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篇1

【關(guān)鍵詞】免疫抑制劑;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R44.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1006-1959(2009)08-0010-03

免疫抑制劑是近20余年來在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學(xué)和臨床免疫學(xué)等多學(xué)科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的藥劑類別,在治療劑量下可產(chǎn)生明顯免疫抑制效應(yīng)的一類藥物。這類藥物可作用于免疫反應(yīng)過程的不同環(huán)節(jié),抑制免疫細(xì)胞的發(fā)育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,抑制活化T細(xì)胞或B細(xì)胞增殖和抑制淋巴細(xì)胞效應(yīng)等。本文擬就免疫抑制劑的分類及其在藥學(xué)和臨床方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 常用免疫抑制劑分類

1.1 合成藥物:該類化合物多來源于抗腫瘤物,此類藥物對(duì)免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用,但其不良反應(yīng)嚴(yán)重,為減少不良反應(yīng),臨床上多與其他免疫抑制劑合用,如目前臨床上多在三聯(lián)療法中應(yīng)用A Z P ( A Z P + C S A +潑尼松) 。

1.1.1 糖皮質(zhì)激素:

此類藥物有潑尼松、氫化潑尼松和地塞米松等,對(duì)免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反應(yīng) ,減少淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的數(shù)目,降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合的能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而阻止淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此類藥物的免疫抑制作用與其用藥劑量密切相關(guān)。常規(guī)劑量下,其免疫學(xué)作用主要表現(xiàn)在減少淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,影響細(xì)胞的激活。但在大劑量使用進(jìn)行沖擊治療時(shí),還可通過直接作用造成淋巴細(xì)胞溶解和凋亡,以達(dá)到快速有效的抑制免疫反應(yīng)的目的。[1]

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng),誘發(fā)和加重感染,或?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能紊亂等,但由于其療效明顯。若使用得當(dāng),仍不失為治療自身免疫病的首選藥物。常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、慢性活動(dòng)性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎等的治療。

1.1.2 烷化劑:

環(huán)磷酰胺最早應(yīng)用于臨床, 它通過殺傷免疫細(xì)胞,影響免疫過程中的各階段,作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。較明顯的副作用使其應(yīng)用受到了限制。對(duì)免疫反應(yīng)的影響因不同劑量及投藥時(shí)問而異。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫應(yīng)答中的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng),對(duì)增殖快速的淋巴細(xì)胞、造血細(xì)胞、生殖細(xì)胞及毛發(fā)根部細(xì)胞都有很強(qiáng)的抑 制作用,使淋巴組織中B細(xì)胞明顯減少,因此它抑制抗體生成十分明顯,對(duì) T細(xì) 胞功能缺陷及B細(xì)胞功能亢進(jìn)的自身免疫病有明顯療效。

1.1.3 抗代謝類免疫抑制劑

1.1.3.1 抗嘌呤代謝的免疫抑制劑:

嘌呤類中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成 ,從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖,產(chǎn)生免疫作用。對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng),較小劑量即可抑制細(xì)胞免疫 ,抑制淋巴細(xì)胞的劑量要比抑制細(xì)胞的劑量大得多,長期應(yīng)用易造成肝損害。[2]目前已成為防止器官移植排斥反應(yīng)的有效藥物, 應(yīng)用于多種自身免疫病的治療。受到了1988年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的青睞。 硫唑嘌呤有一定的細(xì)胞毒性可能致畸, 此外 尚可誘發(fā)癌變。[3]

霉酚酸酯(驍悉,麥考酚酸酯,MMF,RS61443)由美國加利福尼亞Palo AlTO的Svtex發(fā)展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物。1995年美國FDA批準(zhǔn)MMF正式作為器官移植的免疫抑制劑。在目前新型抗代謝類免疫抑制劑中。MMF是替代Aza的首選藥物。 MPA是一種高選擇性、非競(jìng)爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑,可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。人體內(nèi)淋巴細(xì)胞與其它細(xì)胞不同,不能利用嘌呤補(bǔ)救途徑合成嘌呤,因此,PMPA可以高度選擇性的抑制淋巴細(xì)胞活化,抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。

咪唑立賓(MZ):MZ免疫抑制藥理作用與MPA相似,主要通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶活性阻止鳥苷酸合成,從而阻斷淋巴細(xì)胞增周期S期中DNA合成,抑制機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng),同時(shí)能干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三聯(lián)用藥與Aza組比較,1.5年人/腎存活率分別為96%和91%,且骨髓抑制和嚴(yán)重感染的發(fā)生率明顯下降。MZ代替Aza,4年人/腎長期存活率分別為100%和94%,與Aza組比較,激素用量更少,許多患者甚至可停用激素。因MZ無肝毒性,故在肝臟有病變得移植患者使用MZ更合適。

1.1.3.2 抗嘧啶代謝的免疫抑制劑:

布喹那(BQR) BQR通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHO-DH)進(jìn)而抑制嘧啶核苷酸的經(jīng)典合成途徑,從而干擾淋巴細(xì)胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴細(xì)胞內(nèi)有 異型DHO-DH,而只有異型的DHO-DH對(duì)BQR特別敏感,所以BQR對(duì)淋巴細(xì)胞活化的抑制作用具有高度選擇性,且這種抑制作用是可逆的。 在免疫抑制效果的比較上,BQR藥效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR與CsA、激素合用能顯著降低術(shù)后排斥反應(yīng),與Aza組比較降低10%。但也發(fā)現(xiàn)其用于移植患者時(shí)免疫抑制治療窗較窄,過量易出現(xiàn)血小板減少、胃腸道反應(yīng)等。目前尚未在臨床廣泛推廣,藥理學(xué)家仍試圖通過尋找半衰期更短的BQR類似藥物減少其毒副作用。

萊氟米特(LEF)和MNA:LEF又稱雷抑素,是異唑的衍生物。MNA是LEF的類似物。早在1985年LEF就作為消炎和免疫調(diào)節(jié)藥物。目前LEF的免疫抑制效果已在動(dòng)物移植的模型中被廣泛認(rèn)識(shí)。由于LEF在體內(nèi)有很長的半衰期(可達(dá)10～16d),故其應(yīng)用一直受到限制。而MNA的結(jié)構(gòu)與LEF的活性代謝物結(jié)構(gòu)相似,但具有更有利的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(半衰期短),故在應(yīng)用前景上被看好。免疫抑制作用機(jī)制與BQR類似。MNA的臨床資料目前尚缺。正在努力0尋找半衰期更短的MNA的類似物,以使其更加安全有效的用于臨床器官移植。 1.1.4 抗生素類:阿霉素,絲裂霉素。

1.1.5 抗炎類:阿斯匹林

1.2 微生物制劑

1.2.1 真菌代謝產(chǎn)物:

70年代后期起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選持性較好的強(qiáng)免疫抑制作用,主要有環(huán)孢菌素A和他克莫司。它們的臨床應(yīng)用極大推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。

環(huán)孢素(cyclosporin A,CsA):是從真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代謝產(chǎn)物中分離純化到的一個(gè)含有11個(gè)氨基酸的環(huán)肽 。l976年Borel首次報(bào)道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作為免疫制劑首次應(yīng)于臨床, 環(huán)孢菌素A對(duì)T細(xì)胞,尤其是對(duì)Th細(xì)胞有較好的選擇性抑制作用。它抑制T細(xì)胞的細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄,阻斷T細(xì)胞產(chǎn)生,干擾T細(xì)胞活化。它在G0/G1期交界處阻斷T細(xì)胞激活,屬于T細(xì)胞早期激活的抑制劑。[5][6] 自20世紀(jì)80年代起,CsA被陸續(xù)推廣應(yīng)用到各種器官和組織的移植,獲得了廣泛成功,開辟了器官移植的新時(shí)代。直至今日,CsA仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。環(huán)孢素是瑞士山德士藥廠從真菌中提取出來,現(xiàn)已分離出9種,其中A、G、C都有免疫抑制作用,現(xiàn)使用的是A,已在開放研究G,近來報(bào)道,G的腎毒性雖比A小,但肝毒性大,且體外免疫抑制作用不及A,發(fā)展前景不明。

FK506(他克莫司/普樂可復(fù)):是繼CsA之后開發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑,是日本藤澤制藥公司于1982年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,[7]臨床主要用于器官移植,以防止排斥反應(yīng)。對(duì)肝移植的效果優(yōu)于Cs A,也用于心、腎和胰腺移植等。其不良反應(yīng)與CsA 相似,以腎毒性為主,偶見高血壓、高血鉀、低血鎂、高血糖及神經(jīng)毒性(震顫、疼痛、失眠)等。[7]該品自1998年在中國上市的短短時(shí)間內(nèi),市場(chǎng)份額迅速上升,已成為肝臟及腎臟移植后排斥反應(yīng)臨床一線藥物。

