狹霉素研究論文
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【摘要】狹霉素(angustmycin)有A、B和C三個組分,其中A和C為核苷類化合物,B組分為腺嘌呤。狹霉素A是一種特異的鳥嘌呤核苷酸(GMP)合成酶抑制劑,在實驗室中廣泛應(yīng)用。近十年來,我國科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)它具有植物細(xì)胞分裂素的生物活性,在植物學(xué)研究及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上也有良好的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】狹霉素A作用機制應(yīng)用研究
Advancesinangustmycinsandtheirapplications
ABSTRACTAngustmycinshavethreeconstituents:angustmycinA,BandC.AngustmycinAandCarenucleosideantibiotics,andangustmycinBisidenticalwithadenine.AngustmycinA(alsocalledlingfasu)hasbeenappliedinthelaboratoryasaspecificinhibitorofGMPsynthase.Inthelasttenyears,ChinesescientistshavefoundthatangustmycinAhadbiologicalactivitiesofcytokinin.Ithasapromisingapplicationsinthebotanicalresearchandtheagriculturalproduction.
KEYWORDSAngustmycinA;Mechanismofaction;Applicationresearch
狹霉素(angustmycins)是由吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicsvar.angustmyceticus)產(chǎn)生的抗生素。已知它包括狹霉素A(angustmycinA)、狹霉素B(angustmycinB)和狹霉素C(angustmycinC)三種組分,其中組分B是腺嘌呤(adenine),A和C是腺嘌呤的核苷類衍生物(Fig.1)。自20世紀(jì)50年代狹霉素被發(fā)現(xiàn)以來,由于其抗菌譜極窄且抗菌活性較弱,并不為人們所矚目。然而近十多年來的研究進(jìn)展重新喚起了
Fig.1ThestructuresofangustmycinAandC人們對狹霉素的興趣,特別是我國農(nóng)業(yè)科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)狹霉素A對植物有明顯的生物活性,被視為一種新的植物生長調(diào)節(jié)劑。研究者將其重新命名為“PGR08”(plantgrowthregulator08,植物生長調(diào)節(jié)劑08)和“靈發(fā)素”(lingfasu,LFS),為狹霉素A的深入研究與應(yīng)用開辟了新的領(lǐng)域。下面就狹霉素的發(fā)現(xiàn)、研究進(jìn)展及其新用途作一概述。
1狹霉素的發(fā)現(xiàn)
1954年東京大學(xué)農(nóng)業(yè)化學(xué)系Yuntsen等在尋找抗結(jié)核菌株的過程中從東京附近的土壤中分離到一個新菌株6A704[1]。該菌株能產(chǎn)生一種特異性抑制分枝桿菌的物質(zhì),對其它的革蘭陰性、陽性細(xì)菌、真菌和酵母無效。通過分離純化,得到了粗結(jié)晶,并且初步對其理化性質(zhì)、生物活性和穩(wěn)定性進(jìn)行了測定。
1956年Yuntsen等又發(fā)現(xiàn)他們以前獲得的狹霉素是由三個組分組成,即狹霉素A、B和C,并對它們的分離技術(shù)、理化性質(zhì)等方面做了進(jìn)一步研究[2]。
