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【摘要】隨著細菌耐藥的不斷升級，耐萬古霉素腸球菌、高度耐糖肽類抗生素的金葡菌的出現，給臨床抗感染治療帶來極大困難。開發新型糖肽類抗生素刻不容緩。人們對萬古霉素等天然糖肽類抗生素進行化學修飾，得到了一系列有價值的衍生物，其中oritavancin、dalbavancin和telavancin已進入Ⅲ期臨床和新藥注冊。本文對第二代糖肽類抗生素的結構特征、藥效學與藥動學特征以及臨床應用作一綜述。

【關鍵詞】第二代糖肽類抗生素OritavancinDalbavancinTelavancin

ABSTRACTDevelopmentofresistancetoantibacterialagents,especiallytheadventofvancomycinresistantEnterococcus(VRE)andglycopeptideresistantStaphylococcusaureus(GRSA)isamountingproblemthatcontinuestocompromisetheclinicaleffectivenessofantiinfectiousdrugs.Itisessentialtodevelopnewglycopeptideantibiotics.Threeofthesenewderivativesobtainedbysemisynthesisstartingfromnaturalcompounds,arenowinclinicaldevelopment(oritavancinandtelavancin,asderivativesofvancomycin;anddalbavancin,asaderivativeofteicoplanin).Thereviewfocusesonthestructures,pharmacokineticandpharmacodynamicparametersandtheclinicalresearchstatusrelatedtothesecondgenerationglycopeptideantibiotics.

KEYWORDSThesecondgenerationglycopeptideantibiotics;Oritavancin;Dalbavancin;Telavancin

自從青霉素被發現并用于臨床后，抗生素為人類解除細菌性感染發揮了巨大的作用。當抗生素第一次被臨床使用后，耐藥性問題逐漸成為人們關注的熱點，它對人類生命健康所構成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。萬古霉素和替考拉寧這兩個重要的糖肽類抗生素誕生之初，緩解了耐藥細菌的問題，人們稱它們為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”。但隨著在臨床上耐萬古霉素腸球菌(VRE)、對萬古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐萬古霉素金葡菌(VRSA)的出現，這道防線也漸漸趨于瓦解。人們必須重視細菌耐藥性的升級，并不斷尋找開發一系列新的糖肽類抗生素及其衍生物。

1第二代糖肽類抗生素的開發背景

第一代糖肽類抗生素直接來源于微生物的代謝產物，20世紀50年代開始發展起來。萬古霉素于1956年被發現［1］，但由于其純度問題、抗菌譜窄(僅針對革蘭陽性菌和部分厭氧菌)，市場需求不大。當耐甲氧西林金葡菌(MRSA)成為導致社區、醫院內嚴重細菌感染的主要致病菌后，人們發現MRSA對各主要抗生素種類都存在耐藥性，這時，萬古霉素和替考拉寧發揮了極大的作用。然而以糖肽類抗生素作為MRSA的經驗治療導致了細菌耐藥的進一步發展，人們不得不尋找新一代糖肽類抗生素。

第二代糖肽類抗生素是通過研究糖肽類抗生素的構效關系，對微生物來源的天然產物進行化學修飾而得到的衍生物。它們對敏感或耐藥菌株均有明顯的體外殺菌活力，與第一代糖肽類抗生素相比，具有顯著的藥效學、藥動學和臨床治療特性，作用機制與第一代糖肽類抗生素也稍有區別。談及第二代糖肽類抗生素的研究開發必須正視20世紀80年代后耐藥菌的發展。

1988年首次分離得到第一株VRE，其在美國快速傳播，至2000年檢出率增長至26%。研究發現其耐藥機制為細菌轉座子編碼一種酶催化形成新的細胞壁肽聚糖前體其末端為DAlaDLac或DAlaDSer而代替原來的前體(末端為DAlaDAla)，前者對糖肽類抗生素的親和力明顯低于后者［2，3］。