西羅莫司:西羅莫司為土壤放線菌中分離出來的一種抗真菌抗生素,具有很強(qiáng)的免疫抑制作用。其結(jié)構(gòu)與普樂可復(fù)相似,屬于環(huán)內(nèi)酯類,但作用途徑不一樣,雷帕霉素主要作用于細(xì)胞周期G1。抑制細(xì)胞因子和生長因子的 DNA在免疫和非免疫細(xì)胞內(nèi)的合成。西羅莫司是目前世界上最有前途的新型強(qiáng)效免疫抑制劑,活性比臨床上使用的環(huán)孢素強(qiáng)100倍,腎毒性比環(huán)孢素及FK506低,并與環(huán)孢素有良好的協(xié)同作用,可用于器官移植抗排斥作用和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。

康樂霉素C:該品是由我國發(fā)現(xiàn)的一種全新的免疫抑制劑,是微生物產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)新型。該品對(duì)皮膚和心臟移植的抗排斥作用及其對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用與環(huán)孢菌素A相當(dāng),并且對(duì)體液免疫抑制作用明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A。目前該品生產(chǎn)方法和生產(chǎn)菌種已獲得專利證書。

1.3 生物免疫制劑:

抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)以及抗T細(xì)胞球蛋白(ATG):是借助于多克隆抗體消除或抑制T細(xì)胞,已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。上世紀(jì)八十年代以來研制出一系列針對(duì)T細(xì)胞表面標(biāo)志粘附分子共刺激分子抗原受體(TCR) 和細(xì)胞因子(如TNF)及其受體的單克隆抗體(mAb), 有些已在臨床應(yīng)用或進(jìn)入臨床評(píng)估階段、如CD3mAb,CD25mAb。美國Pharmaceuticals公司用抗體工程技術(shù)生產(chǎn)出人源化CD25mAb ,商品名Zenapax ,獲FDA 批準(zhǔn)在臨床觀察。人源后單抗毒副反應(yīng)極少,生物半衰期大為延長,只可惜臨床效果不佳。不僅出乎理論的預(yù)想也與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致原因尚不清楚。有人正將此抗體與毒素融合企圖將其作為毒素運(yùn)載工具以此阻止傳遞IL-2信號(hào)。

CTLA4Ig:該品為百時(shí)美施貴寶公司研究的一種可介導(dǎo)CTLA4Ig基因表達(dá)的重組腺病毒相關(guān)病毒注射液。利用基因克隆制備CTLA-4 再將其與抗T 細(xì)胞單抗的免疫球蛋白(Ig)融合制成CTLA-4Ig。臨床前研究表明,用含rAAV/CTLA4Ig病毒的灌注液灌注供體小鼠的肝腔和心臟,之后移植到異體小鼠體內(nèi),同時(shí)應(yīng)用低劑量的免疫抑制劑,可使被移植的器官長期存活(1年以上)。該品主要用于治療異體器官移植中的排斥反應(yīng),目前處于臨床研究階段。

舒萊(Simulect,或BasiliXimab):是一種新型的嵌合性人/鼠單克隆抗體,主要是依賴IL-2R的飽和程度和競(jìng)爭性抑制IL-2R依賴的T細(xì)胞的增生,能特異性抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,對(duì)抗排斥反應(yīng)。國外已完成了三階段臨床試 驗(yàn),并廣泛應(yīng)用于臨床各種器官移植的抗排斥治療中,特別是對(duì)腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的治療已顯示了很好的療效。

白介素-2(IL-2):與抗原激活的T細(xì)胞上受體結(jié)合,可刺激調(diào)節(jié)同種異體器官排異反應(yīng)T細(xì)胞克隆的增殖,該受體至少由3個(gè)亞單位組成(α,β和γ),其中只有α亞單位對(duì)IL-2有特異性。這就為特異的免疫抑制治療提供了潛在的治療方法,目前已開發(fā)出一系列對(duì)抗IL-2受體α亞單位的單克隆抗體。現(xiàn)在可獲得兩個(gè)該種抗體,這兩個(gè)抗體均已成功地用于防止腎移植后的急性排異反應(yīng)。

1.4 中草藥:

臨床上免疫抑制劑對(duì)肝、腎以及機(jī)體免疫系統(tǒng)均有較大的毒性,并可全面抑制機(jī)體免疫系統(tǒng),常常誘發(fā)腫瘤和感染,因而限制了其應(yīng)用;同時(shí),新型的免疫抑制劑價(jià)格昂貴,使病人難以承受,限制了在臨床上的應(yīng)用,在一定程度上阻礙著我國器官移植事業(yè)的發(fā)展。故從自然藥物中尋找提取廉價(jià)有效的免疫抑制劑成為移植學(xué)界和制藥界的熱點(diǎn)。

雷公藤系衛(wèi)矛科植物,近年的研究相繼發(fā)現(xiàn)雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗腫瘤、抗菌活性。至今從雷公藤中已分離出70多種化學(xué)單體,其中以二萜內(nèi)酯為主要活性成分。雷公藤有效成分具有良好的抗炎作用,對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性 關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型有效,能抑制急性和慢性炎癥介質(zhì)如組胺、 5 -羥色胺的釋放;對(duì)T、 B淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成有明顯抑制作用,并能對(duì)抗炎性細(xì)胞因子如 I L-1 、 IL-6等的生成 。雷公藤內(nèi)酯醇能延長異體移植物的存活時(shí)間,抑制排斥反應(yīng) 。[8]

蘇木具有一定的免疫抑制作用,其作用機(jī)制為抑制移植心肌組織穿孔素和顆粒酶B的相關(guān)表達(dá),降低外周IL-2和6的含量。有明顯的抗免疫排斥作用,而且無明顯毒副作用,有望開發(fā)成為療效確切、毒副作用低的新型中藥免疫制劑。

FTY720是一種新合成的免疫抑制劑。它是將冬蟲夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而成。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制均不同于現(xiàn)有的免疫抑制劑。該劑直接作用于淋巴細(xì)胞,而表現(xiàn)免疫抑制效果。[9]在各種器官移植和皮膚移植的動(dòng)物試驗(yàn)中,對(duì)排斥反應(yīng)均表現(xiàn)了良好的抑制作用或治療效果,同時(shí)沒有副作用發(fā)生。與現(xiàn)有的免疫抑制劑同時(shí)投用時(shí)免疫抑制效果更佳。FTY已在各種動(dòng)物同種異體移植模型中進(jìn)行了試用,效果良好,其中有大鼠皮膚移植、心臟移植、肝移植、小腸移植、肢體移植和犬腎移植。除了同種異體移植模型外,FTY還可延長異種移植物的存活。

青蒿素 ( artemesine) 有一定的免疫抑制作用,其衍生物青蒿琥酯( artesunate)與蒿甲醚(ar―temether)對(duì)動(dòng)物T、B淋巴細(xì)胞增殖及抗體生成有抑制作用。臨床曾用于治療紅斑狼瘡等自身免疫病[10]。

其他所可利用的中草藥還有青風(fēng)藤,玉竹,墨旱蓮,天花粉,山茱萸,鴉膽子, 蓖麻麻黃。

2 最新報(bào)道

據(jù)世界制藥新聞《Scrip》訊,瑞士諾華制藥的免疫抑制劑Certican (everolimus)已在德國首次上市。此后數(shù)月可望在更多的歐洲國家上市。Certican是一種新型增殖信號(hào)抑制劑,可增強(qiáng)神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢菌素的免疫抑制作用,減少急性排斥反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒感染、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑中毒性腎損害和血管病變。這些慢性移植功能障礙的危險(xiǎn)因子能導(dǎo)致移植的失敗和降低患者的存活率。一項(xiàng)對(duì)634例心臟移植患者的臨床研究資料顯示,Certican比世界第二大制藥集團(tuán)葛蘭素史克的硫唑嘌呤更能降低急性排斥反應(yīng)和移植物血管病變。另一項(xiàng)對(duì)腎移植患者的臨床研究資料顯示,該品在降低急性排斥反應(yīng)、移植失敗和死亡率方面與瑞士制藥巨擘羅氏的驍悉相當(dāng)。

同時(shí)諾華還上市了一種與Seradyn公司聯(lián)手研制免疫檢測(cè)系統(tǒng),用于檢測(cè)患者Certican給藥后血藥水平,以便于將Certican調(diào)整到最優(yōu)劑量。 并在進(jìn)行Certican肺移植的Ⅲ期臨床研究。