狹霉素A含水結(jié)晶的熔點128~130℃,163~164.5℃降解;甲醇中的結(jié)晶不含水,172~174℃降解。在260nm處有最大紫外吸收峰(甲醇溶液中)。狹霉素A溶于水、甲醇、乙醇、吡啶、乙酸、二甲基甲酰胺、苯酚,難溶于丁醇、二氧六環(huán),不溶于乙醚、丙酮、氯仿、二硫化碳、乙酸乙酯和其它有機化合物。對Schiff、ninhydrin、FeCl3、Sakaguchi、Molisch、Indole、ammoniacalAgNO3、Kossel和Fearonmitchel試劑呈陽性反應(yīng),對Fehling試劑呈陰性反應(yīng)。
狹霉素B在350~355℃降解,220℃左右升華,分子式C5H5N5,260nm的紫外最大吸收、紅外光譜均與腺嘌呤相同。因此,狹霉素B即為腺嘌呤。
狹霉素?zé)岱€(wěn)定性較好,在pH5~9的條件下能保持穩(wěn)定。但在100℃,pH2的條件下,5min失活。
通過連續(xù)稀釋實驗,確定狹霉素抑制Mycobacterium607和Mycobacteriumphlei生長的最低抑菌濃度為25μg/ml。對于惡性MycobacteriaH37Rv在濃度100μg/ml時也沒有活性。狹霉素是幾乎沒有毒性的物質(zhì)。小鼠腹腔內(nèi)注射2.5g/kg,沒有任何毒副反應(yīng)。
2研究進(jìn)展
1959年Eble等[3~6]對狹霉素C的研究結(jié)果顯示,狹霉素C極易溶于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和熱水中,室溫下的溶解度為:水8mg/ml,甲醇8mg/ml,乙醇6mg/ml,1丁醇2mg/ml,乙酸乙酯0.23mg/ml。25℃的比旋度為-53.7°(c,1%的二甲基亞砜溶液)、-68°(c,1%的二甲基甲酰胺溶液)。在酸性條件下不是很穩(wěn)定,pH2.0,30℃的半衰期是18h;中性條件下0到25℃很穩(wěn)定。在0.01mol/L酸溶液中259nm時紫外光譜的吸收系數(shù)是508;同時證實了狹霉素C就是阿洛酮糖腺苷(psicofuranine),結(jié)構(gòu)為6amino9(βDpsicofuranosyl)purine。狹霉素C在體內(nèi)有抗微生物和抗腫瘤活性,小鼠防護(hù)實驗中無論口服還是皮下給藥都能有效的抑制Streptococcushemolyticus和Escherichiacoli。對Diplococcuspneumoniae、Proteusvulgaris、Pseudomonasaeruginosa和Salmonella的感染沒有活性,對病毒和線蟲感染也不起作用。該抗生素還能降低小鼠腎細(xì)胞Micrococcusaureus慢性感染的數(shù)目。在普通的肉湯和瓊脂培養(yǎng)基中,狹霉素C在體外沒有活性,但在含有肝臟提取液的半合成培養(yǎng)基中,檢定板在檢測前冷藏4h的情況下,狹霉素C在體外對Salmonellapullorum、Staphylococcusaureus、Staphylococcusalbus、Streptococcushemolyticus和Escherichiacoli有活性。狹霉素C在體外用平板擴散法檢測的限度:水中10mg/ml,血液中3mg/ml;濁度評價的檢測限度0.5mg/ml。檢定菌均為StaphylococcusaureusFDA209P。
Yuntsen等在1958年報道了狹霉素A的結(jié)構(gòu)[7]。隨著研究的深入,1964年Hocksema通過核磁共振光譜認(rèn)為以前提出的結(jié)構(gòu)有誤,指出在糖基中不存在C甲基基團[8],對1958年報道的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修正,同時證明了狹霉素A就是德夸霉素(decoyinine)[8]。德夸霉素原為阿洛酮糖腺苷發(fā)酵過程的副產(chǎn)物,與狹霉素A具有相同的分子式,水合產(chǎn)物、甲醇和乙醇的溶劑化物有相同的熔點,相同的紅外光譜。通過兩者的核磁共振光譜及其相關(guān)降解產(chǎn)物的比較,顯示兩者同質(zhì)。
