ArandomizedphaseⅡtrial.2004ASCO，Proceeding7033.

27OhyanagiF，NishioM，HoraiT，etal.AphaseⅡtrialofgemcitabineandirinotecaninpatientswithrefractoryorrelapsednon-smallcelllungcancer.2004ASCO，Proceeding7325.

28KouroussisC，SyrigosK，PotamianouA，etal.AmulticenterphaseⅡtrialwithgemcitabineplusoxaliplatinassecondlinetreatmentinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）.2004ASCO，Proceeding7263.

29HerbstRS，JohnsonDH，MininbergE，etal.PhaseⅠ/Ⅱtrialevaluatingtheanti-vascularendothelialgrowthfactormonoclonalantibodybevacizumabincombinationwiththeHER-1/epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorerlotinibforpatientswithrecurrentnon-smallcelllungcancer.JClinOncol，2005，23∶2544.