FDA還在3月初批準(zhǔn)了諾華的麥考酚酸緩釋片與環(huán)孢菌素微乳劑新山地明及皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防腎移植中的排異反應(yīng)。麥考酚酸緩釋片可向機(jī)體內(nèi)有效地輸送活性物質(zhì)麥考酚酸,這與目前美國80%以上接受腎移植的病人所服用的驍悉所含的活性成分麥考酚酸酯具有同樣的體內(nèi)活性。

至此,器官移植免疫抑制劑領(lǐng)域由葛蘭素史克、羅氏和諾華三強(qiáng)鼎立之勢(shì)已經(jīng)形成。由于諾華已擁有新山地明、麥考酚酸和Certican三大強(qiáng)勢(shì)產(chǎn)品,免疫抑制劑市場(chǎng)王位歸屬嶄露端倪。

3 今后發(fā)展方向

研制移植抗原特異性的免疫抑制劑或誘導(dǎo)移植抗原特異性的免疫耐受一直是科學(xué)家的夢(mèng)想。目前距這一目標(biāo)還有相當(dāng)遠(yuǎn)的路要走。

在今后相當(dāng)長的時(shí)期內(nèi)繼續(xù)開發(fā)高效低毒和有抗慢性排斥作用的化學(xué)和生物藥物仍然是主要目標(biāo)。特別是人源化單抗的應(yīng)用將受到特別重視,生物免疫抑制劑的研究和開發(fā)必將有更快的發(fā)展。

中藥具有豐富的自然資源,其低廉的價(jià)位,低毒性的優(yōu)點(diǎn)和確切的免疫抑制作用必將推動(dòng)我國醫(yī)學(xué)尤其是器官移植的迅速發(fā)展。

今后的研究方向是在傳統(tǒng)的單味藥和復(fù)方研究的基礎(chǔ)上,深入對(duì)某些組分的研究,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾和劑型改革,最終尋找到安全高效低廉的免疫抑制劑。

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篇2

關(guān)鍵詞：葡萄膜炎；免疫抑制劑；毒副作用；視力下降

正文： 葡萄膜炎常發(fā)于青壯年群體中，是臨床中比較難以處理的頑癥，尤其是頑固性葡萄膜炎會(huì)反復(fù)發(fā)作，如不進(jìn)行有效的治療，患者的視力會(huì)嚴(yán)重受損，影響患者日常生活[1]。臨床治療中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用較多，但是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的毒副作用較大，且對(duì)于某些類型的葡萄膜炎療效不是很好，所以近年來在臨床中經(jīng)常輔以免疫抑制劑進(jìn)行治療。本文對(duì)我院采用免疫抑制劑治療頑固性葡萄膜炎的相關(guān)情況進(jìn)行了分析，報(bào)告如下：

1資料和方法

1.1一般資料 本研究選取患者均為頑固性葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作患者共22例，其中男性13例，女性9例，年齡21-37歲，平均年齡為（28.4±3.4）歲。病史最長3年，最短68天，平均6個(gè)月。所有患者均符合如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：早期患者：雙眼葡萄膜炎，存在粉末狀KP，有玻璃體細(xì)胞，患者視盤邊界存在充血、水腫癥狀，視網(wǎng)膜呈漿液性脫離。如患者無KP和玻璃體細(xì)胞則需要結(jié)合眼底熒光造影和腦脊液檢查。恢復(fù)期：患者有晚霞狀眼底和Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)，毛發(fā)改變，白癜風(fēng)。恢復(fù)期：發(fā)病8周后，患者眼底呈晚霞狀改變，房水閃光、KP、Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)以及存在一定的視力下降。

1.2方法

1.2.1免疫抑制劑應(yīng)用指征 患者復(fù)發(fā)期采用小劑量激素治療，例如采用30mg的強(qiáng)的松治療炎癥未得到控制；患者眼部及身體其他部位出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如血糖升高、青光眼、胃潰瘍等。

1.2.2治療方法 所有患者均采用藥物治療，在治療前后進(jìn)行肝腎功能、X胸片、血常規(guī)等檢查，用藥之后復(fù)查患者血常規(guī)。在藥物治療中對(duì)于已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素治療但是眼病復(fù)發(fā)的患者要將強(qiáng)的松的用量減至25mg，每日一次，硫唑嘌呤50mg，每日兩次。觀察患者炎癥控制情況，逐漸減少強(qiáng)的松的用量直到停藥，時(shí)間為半年，半年后患者炎癥不復(fù)發(fā)需要采用硫唑嘌呤50mg維持，每日一次。如果患者炎癥復(fù)發(fā)，則需要口服強(qiáng)的松治療，每次25mg，每日一次，直到炎癥控制。

1.3治療結(jié)果 分析治療效果和藥物治療毒副作用。治愈標(biāo)準(zhǔn)：停藥三個(gè)月之后患者無虹膜結(jié)節(jié)，眼部未見充血，無房水閃光，視力提高，眼部外周血白細(xì)胞降至3.5×109/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究采用SSPS13.0軟件分析，計(jì)量資料采用百分比表示，p

2結(jié)果

經(jīng)過對(duì)22例頑固性葡萄膜炎患者的治療，治愈17例，治愈率為77.3%。在治療中有5例患者出現(xiàn)了藥物毒副作用，其中1例患者為脫發(fā)，減小藥物劑量后，患者脫發(fā)癥狀得到有效控制；2例患者出現(xiàn)胃腸道不適，經(jīng)過減少藥物劑量，采用胃腸道治療藥物治療，患者癥狀得到緩解；2例患者出現(xiàn)肝功能損傷，及時(shí)停止用藥，并進(jìn)行合理的飲食和藥物治療，肝功能逐漸恢復(fù)。

3討論

葡萄膜炎主要是指發(fā)生在睫狀體、虹膜以及脈絡(luò)膜上的炎癥，其中虹膜和睫狀體的血液供給部位一致，所以經(jīng)常會(huì)有兩者同時(shí)出現(xiàn)炎癥。葡萄膜炎在青壯年群體中較為常見，病因復(fù)雜，治療不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致患者失明，其治療已經(jīng)引發(fā)當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的高度重視。按照葡萄膜炎的病因可以將其分為感染性、非感染性兩類，前者主要有細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染等，后者有自身免疫類疾病、風(fēng)濕性疾病、創(chuàng)傷性疾病等。葡萄膜炎可以分為前葡萄膜炎、后葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。前葡萄膜炎在臨床中是最為常見的，其主要癥狀為患者眼痛、流淚、視力下降、睫狀充血、虹膜腫脹以及其他全身病變。后葡萄膜炎存在嚴(yán)重視力下降，眼底檢查中發(fā)現(xiàn)眼底出血、視力變形，部分患者有閃光感。全葡萄膜炎是患者的虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜等先后或者是同時(shí)發(fā)生炎癥。

目前在臨床中常用的治療葡萄膜炎的藥物有糖皮質(zhì)激素、阿托品、環(huán)磷酰胺、腎上腺素、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素以及硫唑嘌呤等[2]。在西醫(yī)治療中主要是采用激素治療，但是激素治療后患者經(jīng)常反復(fù)，無法根治，另外部分醫(yī)生在使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)候往往采用全身治療，治療的針對(duì)性降低。而糖皮質(zhì)激素在治療中也會(huì)產(chǎn)生多種毒副作用，例如高血壓、高血糖、胃粘膜損傷、骨質(zhì)疏松以及電解質(zhì)紊亂等。頑固性葡萄膜炎作為自身免疫性疾病，其淋巴細(xì)胞異常克隆是主要的發(fā)病原因，很多患者治療反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不治，從而引發(fā)青光眼、白內(nèi)障等疾病。所以在本組治療中主要采用了強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤的治療方法，強(qiáng)的松作為激素的一種可以治療葡萄膜炎，而硫唑嘌呤作為免疫抑制劑能夠?qū)α馨图?xì)胞的克隆產(chǎn)生抑制作用，有效阻止淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，能對(duì)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)[3]。

患有葡萄膜炎的患者在早期必須要進(jìn)行徹底的治療，爭取一次性治愈，如耽誤治療，病情會(huì)恢復(fù)發(fā)作，對(duì)患者視力造成嚴(yán)重的損害，影響到患者的生活質(zhì)量。在本組頑固性葡萄膜炎治療中患者使用免疫抑制劑之后血白細(xì)胞有了明顯的下降，患者的病情得到控制。但是免疫抑制劑使用會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道不適以及肝功能損害等副作用，要適可而止。在本組治療中有5例患者出現(xiàn)了藥物毒副作用，其中1例患者為脫發(fā)，2例患者出現(xiàn)胃腸道不適，2例患者出現(xiàn)肝功能損傷。