1966年Chassy等推斷出德夸霉素中糖的結(jié)構(gòu)為6DeoxyDerythro2,5hexodiulose,完成了糖的生物合成過程的研究,指出糖的合成直接來源于D[114C]葡萄糖或14C標(biāo)記的D果糖。同時通過14C標(biāo)記狹霉素C中的腺嘌呤,證實了在Streptomyceshygroscopicus發(fā)酵過程中狹霉素A、C可以相互轉(zhuǎn)化[9]。
1968年McCarthy等完成了狹霉素C到狹霉素A的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程[10]。狹霉素C經(jīng)過下面5個步驟,轉(zhuǎn)換為狹霉素A。
*與原甲酸乙酯(三乙氧基甲烷)在15℃反應(yīng)48~96h;
*在純二氧雜環(huán)乙烷中與三氟化硼乙醚反應(yīng);
*在吡啶中與對甲苯磺酰氯反應(yīng);
*在叔丁醇吡啶溶液中與叔丁醇鉀反應(yīng);
*在冰乙酸中與二氧雜環(huán)乙烷在50℃反應(yīng)30h
20世紀(jì)60年代末,我國抗生素工作者從我國的土壤中也篩選到了狹霉素的產(chǎn)生菌,獲得了狹霉素的A、B和C結(jié)晶。A組分命名為“Antibiotic8”(抗菌素8號),被證實對黏膜炎布拉漢菌(Branhamellacatarrhalis)有很強的活性。該結(jié)果被收錄于1977年版的《抗菌素生物理化特性第1分冊》[11]。
近年來我國抗生素工作者又對狹霉素進(jìn)行了現(xiàn)代光譜學(xué)研究,特別是通過X射線單晶衍射的測定,進(jìn)一步明確了狹霉素A晶體的立體結(jié)構(gòu)[12](Fig.2)。狹霉素A晶體結(jié)構(gòu)屬三方晶系,空間群為P3或P3z;晶胞參數(shù):a=b=10.736(1),c=10.030(1),γ=120.000,V=1001.19(1)3,Z=3;分子式為C11H13O4N5·H2O,含一分子結(jié)晶水,不含結(jié)晶水的相對分子質(zhì)量為279.26。分子的骨架有三個環(huán),A環(huán)和B環(huán)共平面,C環(huán)呈信封式構(gòu)象,A、B環(huán)與C環(huán)的二面角值為72.9(4)0。
3狹霉素的抗菌活性與作用機制Fig.2ThespatialstructureofangustmycinA
1961年Miyairi等[13]報道,狹霉素A、C在合成培養(yǎng)基中均有抗微生物的活性,在天然培養(yǎng)基中無活性,其活性能被鳥嘌呤、鳥嘌呤核苷、腺嘌呤核苷、次黃嘌呤核苷、黃嘌呤核苷及相關(guān)物質(zhì)抑制。狹霉素A能抑制枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)核酸片段合成過程中32P的進(jìn)入,通過紫外吸收法可以看到核酸數(shù)量的減少;在狹霉素A作用于枯草芽孢桿菌PCI2191h后再加入14C標(biāo)記的氨基酸,可以看到狹霉素A能減弱14C標(biāo)記的氨基酸進(jìn)入枯草芽孢桿菌PCI219機體的蛋白質(zhì)片段。根據(jù)這些生化現(xiàn)象與專性抑制劑化合物的結(jié)構(gòu)推斷,狹霉素A在微生物的核酸及蛋白質(zhì)的生物合成代謝中具有抑制劑作用,所以表現(xiàn)出抗微生物的活性。狹霉素C抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機制也是類似情況。
1964年Bloch[14]進(jìn)一步明確了狹霉素A的作用機制,指出它對磷酸核糖焦磷酸化激酶有抑制作用,從而抑制XMP(黃嘌呤核苷酸)轉(zhuǎn)化為GMP(鳥嘌呤核苷酸)。
4狹霉素A的應(yīng)用
4.1在實驗室研究工作中的應(yīng)用
狹霉素A在國外目前最主要的是把它作為一種特異性的GMP合成酶抑制劑,比較廣泛地用于實驗室研究工作。
(1)加入狹霉素A,枯草芽孢桿菌在營養(yǎng)豐富的條件下孢子的形成為指數(shù)性增長[15]。
(2)狹霉素A可以影響枯草芽孢桿菌細(xì)胞壁的必要組成成分肽聚糖(peptidoglycan)的合成和翻轉(zhuǎn)。加入狹霉素A5min后,細(xì)胞壁合成速率下降了50%。它除了可以抑制細(xì)胞壁生物合成途徑的最后一部分,還可以防止細(xì)胞的自溶和細(xì)胞壁翻轉(zhuǎn)。在氨基酸和葡萄糖存在的條件下,加入狹霉素A可以除去細(xì)胞中的鳥嘌呤核苷,從而誘導(dǎo)枯草芽孢桿菌孢子的形成[16]。