1996年在日本分離到一株VISA。如今VISA、GISA(對糖肽類抗生素中度敏感的金葡菌)在世界各地皆有發現，估計目前其約占所有MRSA菌株的1%～20%。國外研究者發現GISA的細胞壁比敏感菌厚得多，同時VISA細胞壁結構發生改變，細胞壁中未被酰化氨基酸增加，兩者導致糖肽類抗生素與細胞壁親和力下降，從而阻斷抗生素的作用。另有報道稱VISA菌株青霉素結合蛋白(PBPS)量均比MRSA增多，推測增加的PBPS與萬古霉素競爭結合肽聚糖前體的靶位，抑制萬古霉素活性［4，5］。2002年7月美國疾病控制中心確證并了世界第一例VRSA。體外試驗已證實VRSA株是獲得性耐藥基因轉移結果。在腸球菌中編碼萬古霉素耐藥的vanA基因簇可轉移至金葡菌，成為VRSA。糞腸球菌可產生一種信息素，促進質粒編碼的vanA的轉移。2002年美國報道VRSA感染者感染部位VRE株和MRSA株相伴，推測VRE的vanA基因轉移到MRSA株的DNA上，導致VRSA的出現［6］。

抗生素耐藥和金葡菌的毒力發展已被描述成一個“令人沮喪的進化過程”。1995年權威部門推行嚴格限制使用糖肽類抗生素治療MRSA感染的指導方針，因此尋找能夠對耐藥菌株改善活力的第二代糖肽類抗生素迫在眉睫。

2第二代糖肽類抗生素的結構特征

所有糖肽類抗生素幾乎都是由7種氨基酸構成的肽類物質，其中有5種肽屬于芳香氨基酸，并且每一種糖肽類抗生素均有此5種芳香氨基酸［7］。糖肽類抗生素的空間構象基本相似，在七肽骨架的氨基酸殘基間形成特異的氧橋和CC鍵，在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之間(圖1，氨基酸順序從右往左)，通過2個二苯基酯鍵形成2個相連接的環，另外第5和第7位氨基酸通過苯基部分以CC鍵相連形成另一個環。各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的數量、類型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽類抗生素以一系列類似物(多組分)的形式存在，各組分結構相近，僅在取代基的類別或取代位置上存在小的差異。我們對這7種氨基酸進行分析，發現在各氨基酸上的不同修飾會使糖肽類抗生素活性有很大差異［8，9］。

第1位氨基酸從結構上可以發現其氨基酸為亮氨酸，對它進行甲基化修飾可導致活性的下降。如果把這重要的末端氨基酸除去，發現它的藥理活性喪失。

第2位氨基酸主要是體現在芳香環上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚體的形成，若脫去氯原子則活性將減少，dalbavancin在此位置上缺少了氯原子，但活性沒有減少。

第3位氨基酸在糖肽類抗生素的骨架中，第3位氨基酸是脂肪族氨基酸天冬酰氨，它的修飾物都能在自然界找到，如A5568B和M43G是萬古霉素相似物，這兩種抗生素是在谷氨酸上進行甲基化，但活性都有所下降。

第4位氨基酸是唯一一個在氨基酸上的石碳酸相互作用的羥基基團上接有一個糖基的氨基酸。幾種萬古霉素相似的糖肽類抗生素中，石碳酸羥基上攜帶一個二糖單位，第一個糖是D葡萄糖，第二個糖通常是L萬古糖胺，或者是4L表萬古糖胺。與葡萄糖的α糖苷鍵相連。這個氨基糖的存在與否將導致其藥物活性2～5倍的變化。如果把第二個糖去除，體外實驗發現仍保持原有活性。但在體內測試發現其活性將減少5倍。在糖基上進一步進行烷基化化學修飾發現，將會產生許多更具藥物活性的化合物。第二代糖肽類抗生素皆在此位置上增加了疏水側鏈，它有利于錨向膜、延長半衰期以及增加對腸球菌的抗菌活力。因此，這種糖在此擔當糖肽類抗生素的藥物動力學特征的角色。

第6位氨基酸在第6位氨基酸苯環上的氯的存在與否對其活性的影響不是很大，區別于第2位上氨基酸的氯原子。實驗證明，在脂肪族氨基酸上的石碳酸羥基基團上加上一些糖基對提高藥物活有很大的作用。某些糖肽類抗生素在自然界已被發現，例如LY264826(oritavancin的母體)。