參考文獻(xiàn)：[1]張美芬.前葡萄膜炎的局部糖皮質(zhì)激素治療[J].食品與藥品，2009，11（7）：71-72

[2]郝黎.糖皮質(zhì)激素治療葡萄膜炎的臨床效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，20（4）：41-42

篇3

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能亢進(jìn)癥眼病；大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊；免疫抑制劑

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.11.092

甲狀腺相關(guān)眼病為臨床常見的眼科疾病， 有著較高的發(fā)病率。該病多發(fā)于成年人， 多數(shù)患者臨床表現(xiàn)出流淚、畏光、視力下降、眼腫等癥狀， 影響患者正常生活和工作， 降低生活質(zhì)量。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確， 且臨床治療難度大， 因此受到人們高度關(guān)注。本研究以96例甲亢眼病患者為研究對(duì)象， 探討大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療的效果， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2011年2月～2015年4月本院收治的96例甲亢眼病患者為研究對(duì)象， 將其隨機(jī)分為A、B、C三組， 各32例。A組男15例， 女17例；年齡25～50歲， 平均年齡（38.2±10.3）歲；B組男16例， 女16例；年齡24～50歲， 平均年齡（38.7±10.4）歲；C組男15例， 女17例；年齡26～50歲， 平均年齡（39.0±11.3）歲。三組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 A組患者給予糖皮質(zhì)激素治療：40～60 mg強(qiáng)的松口服， 1次/d。治療30 d后， 適量減少20～40 mg， 1次/d。并按照患者具體病情， 每月減少5～10 mg。B組患者給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊進(jìn)行治療：1000 mg甲強(qiáng)龍靜脈滴注， 1次/2 d， 1個(gè)療程為3次， 持續(xù)治療3個(gè)療程。C組患者給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療：1000 mg甲強(qiáng)龍靜脈滴注， 1次/2 d， 1個(gè)療程為3次， 持續(xù)治療3個(gè)療程。5.0～10.0 g甲氨蝶呤口服， 1次/周。所有患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

1. 3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[1] 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為臨床活動(dòng)評(píng)分變化：眼瞼水腫、眼瞼充血、眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)疼痛感、球結(jié)膜水腫、自發(fā)性眼球后疼痛感、淚阜充血、結(jié)膜充血7項(xiàng)， 每項(xiàng)1分。顯效：治療后癥狀評(píng)分為0或降低≥4分；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀評(píng)分降低≥2分，

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P

2 結(jié)果

2. 1 三組患者臨床治療效果對(duì)比 治療6個(gè)月后， A組顯效4例， 好轉(zhuǎn)14例， 無效14例， 總有效率為56.3%；B組顯效6例， 好轉(zhuǎn)14例， 無效12例， 總有效率為62.5%；C組顯效14例， 好轉(zhuǎn)15例， 無效3例， 總有效率為90.6%；C組總有效率明顯高于A、B組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

2. 2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 A組有21例出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括體質(zhì)量增加10例， 繼發(fā)性高血壓8例， 繼發(fā)性糖尿病3例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為65.6%；B組有8例出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括肝功能異常4例， 繼發(fā)性高血壓2例， 繼發(fā)性糖尿病2例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%；C組有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括肝功能異常3例， 繼發(fā)性高血壓2例， 繼發(fā)性糖尿病2例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為21.9%。A組不良反應(yīng)發(fā)生率高于B、C組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

3 討論

甲亢眼病治療難度較大， 主要是因?yàn)榕R床尚未具體明確該病的發(fā)病原因。通常認(rèn)為甲亢眼病是因患者自身免疫功能異常產(chǎn)生各種慢性多系統(tǒng)疾病， 進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)組織炎癥、腫脹及肌肉受限等癥狀。以往臨床多采用傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療， 能對(duì)機(jī)體內(nèi)脂肪、糖、蛋白質(zhì)生物合成及代謝產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用， 但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)， 臨床效果較差[2]。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療有著較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素口服更為顯著的臨床效果， 且復(fù)發(fā)率低。同時(shí)， 有研究認(rèn)為， 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑在治療甲亢眼病上有著較好的臨床效果， 且不良反應(yīng)明顯降低[3]。主要是因?yàn)槊庖咭种苿┠軐?duì)治療效果進(jìn)行鞏固， 降低復(fù)發(fā)率， 且聯(lián)合治療能降低大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的次數(shù)， 從而控制不良反應(yīng)的發(fā)生率， 提升患者治療耐受性。加之免疫抑制劑為小劑量， 未明顯增加其他不良反應(yīng)， 能提升治療效果。本研究結(jié)果顯示， 治療6個(gè)月后， C組治療總有效率明顯高于A、B組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

綜上所述， 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療甲亢眼病有著較好的臨床效果， 且不良反應(yīng)發(fā)生率低， 安全性高， 值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 張亞萍， 趙明利， 黃克斌. 甲亢眼病大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療療效及不良反應(yīng)的臨床研究. 西北國防醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 33（1）：23-25.

[2] 董紅石. 甲亢眼病大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療的效果分析. 中國醫(yī)藥指南， 2015， 13（27）：93-94.

篇4

【摘要】 目的 觀察MMF、強(qiáng)的松聯(lián)合治療難治性LN并對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 狼瘡性腎炎患者60例隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組30例。兩組均用強(qiáng)的松，狼瘡活動(dòng)者先用甲基強(qiáng)的松龍1g/d靜脈滴注3天沖擊治療。在此基礎(chǔ)上，治療組加口服MMF 0.75mg；對(duì)照組用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，觀察兩組治療后血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度、24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、尿素氮、中性粒細(xì)胞、肝功能變化，藥物副作用及復(fù)發(fā)率。結(jié)果 治療6個(gè)月后兩組臨床癥狀均有改善，免疫學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，尿蛋白減少，腎功能損害減輕，兩組比較有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療后組間比較也有高度顯著性差異（P＜0.01）。治療組藥物毒副作用及復(fù)發(fā)率較低（P＜0.01）。結(jié)論 MMF聯(lián)合強(qiáng)的松治療難治性LN療效顯著，副作用小，明顯優(yōu)于強(qiáng)的松加CTX。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；強(qiáng)的松；環(huán)磷酰胺；聯(lián)合治療

難治性狼瘡性腎炎（LN）的治療目前在臨床上仍有困惑，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療雖具有一些療效，但仍不滿意，同時(shí)存在藥物的副作用、減量困難、病情復(fù)發(fā)等問題。除可能與病理類型有關(guān)外，尚與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機(jī)制有關(guān)系。新型免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）等在臨床上應(yīng)用，使得聯(lián)合各種作用位點(diǎn)不同的免疫抑制劑治療難治性狼瘡性腎炎有了更多的選擇［1］，有望能解決上述問題。現(xiàn)就我院用MMF聯(lián)合強(qiáng)的松治療30例難治性LN患者療效報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料 60例LN患者符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)LN診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效或病情反復(fù)者。男性22例，女性38例患者，年齡16～52歲，血清BUN為7.86±2.32 ml/L，血Cr為151.9±30.92 ml/L。將60例LN患者隨機(jī)分成兩組，治療組和對(duì)照組各30例。兩組一般資料比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05）。

2.治療方法 兩組均按傳統(tǒng)方法用強(qiáng)的松1 mg/kg，每日早頓服；狼瘡活動(dòng)者先用甲基強(qiáng)的松龍1 g/d靜脈滴注，連用3 d沖擊治療。治療組在上述方法治療的基礎(chǔ)上口服MMF 0.75每日2次，8周左右根據(jù)療效逐步減量。對(duì)照組采用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，隔日一次，連用一周后改600～800 mg/半月一次，總量用至150 mg/kg。

3.免疫學(xué)檢測(cè)及觀察指標(biāo) 檢測(cè)方法采用免疫熒光生物法。觀察兩組治療后患者血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度變化；24小時(shí)尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、中性粒細(xì)胞、肝功能變化；治療過程中的藥物毒副作用及復(fù)發(fā)率等。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

兩組治療6個(gè)月后，臨床癥狀均有所改善，治療組更明顯，免疫學(xué)指標(biāo)dsDNA 、抗sm、ANA轉(zhuǎn)陰，尿蛋白、腎功能改善情況見表1。治療組毒副作用及復(fù)發(fā)率均較對(duì)照組低，見表2 。