(3)在特定的培養(yǎng)基中,狹霉素A可以引起枯草芽孢桿菌中順烏頭酸激酶活性和citB基因復(fù)制的同步增長[17]。
(4)狹霉素A可以使細(xì)胞在限制性培養(yǎng)基中生成氣生菌絲;它還能有效地抑制液體培養(yǎng)基中水生孢子的形成[18]。
(5)狹霉素在其它新陳代謝副產(chǎn)物反饋抑制的條件下,控制枯草芽孢桿菌孢子形成的開始和進(jìn)展。它不能逆轉(zhuǎn)枯草芽孢桿菌野生菌株中代謝副產(chǎn)物對α淀粉合成酶的抑制作用,但是可以促進(jìn)突變株中合成的能力。它不影響α淀粉合成酶的活性[19]。
(6)狹霉素A誘導(dǎo)松弛型枯草芽孢桿菌菌株中基因comG的表達(dá)能力,同時使細(xì)胞內(nèi)GTP(鳥苷三磷酸)水平的急劇降低。在指數(shù)期到穩(wěn)定期之間加入狹霉素A,松弛型菌株中的轉(zhuǎn)換數(shù)提高了100倍[20]。
4.2在植物和農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用
植物細(xì)胞分裂素(cytokinin,CTK)是一類普遍存在于植物界且非常重要的植物激素,直接影響植物的細(xì)胞分裂、器官建成、葉片衰老和其它一些重要的生理過程。我國科技工作者在20世紀(jì)80年代末首先證明了狹霉素A具有植物細(xì)胞分裂素的生物活性,并用研究代號PGR08發(fā)表了最初的部分研究結(jié)果[21,22]。用高壓液相層析(HPLC)技術(shù)證明,PGR08在植物組織培養(yǎng)基滅菌時所需要的pH及高溫高壓條件下不被破壞分解,這種穩(wěn)定性為其在植物組織培養(yǎng)中的推廣應(yīng)用提供了基本保證。為便于在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域推廣應(yīng)用,隨后又以“08”的諧音取名為“靈發(fā)素”(lingfasu,LFS),并在促進(jìn)種子萌發(fā)、植物組織培養(yǎng)和蔬菜保鮮等方面成功地加以應(yīng)用,取得了良好的效果。將狹霉素A的研究從醫(yī)藥學(xué)引入植物學(xué)和農(nóng)學(xué),開創(chuàng)了新的研究領(lǐng)域,并在國內(nèi)獲得了發(fā)明專利[23](專利號:ZL02154161.2)。
(1)“靈發(fā)素”對小麥種子萌發(fā)與幼苗生長的影響[24]通過PGR08浸種處理,在(25±1)℃條件下,小麥種子發(fā)芽率48h內(nèi)比對照增加9.3%~19.3%,同時種子中淀粉酶的活性比對照增加106.3%~162.5%。育苗6d后,苗高與根長都相當(dāng)于對照的2~4倍。25d后,麥苗的一級分蘗相當(dāng)于對照的1.6~2.3倍,并有1/4~1/2的植株出現(xiàn)二級分蘗。同樣條件下,對照組卻無二級分蘗。上述結(jié)果證明PGR08有促進(jìn)植物生長的生物活性。
(2)PGR08對小麥幼苗抗旱性的影響[25]PGR08浸種,可使4葉期的小麥幼苗在干旱脅迫下,葉片氣孔阻力增大,蒸騰強度下降,保水力提高,束縛水/自由水比值上升,而總含水量無明顯變化。同時,葉片中葉綠素、可溶性蛋白質(zhì)的含量亦維持在較高水平,萎蔫系數(shù)略有下降。從而證明PGR08對植物有一定的抗逆和抗衰老作用。
(3)“靈發(fā)素”直接誘導(dǎo)馬鈴薯愈傷組織分化試管薯[26]目前國內(nèi)、外都是通過誘導(dǎo)馬鈴薯試管苗匍匐莖或者莖段腋芽的膨大來生產(chǎn)試管薯。用LFS直接誘導(dǎo)馬鈴薯愈傷組織分化試管薯,不僅直接證明LFS具有促進(jìn)植物細(xì)胞分裂和誘導(dǎo)植物器官分化的生物活性,而且可能為馬鈴薯試管薯的獲得提供一條更簡便的途徑。