第5和7位氨基酸在此二個位置上的氨基酸修飾盡管已被人所知，但都是人工修飾所得的化合物。在第7位氨基酸的酰基位上，dalbavancin被修飾為酰胺鏈，它有利于增加對葡萄球菌的活力；在第7位氨基酸上，telavancin則增加了磷酸氨基的極性基團。

3第二代糖肽類抗生素的藥效及藥動學特征

3.1Oritavancin

Oritavancin(LY333328)是chloroeremomycin(LY264826，來源于Nocardiaorientalis)的4′氯聯苯基甲基衍生物(圖2)，抗菌譜與萬古霉素類似。體外試驗表明，其對耐糖肽類抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌均比dalbavancin、telavancin有更好的療效(表1)。萬古霉素和oritavancin對DAlaDAla和DAlaDLac的親和力相似，它們之間的活力差異可能是由于oritavancin有更強的二聚化能力，以及疏水側鏈的存在，使藥物更容易結合至細胞膜上［10］。

Oritavancin最突出的藥效學特性在于極長的保留時間和蛋白結合率，臨床可以一日1次給藥(表2)，靜脈注射3mg/kg，半衰期達360h。如此長的半衰期也意味著oritavancin在機體中有結合、儲存位點。研究巨噬細胞發現藥物的積累很緩慢(通過內吞方式)，而且在溶酶體中溢出物流動緩慢。這解釋了oritavancin對胞內金葡菌或腸球菌感染的殺菌效力，而對細胞質內感染細菌無效，如Listeriamonocytogenes。另外，oritavancin有較長的抗生素后效應，能與β內酰胺類抗生素或氨基糖苷類抗生素協同作用，抗菌活力是濃度依賴型、時間依賴型［11］。EliLilly公司對其進行開發，現轉讓InterMune公司，在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的并發性皮膚/皮膚結構感染(CSSI)。Dalbavancin(BI397)為A40926(來源于Nonomuraeasp.ATCC39727)的衍生物，末端氨基糖的氮同一分子的異十二烷酸酰基化(圖3)。在第二代糖肽類抗生素中，dalbavancin的活性最強，尤其對敏感和耐藥肺炎鏈球菌和金葡菌有更強的活力。但對VanA型腸球菌活力不高(表1)。

Dalbavancin與青霉素具有協同作用，藥動學特點是也有較長的半衰期，靜脈注射15mg/kg，血清中峰值可達312mg/L，半衰期為149h，藥時曲線下面積更達到了27103mg·h/L(表2)。由于它獨特的藥動學特點，在臨床中可一周給藥1次［12］。該產品由Vicuron公司開發進行，在臨床上用于治療復雜的皮膚/軟組織感染(SSTI)與導尿管引起的血液感染(CRBSI)，藥物耐受性良好。

3.3Telavancin

Telavancin(TD6424)是THRX689909(來源于Amycolatopsisorientalis)的衍生物，在萬古糖胺上有疏水性側鏈，在骨架上連接磷酸氨基(圖4)。疏水側鏈的長度決定了telavancin對MRSA和VanA型腸球菌的活力。Telavancin對MRSA、MRSE和VanA型腸球菌的活力均高于萬古霉素和替考拉寧，在第二代糖肽類抗生素中活力一般(表1)，但其作用機制有顯著差別［13］。Telavancin對金葡菌、肺炎鏈球菌以及VanA

型金葡菌或腸球菌的殺菌活力提高是通過干擾脂合成，同時使細胞膜破裂，破壞細菌細胞膜的完整性。與oritavancin相比沒有直接的數據表明telavancin增加了與細胞壁前體的結合或直接抑制糖基轉移酶的合成。

結構中極性基團的取代，改善了藥物在體內的分配，縮短了半衰期，但仍比萬古霉素長，臨床上用藥可一日1次(表2)。Telavancin的藥動學特點包括有較長的抗生素后效應，抗菌活力為濃度依賴型［14］。Telavancin由Theravance公司研究開發，在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的CSSI以及醫院獲得性肺炎。