表1 兩組治療前后及組間檢驗(yàn)指標(biāo)比較（略）

注：組內(nèi)治療前后比較，P＜0.01；治療后與治療組比較P＜0.05，P＜0.01。

表2 兩組藥物毒副作用及復(fù)發(fā)率的比較（略）

討論

難治性狼瘡性腎炎的治療，過去多采用強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍加環(huán)磷酰胺沖擊治療，有一定的療效，但仍不滿意，同時(shí)存在藥物毒副作用、減量困難、病情復(fù)發(fā)等問題。除可能與病理類型有關(guān)外，還與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機(jī)制有關(guān)。許多難治性狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機(jī)制除了有體液免疫機(jī)制（B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)）的參與外，同時(shí)可能有細(xì)胞免疫機(jī)制（T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)）的參與，因此治療上需要從不同的位點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)即聯(lián)合治療才有可能獲得明顯效果，這就使以針對(duì)體液免疫為主的糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺的治療帶來局限性。MMF作為一種新型的免疫抑制，是從青霉素真菌中分離出的具有抗代謝作用的霉酚酸（MPA）半合成物，具有免疫抑制活性，能高效、選擇性、非競(jìng)爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，而阻斷DNA的合成。能選擇性地抑制與排異反應(yīng)有關(guān)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，并且有抑制動(dòng)脈平滑肌增生的作用［1］。MMF尚可抑制白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及靶細(xì)胞之間的黏附、降低淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在慢性炎癥部位聚集而發(fā)揮抗炎作用［2］。研究還表明［1］，腎臟病患者服用MMF，其藥理作用不受腎臟病的影響，使得MMF治療難治性LN效果較好，具有合理性。

本組觀察也顯示MMF聯(lián)合組治療難治性狼瘡性腎炎6個(gè)月后，大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)明顯改善，免疫學(xué)指標(biāo)dsDNA 、抗sm、ANA轉(zhuǎn)陰；尿蛋白明顯減少，腎功能損害減輕，各組治療前后比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理其有高度顯著性差異（P＜0.01）；組間治療后比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理也有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療組與對(duì)照組比較藥物副作用發(fā)生率明顯減少，治療過程中無效或復(fù)發(fā)率明顯減少，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有高度顯著性差異（P＜0.01）。因此表明MMF聯(lián)合強(qiáng)的松治療難治性LN療效顯著，副作用少，明顯優(yōu)于強(qiáng)的松加CTX組，強(qiáng)的松撤藥更順利，易被患者接受。

參考文獻(xiàn)

［1］趙綿松，黃 煒.嗎替麥考酚在風(fēng)濕性的應(yīng)用評(píng)價(jià)及展望［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004，8（6）：367.

［2］Qnemeneur L，F(xiàn)lacher M，Gerland LM，et al.Mycophenolic acid inbibits IL2depndent T cell Proliferation，but not IL2dependent Survival and Sensitization to apoptosis［J］.J Imnunol，2002，169：2747-2755.

篇5

什么是免疫檢查點(diǎn)抑制劑？

“免疫檢查點(diǎn)”早在多年前就提出了，由于是直譯，多多少少讓人有些不太理解，實(shí)際上“免疫檢查點(diǎn)”就是人體自然存在的抑制免疫系統(tǒng)的方法。“免疫檢查點(diǎn)”如果被激活，就會(huì)抑制免疫細(xì)胞功能。癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，一般都會(huì)激活“免疫檢查點(diǎn)”，以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)其攻擊。

如果能阻止癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)的激活，就可以讓免疫系統(tǒng)保持正常功能，攻擊和殺滅癌細(xì)胞。在這種思路引導(dǎo)下，便產(chǎn)生了免疫檢查點(diǎn)抑制劑這類新藥物，而且臨床試驗(yàn)效果令人鼓舞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類新藥的機(jī)理在于，它們并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過作用于T細(xì)胞等免疫細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，它們是系統(tǒng)性地增強(qiáng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

美國食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物。一種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）受體的抗體類藥物，叫作易普利姆瑪（ipilimumab，ipi），于2011年獲得批準(zhǔn)。另外兩種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別是潘布陸利珠（pembrolizumab，pembro）和納武（nivolumab，nivo），于2014年得到批準(zhǔn)。

在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，易普利姆瑪讓約20%的病人存活期超過3年，一些人在10年或11年后仍然活著。納武治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，其中95%的患者對(duì)藥物治療具有持續(xù)反應(yīng)。潘布陸利珠與納武類似，有效率較高（24%），并且該藥對(duì)大多數(shù)患者有效（86%的患者對(duì)藥物具有持續(xù)反應(yīng)）。

為何免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤有如此高的療效但同時(shí)又較少產(chǎn)生副作用（不攻擊和殺傷人體正常的細(xì)胞）呢？這類藥物的研發(fā)思路給出了答案。

療效高副作用少

首先獲得批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物是易普利姆瑪，是一種單克隆抗體，能有效阻止細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。易普利姆瑪?shù)淖饔脵C(jī)制就是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑素瘤細(xì)胞，這個(gè)機(jī)理就是該藥物能解除人體的免疫抑制，讓T細(xì)胞的功能發(fā)揮出來。

但是，易普利姆瑪也產(chǎn)生了一些毒副作用，讓一些服用它的人無法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人員的研發(fā)眼光轉(zhuǎn)向另一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這就是PD-1抑制劑潘布陸利珠和納武。

1992年，京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑在研究T細(xì)胞有時(shí)如何和為何自殺時(shí)發(fā)現(xiàn)，一些T細(xì)胞表面上產(chǎn)生了某種蛋白分子，于是猜測(cè)它參與了T細(xì)胞的死亡過程，由此把這種分子稱為程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑對(duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠體內(nèi)讓表達(dá)這種蛋白（PD-1）的基因失活，則小鼠會(huì)患自身免疫疾病，包括輕度關(guān)節(jié)炎、心臟退化和關(guān)節(jié)病。

也就是說，免疫系統(tǒng)沒有受到抑制也會(huì)攻擊自身的組織和器官。這意味著，PD-1有助于阻止免疫系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)失控。免疫系統(tǒng)需要制動(dòng)器和加速器，PD-1就是一種制動(dòng)器。在這個(gè)發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)下產(chǎn)生了一個(gè)思路，如果有一種藥物阻斷PD-1是否能夠激活免疫系統(tǒng)抵抗癌癥。這顯然不同于過去的常規(guī)化療和放療，即利用藥物和放射線殺滅腫瘤細(xì)胞，但這兩種方法不可避免地會(huì)殺傷正常細(xì)胞。

治癌的更多新線索

在這個(gè)思路引導(dǎo)下，潘布陸利珠和納武的研發(fā)相繼進(jìn)入快車道，并獲得美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)。潘布陸利珠和納武也被視為PD-1抑制劑的兩種開路先鋒。

比起易普利姆瑪，潘布陸利珠和納武能讓免疫系統(tǒng)更多地攻擊癌細(xì)胞而不是健康組織，在迄今為止開展過的臨床試驗(yàn)中，潘布陸利珠和納武的效果要優(yōu)于易普利姆瑪，而且比現(xiàn)存最好的化療和放療的效果更好，表現(xiàn)為病人的腫瘤縮小率和存活率成倍增加，同時(shí)產(chǎn)生的副作用更加溫和。

現(xiàn)在，研究人員意識(shí)到，易普利姆瑪這種免疫檢查點(diǎn)抑制劑打開了生物體一種主要的免疫制動(dòng)器后，可能讓整個(gè)免疫系統(tǒng)過度活躍，讓健康細(xì)胞和癌細(xì)胞同時(shí)遭受攻擊，這還是與標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生的副作用差不多。而人們需要的是只殺傷癌細(xì)胞但保護(hù)正常細(xì)胞的靶向療法。

此后，美國達(dá)納-法伯癌癥研究所的弗雷曼等人與日本研究人員合作研究，發(fā)現(xiàn)PD-1只是一種僅在免疫系統(tǒng)表面上產(chǎn)生的受體分子，可能還有其他東西與它結(jié)合，才會(huì)開啟免疫制動(dòng)器。這個(gè)物質(zhì)就是一種被稱為程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。

由于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，未來的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物研發(fā)不僅指向PD-1分子，而且會(huì)指向PD-L1分子，或者同時(shí)作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未來10年或更長時(shí)間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（療法）將與手術(shù)、放療、化療和靶向治療并駕齊驅(qū)，甚至可能獨(dú)占鰲頭。

免疫相關(guān)副作用也存在

盡管現(xiàn)有的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑有調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)抗癌的作用，而且副作用較少，但實(shí)際上這類藥物也有副作用。因?yàn)椋瑹o論是治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）單抗藥物易普利姆瑪，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都是在重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。與此同時(shí)，又會(huì)導(dǎo)致新的免疫毒性作用，即免疫相關(guān)副作用的產(chǎn)生。