(4)“靈發(fā)素”對三七愈傷組織發(fā)生和增殖的影響[27]以三七莖段為外植體,用以下5組MS改良培養(yǎng)基進(jìn)行對比研究:①MS(MurashigeSkoog)+2,4D2.0(mg/L,下同)(CK);②MS+2,4D2.0+N6BA(N6芐基腺嘌呤)2.0;③MS+2,4D2.0+KT(激動素)2.0;④MS+2,4D2.0+ZT(玉米素)2.0;⑤MS+2,4D2.0+LFS2.0。結(jié)果表明,在CK的基礎(chǔ)上添加LFS可以促進(jìn)莖段愈傷組織早發(fā)生1~2周,誘導(dǎo)率達(dá)81%,比CK高出30%以上。LFS能使愈傷組織的鮮重在40d內(nèi)增加360.2%,而KT、ZT和N6BA僅增加13.4%~21.8%。以平均接種1g愈傷組織計,40d內(nèi)含LFS的第⑤組收獲干物質(zhì)81.5mg,另外4組只能收21.6~25.9mg。特別是LFS可以使愈傷組織繼代保存3年以上未表現(xiàn)老化跡象,一直保持增殖能力,提示LFS有顯著促進(jìn)植物細(xì)胞分裂的能力,這正是一般植物細(xì)胞分裂素典型的生物活性。
(5)“靈發(fā)素”對三七胚狀體發(fā)生及其成苗的影響[28]以MS為基本培養(yǎng)基,加入適量的2,4D和LFS,暗處培養(yǎng),三七莖段愈傷組織可被誘導(dǎo)出胚狀體,2~3個月內(nèi)發(fā)生機率可達(dá)90%左右。MS+2,4D1.5+LFS2.0于光下培養(yǎng),約有30%以上的胚狀體能發(fā)育成健壯的全苗,說明LFS有促進(jìn)植物分生組織進(jìn)行器官分化的活性。
(6)在羅漢果組織培養(yǎng)中的生物效應(yīng)[29]在羅漢果組織培養(yǎng)中,LFS可誘導(dǎo)外植體腋芽優(yōu)先萌發(fā),并迅速生長。由于營養(yǎng)分配利用的原因,同時抑制了愈傷組織的發(fā)生和生長,在繼代苗的增殖中也有同樣表現(xiàn)。愈傷組織的顯著減少對保持組織培養(yǎng)苗的遺傳穩(wěn)定性,減少不良變異,具有積極意義。以MS為基本培養(yǎng)基,添加LFS0.2mg/L,可使羅漢果單節(jié)莖段外植體成苗率達(dá)90%以上;添加等量的N6BA或KT時,成苗率不足30%,且生成大量愈傷組織。
LFS還可以顯著促進(jìn)不定根的發(fā)生與生長,無須添加任何生長素,即可使羅漢果組織培養(yǎng)繼代苗發(fā)育成根苗齊全的再生植株。這有利縮短生產(chǎn)周期,提高羅漢果組織培養(yǎng)苗的質(zhì)量。目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為N6BA和KT都是抑制植物不定根的發(fā)生。LFS與N6BA及KT同屬腺嘌呤類細(xì)胞分裂素,但對植物不定根的發(fā)生,卻有截然相反的作用。對此許鴻源認(rèn)為,如能深究這一現(xiàn)象的內(nèi)在原因,將有利于揭示植物不定根發(fā)生的生理機制。
(7)對蔬菜菊花腦的保鮮作用[30]菊花腦具有清熱解毒、平肝明目的功效,是一種保健型蔬菜。LFS能顯著抑制其呼吸強度,減緩葉綠素和維生素C的降解速度。在(8±2)℃時,10mg/L的LFS比同濃度的N6BA、KT和3mg/L的CPPU(N2氯4吡啶基,N苯基脲)有更好的保鮮效果,儲存10d外觀仍青綠鮮活,無任何異味。
5結(jié)束語
狹霉素A作為一種原來不太被人們重視的抗生素品種,隨著應(yīng)用研究的不斷深入,逐漸擴大了它的使用范圍,特別是我國學(xué)者在農(nóng)業(yè)方面的研究,使這個在醫(yī)藥界尚無大作為的抗生素?fù)u身變成了一種新的植物生長調(diào)節(jié)劑,在植物學(xué)和農(nóng)學(xué)方面展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景和社會價值。但是,在國內(nèi)狹霉素A(靈發(fā)素,PGR08)至今沒有工業(yè)化生產(chǎn),國外的價格又十分昂貴(Alexis生產(chǎn),280元/mg)。所以筆者認(rèn)為,若能夠?qū)ΚM霉素A進(jìn)行深入的研究開發(fā),并實現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化批量生產(chǎn),滿足科學(xué)研究和農(nóng)業(yè)上生產(chǎn)的需要,將會有光明前景。
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