4第二代糖肽類抗生素的臨床研究

4.1Oritavancin

InterMune公司的資料顯示，在一項納入517例革蘭陽性菌引起的CSSI患者的Ⅲ期雙盲臨床研究中，比較了oritavancin與萬古霉素/頭孢氨芐組治療方案的療效差異，本品靜注劑量為1.5和3.0mg/kg，連用3～7d，結果顯示高劑量組的臨床治療成功率為63%，達到治愈或改善的時間為5.5d；相同標準治療組分別為65%和11.9d。另一項納入1267例患者的Ⅲ期臨床研究，比較本品與萬古霉素的安全性和療效。表2糖肽類抗生素人體藥動學及藥效學參數cmax：血清中最大濃度(峰值)；Vd：表觀分布容積；AUC：藥時曲線下面積。本品靜注劑量為200mg，一日2次，連用3～7d，之后使用安慰劑；萬古霉素組靜注一日2次，連用3～7d，之后口服頭孢氨芐，總療程10～14d。感染痊愈和細菌學清除率均達到研究目的。本品治療5.3d的療效與萬古霉素/頭孢氨芐組治療10.9d相當，且安全性顯著改善，不良反應較少。本品與萬古霉素/頭孢氨芐組臨床治愈率分別為78.6%和76.2%。

Oritavancin如今處于Ⅲ期臨床，它對革蘭陽性菌引起的CSSI有潛在用途，由于FDA要求進行一項附加臨床安全性研究，該公司推遲了它的新藥上市申請(NDA)。FDA的這項要求是在兩項小規模臨床試驗觀察到出現不良事件，主要是靜脈炎和皮疹之后提出的。現在正補充其臨床安全性報告并遞交NDA［15］。

4.2Dalbavancin

據來自Vicuron公司的報道，一項隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究，完成研究的1580例患者，其中854例為復雜性的SSTI患者。d1靜脈滴注本品1000mg，d8再滴注500mg。使用許可劑量的利奈唑胺治療14d，結果兩組所有可評價患者的有效率分別為88.9%和91.2%，而意向治療(intenttotreat，ITT)分析分別為76.5%和82.7%。第二項隨機、雙盲、對照研究，共納入565例非復雜性SSTI患者，本品治療方案為d1靜脈滴注1000mg，d8再靜脈滴注本品500mg。頭孢唑林/頭孢氨芐組為靜脈滴注頭孢唑林，之后口服頭孢氨芐，兩組有效率均為89.1%。ITT分析表明，本品有效率為76.0%，頭孢唑林/頭孢氨芐組為75.8%。第三項隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究共納入156例由MRSA引起的復雜或非復雜性SSTI患者，在d1和d8靜脈滴注本品，萬古霉素組靜注一日2次，連續治療14d。實驗結果顯示，在可評價患者中，本品組的有效率為89.9%，萬古霉素組為86.7%，ITT分析表明分別為86.0%和65.3%。所有三項Ⅲ期臨床研究均達到首要和次要目的，且耐受性良好。

2004年12月Vicuron公司正式向FDA遞交治療SSTI的上市申請(NDA)，并將尋求優先審查，同期，治療CRBSI的II期臨床正在進行中。

4.3Telavancin

據來自Theravance公司的報道，在一項多國進行的雙盲、對照、多中心的Ⅲ期臨床研究中，針對CSSI和醫院獲得性肺炎，對照萬古霉素確定了其安全性與療效。另一項在南非、美國進行的隨機、雙盲的II期臨床研究(FAST2)共納入201例CSSI患者，本品靜注劑量10mg/kg，一日1次或2次，臨床治愈率為96.1%；標準治療萬古霉素一日2次或葡萄球菌青霉素耐藥株感染一日4次，臨床治愈率為93.5%。針對患者感染的MRSA，telavancin的細菌學清除率為92.3%，相應的標準治療為68.4%。所有治療組的不良反應類似。在II期臨床(FAST)中，telavancin7.5mg/kg的劑量較為安全并有良好的耐受性。

Telavancin現已處于治療由革蘭陽性細菌引起的CSSI和醫院獲得性肺炎的致病菌MRSA的Ⅲ期臨床。

5結語

由于第二代糖肽類抗生素具有顯著的藥效學及藥動學特性，在臨床上較之第一代糖肽類抗生素有其獨特性，應用前景非常可觀；不同于第一代糖肽類抗生素的作用機制，意味著交叉耐藥會有改善；半衰期都較萬古霉素長，使臨床上劑量方案得到改善(尤其是dalbavancin，一周給藥1次)，可有效降低醫療成本支出。

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