免疫相關(guān)副作用涉及許多器官組織，也有多種癥狀和表現(xiàn)。不過，目前的研究表明，如果處理得當(dāng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)副作用是可以得到糾正的，例如可用糖皮質(zhì)激素（腎上腺皮質(zhì)激素）、腫瘤壞死因子α抗體等來進(jìn)行處理，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

最常見也是最早發(fā)生的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)聯(lián)的免疫相關(guān)副作用是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪使用者會(huì)發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，常表現(xiàn)為網(wǎng)狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發(fā)生于軀干與四肢，也會(huì)引起皮膚白斑/白癜風(fēng)，通常在檢查點(diǎn)抑制劑使用數(shù)月后出現(xiàn)。

對(duì)待這種情況可外用糖皮質(zhì)激素乳膏治療，口服止癢藥物（hydroxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴(yán)重皮疹（3級(jí)以上）需口服糖皮質(zhì)激素來處理。

PD-1和PD-L1阻斷抗體（免疫抑制劑）也可以引起皮膚/黏膜毒性，有的病人會(huì)出現(xiàn)口腔黏膜炎和口干癥狀。在用一種屬于PD-1和PD-L1阻斷抗體的藥物Nivolumab進(jìn)行的大規(guī)模一期臨床試驗(yàn)中，6.5%的患者出現(xiàn)口干癥狀，1例患者出現(xiàn)了3度口干癥狀。對(duì)出現(xiàn)這類副作用的患者可口服糖皮質(zhì)激素或含漱利多卡因，療效顯著。

此外，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者也會(huì)出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎等副作用。使用抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）靶點(diǎn)免疫抑制劑比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)免疫抑制劑后腹瀉發(fā)生率要高得多。對(duì)此情況，臨床醫(yī)生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如果確認(rèn)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑所引發(fā)的副作用，可口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素。病情嚴(yán)重，口服糖皮質(zhì)激素不見好轉(zhuǎn)時(shí)，必須住院靜脈給予皮質(zhì)類固醇并進(jìn)行補(bǔ)水和保持電解質(zhì)平衡。

篇6

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾 161006

[摘要] 心肌炎是引起兒童及青少年猝死最常見的病因之一，自身免疫反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用。組織病理學(xué)證實(shí)心肌炎是由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的心肌損害和炎細(xì)胞浸潤。研究者從不同的角度發(fā)掘治療自身免疫性心肌炎的方法，包括免疫調(diào)節(jié)，干擾傳導(dǎo)通路、細(xì)胞因子等，該文就自身免疫性心肌炎治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 心肌炎；治療；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）03（b）－0197-02

[基金項(xiàng)目] 黑龍江省留學(xué)歸國人員自然基金（LC2011C17）。

[作者簡介] 趙春明（1981-），男，黑龍江齊齊哈爾人，碩士研究生，主要從事病理學(xué)教學(xué)及管理工作。

[通訊作者] 張曉杰（1965-），女，教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師。

心肌炎（myocarditis）是心肌細(xì)胞及其間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，有報(bào)道顯示20%以上的青少年猝死是由其引起的[1]。心肌炎的誘發(fā)因素主要有感染、自身免疫、中毒，以及藥物所致的過敏和血管炎癥，其中病毒感染引起的病毒性心肌炎最為常見[2]。國際上至今仍缺乏特異性的治療方法。該研究在分析國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)目前心肌炎的治療方法作以綜述。

1心肌炎概述

心肌炎起病急驟，輕者無臨床癥狀或有輕微的心臟癥狀，重癥者可致心律失常、暈厥、到心源性休克、心力衰竭，甚至猝死，診斷并治療及時(shí)者可痊愈；遷延不愈者，可形成慢性心肌炎或?qū)е聰U(kuò)張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy， DCM）。

自身免疫性心肌炎（autoimmune myocarditis），是機(jī)體由于細(xì)胞和體液免疫功能障礙，產(chǎn)生多種自身抗體，而后自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過血液循環(huán)，穿過毛細(xì)血管及血管周圍間質(zhì)進(jìn)入心肌，引起心肌細(xì)胞溶解、壞死、水腫及單核細(xì)胞浸潤等一系列炎癥反應(yīng)，同時(shí)誘發(fā)機(jī)體的體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)[3]。

心肌炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)多樣，急性期主要表現(xiàn)為由于炎癥和水腫引起的室間隔增厚，而左心室容積不變；晚期則發(fā)展成擴(kuò)張型心肌病，主要表現(xiàn)是慢性炎細(xì)胞浸潤、左心室擴(kuò)張、室間隔變薄，伴隨射血分?jǐn)?shù)的減少，有些病例可檢出病毒[4-5]。按照炎細(xì)胞浸潤類型分為：淋巴細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型、巨細(xì)胞型等[2]。

細(xì)胞因子在病毒性心肌炎（viral myocarditis， VMC）的發(fā)展過程中起著重要的作用：VMC急性期表現(xiàn)為局部炎細(xì)胞浸潤和心肌壞死[6]，IL-1β、TNF-α和IFN-γ高表達(dá)，亞急性期還可見到IL2表達(dá)量持續(xù)增高[7]。可見IL-1β、TNF-α、INF-γ等細(xì)胞因子與VMC相關(guān)，其表達(dá)水平在一定程度上反應(yīng)VMC的損傷程度，也是衡量治療效果的指標(biāo)。

2自身免疫性心肌炎的治療進(jìn)展

大部分急性心肌炎患者不需要治療，但患者出現(xiàn)左心室功能不全或者心衰癥狀時(shí)，需要對(duì)癥治療，包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等[8]。對(duì)于爆發(fā)性心肌炎，心功能急劇下降且藥物治療無效者，就需要體外機(jī)械循環(huán)支持（主動(dòng)脈球囊泵、心室輔助裝置、離體氧化作用薄膜等）作為過渡性治療手段或者移植術(shù)前準(zhǔn)備[9]。在渡過急性期后，心肌炎患者要有很長的恢復(fù)期（至少6個(gè)月），在此期間要盡量減少運(yùn)動(dòng)，臥床休息。患者何時(shí)能夠恢復(fù)正常生活要參考心臟超生檢查結(jié)果—左心室容積和功能是否恢復(fù)正常，和24 h Holter監(jiān)測(cè)—是否有明顯的心律不齊等[10-11]。自身免疫性心肌炎的治療主要包括免疫調(diào)節(jié)，干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和免疫移植療法等。

2.1調(diào)節(jié)免疫

抗α-β T細(xì)胞受體抗體能夠抑制EAM進(jìn)展[12]；抗CD2單克隆抗體抑制EAM進(jìn)展[13]；莫羅單抗CD3用于治療巨細(xì)胞心肌炎也取得了很好的效果[14]；靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可以調(diào)節(jié)炎癥因子和外周循環(huán)白細(xì)胞，改善自身免疫性心肌炎患者的臨床癥狀[15]；丙種球蛋白可以減輕EAM心臟的病理炎癥改變，抑制TNF-α的產(chǎn)生，增加心肌中IgG的沉積[16-17]； IL-10基因修飾和TNF-α、心肌肌球蛋白刺激未成熟樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)EAM產(chǎn)生抗原特異性耐受，減輕心肌炎癥，改善心功能[18-19]；肌球蛋白耐受型樹突細(xì)胞IL-22-Ig融合基因蛋白可以減輕心肌炎損傷[20]，ICOS Ig融合基因改善EAM癥狀，大鼠超聲心功能指標(biāo)、心肌炎癥程度明顯減輕。用CD40小RNA干擾技術(shù)治療EAM大鼠，可以降低病鼠的心臟重/體重比，減輕心肌損傷，Th1型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子顯著降低，同時(shí)Th2型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子升高，對(duì)自身免疫性心肌炎有潛在的治療作用。N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸減輕巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞以及促炎因子和趨化因子，改善自身免疫性心肌炎所致的心功能不全。P2X7受體拮抗劑能夠增強(qiáng)EAM鼠心肌收縮力，抑制CD4+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，從而抑制EAM進(jìn)展。

