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1蟲草素的免疫調節作用

近年來，研究人員發現蟲草素具有免疫調節作用。它能夠極大地提高了人外周血液單核細胞IL-10的分泌和IL-10mRNA的表達，同時，蟲草素對誘導產生IL-2的植物血球凝集素和外周血液單核細胞擴增都有抑制作用，抗IL-10中性抗體也不能完全阻止蟲草素對IL-2產生的抑制作用［3］。在蟲草素作用下，成熟樹突狀細胞能誘導調節性T細胞增殖［4］，而且還能抑制細胞分裂，促進細胞的分化，改變胞膜上物質結構分布，對T淋巴細胞轉化有促進作用，它還可以提高機體單核巨噬細胞系統的吞噬功能,激活巨噬細胞產生細胞毒素直接殺傷癌細胞［5］。此外，蟲草素還能抑制蛋白質激酶活性，抗核苷磷酸化酶糖基的裂解，對體液免疫有調節作用［6］。在研究國產蟲草素抗小鼠遲發型超敏反應的作用及其免疫機制中實驗中，表明蟲草素可能通過其他免疫調節作用對遲發型超敏反應引起的小鼠接觸性皮炎發揮明顯的抑制效應，該效應與藥劑量有關，同時對脾臟組織未見明顯毒性作用［7］。

2蟲草素的抗腫瘤作用

蟲草素對腫瘤的抑制作用一直是廣大科學家們關注的熱點。研究發現，用蟲草素皮下注射接種了艾氏腹水癌的小鼠，可使小鼠中位生存期延長到60d，而對照組僅為19d［1］，這說明蟲草素對小鼠艾氏腹水癌有明顯的抑制作用，能明顯延長接種艾氏腹水癌小鼠的存活時間。還有研究表明，蟲草素對人鼻咽癌KB細胞和人宮頸癌HeLa細胞等皆具有明顯的抑制作用［8］。科學家推測蟲草素可能有3種抑制腫瘤的機制：一是蟲草素的游離羥基可以滲入瘤細胞DNA中而發生作用；二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸鹽和三磷酸鹽的衍生物,從而抑制瘤細胞的核酸的合成；三是阻斷黃苷酸胺化形成鳥苷酸的過程［9］。根據目前的研究狀況，蟲草素的抗腫瘤機制大致可分為以下幾方面。

2.1蟲草素對腫瘤細胞RNA的抑制現已證實，蟲草素可摻入到RNA中,其磷酸化物3''''-ATP對L5178Y細胞中的依賴DNA的DNA多聚酶α和β的活力無影響，但對核Ploy(A)多聚酶有很強的抑制作用，從而影響mRNA的形成［10］，繼而影響蛋白質合成［11］。通過對子宮頸癌傳代細胞(Hela)的研究表明：蟲草素可以使完全核糖體和核糖體的前體(45S)水平顯著降低,18S核糖體的前體可以從45S核糖體中分裂，但32S核糖體的前體不能從中產生；tRNA的合成也被降低，核不均一RNA的合成沒有受到影響,但胞漿不均一RNA的合成輕微減少；蟲草素還能抑制人子宮頸癌傳代細胞(Hela)的mRNA的轉錄，但對hnRNA和轉運至細胞漿沒有影響；通過對L1210細胞中核糖體RNA、非多聚腺苷酸核不均一RNA和多聚腺苷酸核不均一RNA的合成測定,都表明蟲草素能對各種形式的RNA起抑制作用，同時2''''-脫氧柯福霉素能增強這種抑制作用。在對Novikoff肝癌細胞的研究中發現：蟲草素可以阻礙45SrRNA前體的合成，其濃度與hnRNA的合成相對抗，其活性形式3''''-脫氧腺苷-5''''-三磷酸鹽對主要負責hnRNA合成的RNA聚合酶Ⅱ比對主要負責rRNA前體合成的RNA聚合酶Ⅰ敏感［12］，研究結果表明，蟲草素通過對腫瘤細胞RNA的抑制表現出抗腫瘤作用。

2.2蟲草素對腫瘤細胞DNA的抑制通過蟲草素與小牛胸腺DNA作用機制的研究發現［2］，DNA的熒光光譜先是增強然后減弱，最終伴隨輕微的藍移，這表明了蟲草素可能插人DNA雙螺旋堿基對間；同時，磷酸鹽的淬滅作用說明蟲草素與DNA的磷酸基團也能發生作用，最后通過Scatchard方程做圖證明：蟲草素與DNA可能存在兩種作用方式，即插入方式和與DNA的磷酸基團結合。蟲草素對腫瘤細胞DNA的抑制機制還有待于進一步研究。

2.3蟲草素對信號傳導通路的調節經過研究發現，以黑素細胞刺激激素(a-MSH)處理S-91鼠黑色素瘤細胞6d，可引起酪氨酸激酶(TPK)活性升高90倍，此酶信號傳導途徑的紊亂可以促使腫瘤的發生與發展，說明蟲草素可以通過抑制此酶的活性，進而抑制腫瘤的形成［12］。另外，蟲草素可在腫瘤增殖過程中抑制血管新生而呈現其抗癌作用［13］，還可以通過激發腫瘤細胞中腺嘌呤核苷A3受體，從而抑制小鼠B16-BL6黑素瘤細胞和Lewis肺癌細胞的生長［14］。開展蟲草素對信號傳導通路調節的研究將為攻克癌癥打開又一個新的突破口。