2.2干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路

過氧化物酶體增殖子活化受體（PPAR）- γ激動(dòng)劑可減輕心肌炎；腺病毒介導(dǎo)的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)小鼠自身免疫性心肌炎有明顯的治療效果；PI3K特異性抑制劑LY294002能夠有效抑制心肌細(xì)胞的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，增加柯薩奇病毒3誘導(dǎo)的凋亡；mTOR抑制劑雷帕霉素能夠抑制EAM心肌組織中IL-1β、INF-γ、IL-2及TNF-α mRNA表達(dá)，減少心肌炎細(xì)胞浸潤及心肌纖維化，從而顯著減輕EAM大鼠心肌損傷，改善心臟功能。NF-κB激酶抑制劑IKK通過抑制NF-κB的激活減少IFN-γ，IL-2和單核細(xì)胞趨化因子-1，抑制T細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善EAM。N-乙酰半胱氨酸可以通過調(diào)控一氧化氮（NO）系統(tǒng)減輕EAM模型大鼠的心肌損害。N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制一氧化氮合酶（iNOS）活化，減少NO生成和心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕EAM炎癥。

2.3調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

IL-1受體拮抗劑明顯減輕心肌炎癥；IL-18結(jié)合蛋白通過抑制IL-17及其相關(guān)炎癥因子的基因表達(dá)延緩EAM進(jìn)展；己酮可可堿能夠上調(diào)EAM心肌組織IL-4和IL-6 mRNA表達(dá)，而抑制外周單核細(xì)胞TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10 mRNA；抗IL-6單克隆抗體與IL-6后結(jié)合可以減輕心臟免疫應(yīng)答和心肌炎癥，這些作用是通過抑制Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。比格列酮和15d-PGJ-2抑制促炎細(xì)胞因子，減輕自身免疫性心肌炎；天然干擾素（interferon， IFN）作為對(duì)抗病毒感染的自然屏障，在臨床上多用于病毒感染的治療，外源性IFN-β激發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)病毒起作用，并進(jìn)一步影響心肌細(xì)胞，IFN-β對(duì)于常規(guī)藥物不敏感的慢性病毒性心肌炎也有治療作用。

2.4免疫移植療法

2010年Ishikane S研究發(fā)現(xiàn)同種異體骨髓干細(xì)胞可以改善實(shí)驗(yàn)組大鼠心功能，減輕心肌炎，國際上研究以基因治療及免疫抑制劑研究較為廣泛。病原體所致的自身免疫性心肌炎會(huì)在病毒清除后繼續(xù)存在，免疫抑制療法對(duì)此有一定療效；對(duì)于巨細(xì)胞心肌炎，免疫移植療法是較好的選擇，潑尼松和環(huán)孢菌素治療巨細(xì)胞心肌炎患者，可以顯著的延長其非手術(shù)存活時(shí)間。

3展望

應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)療法治療心肌炎已經(jīng)顯示了良好的前景，甲氨蝶呤（MTX）作為一種免疫抑制劑，近年來的研究提示甲氨蝶呤的治療機(jī)理不僅僅是細(xì)胞毒作用，對(duì)細(xì)胞因子生成的影響可能更為重要：它能抑制B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)IL-1和超氧離子的產(chǎn)生；抑制IL-lβ與外周血細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)細(xì)胞腺苷釋放發(fā)揮抗炎癥作用，MTX可以增加IL-4和IL-10的基因表達(dá)，減少IL-1和IFN-γ的基因表達(dá)，抑制細(xì)胞因子的炎癥作用，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的效應(yīng)，2009年Zhang Z研究發(fā)現(xiàn)MTX改善心肌炎晚期的心肌重構(gòu)及功能，顯示出MTX治療急性心肌炎極大成功可能性，可為MTX藥物臨床治療提供理論依據(jù)，可以進(jìn)一步申請(qǐng)進(jìn)入人類心肌炎大規(guī)模藥物臨床治療實(shí)驗(yàn)，具有極大的實(shí)用價(jià)值，具有潛在的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

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篇7

【關(guān)鍵詞】面部激素依賴性皮炎；冷敷收斂；抗組胺藥；0.1%他克莫司軟膏；臨床療效

【中圖分類號(hào)】R758.25【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1008-6455（2011）04-0067-01

隨著激素藥物的增多以及患者使用不當(dāng)，導(dǎo)致面部激素依賴性皮炎患者日益增多，臨床上多見于中青年女性，疾病反復(fù)發(fā)作，頑固難治[1]。本文通過采用冷敷收斂、口服抗組胺藥以及外用0.1%他克莫司軟膏治療面部激素依賴性皮炎，取得很好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇45例門診被確診為面部激素依賴性皮炎患者，其中男7例，女38例，年齡13～50歲，激素使用史1個(gè)月至6年，面部外用藥物為皮炎平、膚輕松、皮康王、恩膚霜、皮康霜、去炎松尿素霜等。所有患者均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①有面部長期外用激素制劑史，有激素的反跳現(xiàn)象及依賴性，自覺瘙癢、灼熱等，皮損為潮紅、丘疹、干燥脫屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素改變等多形性損害；②皮損嚴(yán)重程度評(píng)分中瘙癢、灼熱、潮紅、丘疹累積評(píng)分≥8分；③曾采用激素戒斷療法或遞減療法失敗者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療中需要外用激素制劑患者；②妊娠、哺乳期婦女；③嚴(yán)重心、肝、腎疾病者和精神病患者；④對(duì)他克莫司過敏者；⑤外用過激素甾體抗炎藥物停藥不足l周及抗生素停藥不足1個(gè)月。

1.2 治療方法:立即停用激素類藥膏及一切可疑化妝品，避免日曬、燙洗、刺激皮膚，忌食辛辣、刺激食物及飲酒，詳細(xì)向患者說明外用激素藥物的副作用，取得患者的理解和配合。給予外用冷敷收斂，內(nèi)服抗組胺藥物以及外用0.1%他克莫司軟膏治療。具體方法如下：給予3%硼酸或自來水冷濕敷20min，2次/d，口服抗組胺藥氯雷他啶，10mg/d，用0.1%他克莫司軟膏早晚各1次外涂患處，癥狀體征明顯改善后改為1次/d，合并細(xì)菌感染者給予阿奇霉素，并輔以維生素C、維生素E、復(fù)合維生素B藥物治療。對(duì)戒后癥狀嚴(yán)重者采用激素遞減療法，給予不含氟的丁酸氫化可的松外涂，在使用劑量、次數(shù)逐漸遞減至停藥。用藥后2周、4周復(fù)診，4周為1個(gè)療程，療程結(jié)束后判定療效。

1.3 觀察指標(biāo):觀察治療4周后臨床療效和不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為皮損完全消退，自覺癥狀完全消失；顯效為皮損消退>70%，自覺癥狀明顯減輕；好轉(zhuǎn)為30%≤皮損消退≤70%，自覺癥狀減輕；無效為皮損消退

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS14.0軟性處理，數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)，P

2 結(jié)果

治療4周后痊愈43例，顯效2例，治療有效率100.00%，痊愈率95.56%，治療期間未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

面部激素依賴性皮炎是面部長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇引起的皮膚炎癥，表現(xiàn)為彌漫性紅斑、脫屑、干燥，部分有水腫，可伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著，同時(shí)有明顯的瘙癢和灼熱感。特點(diǎn)是外用皮質(zhì)類固醇激素后皮炎好轉(zhuǎn)，但停用后迅速復(fù)發(fā)，甚至加重，迫使患者不得不長期使用該類激素制劑，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、表皮萎縮、色素沉著，乃至毳毛粗黑濃密，影響美觀[2]。

面部激素依賴性皮炎發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：①由于類固醇激素使血管收縮導(dǎo)致一氧化氮蓄積，使毛細(xì)血管直徑明顯擴(kuò)大，產(chǎn)生紅斑、灼熱、瘙癢等癥狀；②干擾表皮分化，導(dǎo)致透明角質(zhì)層顆粒減少，角質(zhì)層變薄，使真皮小血管功能失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大，局部水腫；③類固醇激素免疫抑制作用，使皮膚表面微生物過度繁殖，并作為超抗原介導(dǎo)免疫反應(yīng)，同時(shí)釋放炎癥介質(zhì)[3]。面部激素依賴性皮炎影響患者的美容、社交活動(dòng)，嚴(yán)重影響患者的身心健康，因此，給予正確合理規(guī)范化治療具有重要的臨床意義。治療原則是立即停用現(xiàn)用的激素類制劑，嚴(yán)重者改為不含氟類激素的遞減療法，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行綜合治療。3%硼酸或自來水冷濕敷具有降溫、收縮擴(kuò)張的毛細(xì)血管、減輕局部充血及炎癥反應(yīng)，有效改善患者灼熱、疼痛等自覺癥狀[4]。口服氯雷他啶抗過敏，緩解面部瘙癢等不適癥狀，且作用持久，不易耐藥，輔以維生素C、維生素E制劑，改善皮膚代謝，減少色斑形成。他克莫司是非甾體大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要為抑制T細(xì)胞活性，干擾細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及調(diào)節(jié)Thl/Th2比值，抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，抑制5-羥色胺及白三烯生成，抑制炎癥反應(yīng)[5]。