3蟲草素的抗菌抗病毒作用

蟲草素具有廣譜抗菌的作用，它能抑制鏈球菌、鼻疽桿菌、炭疽桿菌、豬出血性敗血癥桿菌及葡萄球菌等病原菌的生長。此外，蟲草素對石膏樣小芽孢癬菌、羊毛狀小芽孢癬菌、須瘡癬菌等皮膚致病性真菌［1］以及枯草桿菌也有抑制作用［4］。Sugar證明了蟲草素具有非常強的抗真菌活性［1］。

蟲草素也具有較強的抗病毒活性。研究發現，蟲草素有抗皰疹病毒DeJulian-Ortiz和抑制腦炎病毒的功能，對人體免疫缺陷型病毒HIV-I型的侵染及其反轉錄酶的活性亦有抑制作用［15］。深入研究發現，蟲草素可抑制C型RNA致腫瘤病毒的復制,還可以有效抑制病毒的mRNA和多聚腺苷酸的合成，可以阻礙由5-I-2''''-脫氧尿苷誘導的BALB/3T3和BALB/K-3T3細胞產生的鼠白血病病毒［12］。

4蟲草素的抗炎作用

經研究發現，蟲草素可以拮抗NO產物的生成，這一機制是通過對NO合酶和COX-2基因表達負調控以及對NF-kB活性、AKT和p38磷酸化的抑制來實現的［16］。由此，蟲草素很可能成為一種治療由炎癥引起的相關紊亂的藥物。

5蟲草素的抗白血病作用

通過體內實驗研究發現，蟲草素作為一種腺苷脫氨酶抑制劑,對末端脫氧核苷酸陽性白血病細胞(TdT+)的抑制大于對末端脫氧核苷酸陰性白血病細胞(TdT-)的抑制。經過分析其抗TdT+白血病的機理。結果表明，3''''-dATP不是3''''-dA抗白血病的主要原因，而TdT的活性才是主要原因，并且發現PBM對3''''-dA的細胞毒性作用不敏感［17］。其他研究發現蟲草素對TdT+的白血病細胞的凋亡誘導與提高蛋白激酶A(PK-A)活性密切相關［18］，并且經蟲草素處理L1210白血病細胞，可顯著抑制RNA的甲基化［12］。

6蟲草素其它藥理活性

研究人員對蟲草素其他的生物活性進行了廣泛深入的探索，發現蟲草素能增加肝臟中SOD酶的活性,抑制膜油脂中超氧化合物的形成,增強大腦中一元胺氧化酶的活性［19］，這說明蟲草素具有抗衰老作用；蟲草素還可以增加脾臟重量、加速肝臟核酸和蛋白質更新速度,具有抗缺氧、增加心肌營養血流量及降低血清膽固醇和β酯蛋白的作用［20］，能刺激糖酵解導致ATP合成增加,增強肝臟功能和肌肉中CPK的活性,對由于激素失調引起的性功能損傷有修復作用,還能明顯增加犬冠脈血流量,降低冠脈、腦及外圍血管阻力［21］。

另有研究發現，蟲草素對尖音庫蚊、埃及伊蚊和另一種伊蚊的幼蟲有明顯致死作用；對小菜蛾也有很強的殺蟲活性［22］；此外，蟲草素和腺苷脫氨基酶抑制劑聯用對患有錐蟲病的小鼠表現出很好的治療效果［23］；通過對白紋伊蚊進行組織培養的結果表明，蟲草素的作用機制是引起核變性和細胞質崩解［4］。

還有資料顯示，蟲草素與5-氟尿嘧啶或IFN-α合用能使耐受化療藥的K562細胞對凋亡敏感［24］，這使其可能成為臨床治療化療藥物耐受性疾病的輔助用藥；蟲草素還可以增強環磷酞胺的抗癌作用，有可能成為臨床抗腫瘤藥物的輔助藥［25］。

7討論

7.1延緩蟲草素代謝的方法亟待解決通過對受孕小鼠行卵巢切除術并用孕酮替代維持受孕狀態的研究證實，短期內重復注射蟲草素可延緩小鼠胚泡植入子宮，然而12或24h后的重復注射與單劑量使用則無效［17］，這說明蟲草素進入體內有生物活性，但其作用短暫，并且需要維持在一定濃度。因此，怎樣維持蟲草素在體內的濃度可能是它單獨用于臨床時面臨的一個難題。

7.2腫瘤細胞對蟲草素敏感性的差異有待明確研究人員有關蟲草衍生物的研究結果顯示，如果蟲草素用于治療不同類型的腫瘤，腫瘤細胞是否也會存在對蟲草素敏感性的差異，由此帶來的顯著差異是否會對個體組織器官造成損害［17］。因此，臨床試驗時醫生應結合個體對蟲草素的耐受狀況和抑制腫瘤效果確定治療劑量，可行性標準還需要大量的實驗研究為基礎來獲得。

7.3增強蟲草素對癌細胞靶向作用的深入研究蟲草素抑制癌細胞分裂的同時,對正常細胞的分裂也會產生抑制作用。在利用蟲草素同時處理癌細胞和正常細胞時發現，癌細胞分裂的抑制率達到55%，正常細胞分裂抑制率為1.5%［2］，這表明蟲草素對人體有一定的副作用。如何增強蟲草素對癌細胞的靶向作用，消除或減弱蟲草素對人體產生的副作用，是蟲草素安全應用于治療腫瘤藥物開發亟待解決的問題。所以，在減小蟲草素的副作用方面還有待于進一步研究。

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【摘要】綜述了國內外對蟲草素藥理學的研究概況，主要介紹了蟲草素在調節免疫、抗腫瘤、抗菌抗病毒、抗炎、抗白血病等方面的研究進展，提出了蟲草素在臨床應用時存在的問題，為今后進一步開展蟲草素生物功能研究提供了理論參考。

【關鍵詞】蟲草素藥理學抗腫瘤免疫調節