綜上所述，面部激素依賴性皮炎患者采用冷敷收斂、口服抗組胺藥以及外用0.1%他克莫司軟膏綜合治療臨床療效確切可靠，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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篇8

[關(guān)鍵詞] 環(huán)磷酰胺；免疫球蛋白；小兒；病毒性心肌炎

[中圖分類號(hào)] R725.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2012）02（a）-0076-02

An observation on the clinical effect of a combine treament in Cyclophosphamide and immunoglobulin 90 pediatric cases with viral myocarditis

WU Jun

Pediatrics of Cili People's Hospital in Zhangjiajie City in Hunan Province, Cili 427200, China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of the treament which combines Cyclophosphamide and Immunoglobulin to Viral Myocarditis (VM) in child patient. Methods Ninety patients of treament were given combined treament of Cyclophosphamide and immunoglobulin, and compared with 95 patients of the contrast group in which Cyclophosphamide alone was used. Results Among the 93 patients in contrast group, there were 25 patients whose treament found significantly effective, 20 cases effective and 48 cases with no any significance. The significantly effective rate was 26.9% and total effective rate was 48.4%; in the control group, 35 cases of significant effect, 38 cases of effect and 17 cases of no significance. Significantly effective rate was 38.9% and total effective rate was 81.1%. There existed a statistic significance between two groups (P < 0.05). Clinical effect in control group excelled the contrast one. Conclusion The combined treatment of cyclophosphamide and immunoglobulin is a feasible method in tackling VM in child patients.

[Key words] Cyclophosphamide; Immunoglobulin; Child patient; Viral Myocarditis

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VM）是兒科心血管常見疾病，且與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生密切相關(guān)，近年來其發(fā)病率有增高趨勢(shì)，嚴(yán)重危害患兒的身心健康，給家長和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為VM與病毒觸發(fā)人體自身免疫反應(yīng)而引起的心肌損害有關(guān)，治療方面尚缺少特效高效的治療方法，仍以營養(yǎng)心肌治療為主。本院本科2005～2010年應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫球蛋白治療90例小兒病毒性心肌炎患者，取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月~2010年10月在本院兒科住院部接收病毒性心肌炎患兒185例。年齡最小4歲，最大10歲，多因胸悶、心悸，長嘆氣，心前區(qū)不適等癥狀前往門診就診。發(fā)病以秋季及春季為主，但全年均可有發(fā)病病例。8~10月發(fā)病61例，占總發(fā)病人數(shù)的32.9%；1~3月發(fā)病78例，占總發(fā)病人數(shù)的42.2%；其余月份發(fā)病46例，占總發(fā)病人數(shù)的24.9%。66例（35.7%）發(fā)病前1周有上呼吸道感染，其中12例（18.2%）入院時(shí)伴發(fā)熱、流涕，21例（31.8%）出現(xiàn)腸道感染，有9例（13.6%）就診時(shí)伴食欲不振，其余24例（36.4%）無明顯感染癥狀。

1.2 診斷依據(jù)

參考1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管專業(yè)組昆明會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]：（1）心功能不全、心源性休克或心腦綜合征；（2）心臟擴(kuò)大（X線、超聲心動(dòng)圖檢查具有表現(xiàn)之一）；（3）心電圖改變，以R波為主的2個(gè)或2個(gè)以上主要導(dǎo)聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5）的ST-T改變持續(xù)4 d以上伴動(dòng)態(tài)變化，竇房傳導(dǎo)阻滯，房室傳導(dǎo)阻滯，完全性右或左束支阻滯，成聯(lián)律、多形、多源、成對(duì)或并行性早搏、房室結(jié)及房室折返引起的異位性心動(dòng)過速，低電壓（新生兒除外）及異常Q波；（4）CK-MB升高或心肌肌鈣蛋白（cTnI或cTnT）陽性。

1.3 分組情況

患兒入院后進(jìn)行詳細(xì)的問診、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，明確診斷，并對(duì)其監(jiān)護(hù)人詳盡告知病情及治療方法。95例患兒家屬選擇使用環(huán)磷酰胺外加心肌營養(yǎng)療法，其余90例患兒家屬選擇在前組的基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白靜滴治療。環(huán)磷酰胺組患兒中有2例病情較其余兒童嚴(yán)重，不納入此次研究范圍，故進(jìn)行篩選。環(huán)磷酰胺組93例，男34例，女59例，平均年齡（7.2±1.87）歲，聯(lián)合治療組90例，男32例，女58例，平均年齡（7.3±1.64）歲，兩組患兒治療前均未用任何影響免疫功能的藥物，否認(rèn)免疫缺陷病及嚴(yán)重感染，且性別構(gòu)成、年齡、疾病程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

環(huán)磷酰胺組患兒給予小劑量環(huán)磷酰胺4 mg/（kg?d），同時(shí)給予1，6二磷酸果糖，大劑量維生素C，泛癸利酮，維生素E和復(fù)合維生素B，糾正心力衰竭、休克和抗心律失常等對(duì)癥治療。聯(lián)合治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用人丙種免疫球蛋白400 mg/kg，1次/d靜脈滴注，連用5 d，療程2周。出院后患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間為0.5~2.0年。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：主要癥狀、體征消失，胸片、心胸比例縮小、并發(fā)癥緩解、心臟彩超正常或接近正常。有效：主要癥狀、體征改善，心電圖正常或明顯改善，胸片、心臟彩超好轉(zhuǎn)。無效：上述檢測(cè)均無明顯改善或病情惡化。

1.6 數(shù)據(jù)處理

使用SPSS 13.0錄入數(shù)據(jù)，采用兩獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)比較兩組患者療效。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患兒均未出現(xiàn)死亡病例，隨訪結(jié)果見表1。兩組患兒治療顯效率及總有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），聯(lián)合治療組療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺組。

3 討論

VM是小兒最常見的后天性心血管疾病，目前國內(nèi)外發(fā)病均有逐年增多趨勢(shì)，在病毒感染后發(fā)病人群多數(shù)呈輕中型臨床表現(xiàn)，也可急性暴發(fā)而致猝死。部分呈慢性持續(xù)感染，出現(xiàn)頑固性心律失常，慢性心功能不全[3]。探索有效的治療手段，減少后遺癥的發(fā)生，是當(dāng)前兒科醫(yī)生的重要任務(wù)。VM的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，多數(shù)認(rèn)為與病毒感染后所致的自身免疫對(duì)心肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用較多的免疫抑制劑。小劑量4 mg/（kg?d）時(shí)主要抑制淋巴器官的B細(xì)胞區(qū)，大劑量300 mg/（kg?d）時(shí)能完全消除T、B細(xì)胞功能。據(jù)報(bào)告早期給予CVB3心肌炎小鼠大劑量100 mg/（kg?d）環(huán)磷酰胺雖然很少發(fā)生嚴(yán)重的心肌細(xì)胞浸潤和壞死，但能增加小鼠病死率，系由于免疫抑制導(dǎo)致病毒滴度增加所致[4]。采用小劑量治療，可抑制和減輕免疫反應(yīng)而達(dá)到改善心功能的效果。而免疫功能受到抑制后，病毒在機(jī)體內(nèi)繁殖的概率增加，有學(xué)者應(yīng)用免疫球蛋白治療后T淋巴細(xì)胞亞群和各細(xì)胞因子水平與治療前比較均明顯恢復(fù)（P < 0.05），提示IVIG治療可促使過度活化的 CD+4細(xì)胞被抑制，而CD+8細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增多，使CD+4/CD+8比值恢復(fù)，表明免疫球蛋白能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群功能狀態(tài)使細(xì)胞免疫過度活化下調(diào)，降低細(xì)胞毒活性，并迅速達(dá)平衡狀態(tài)，并可抑制sIL-2R，TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生，其治療VM的機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞向心肌組織黏附、浸潤和攻擊作用[5-7]。故使用免疫球蛋白可彌補(bǔ)因使用免疫抑制劑所導(dǎo)致的免疫功能降低的不足。本次研究對(duì)確診病毒性心肌炎患兒在常規(guī)心肌營養(yǎng)及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺和人丙種免疫球蛋白，患兒臨床療效明顯優(yōu)于單純使用環(huán)磷酰胺和心肌營養(yǎng)治療組，且未見明顯不良反應(yīng)，可在日后臨床中推廣使用，以提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量。然而由于免疫球蛋白價(jià)格較高，限制了經(jīng)濟(jì)困難的患兒家長對(duì)其的選擇，故開發(fā)新型廉價(jià)的藥物制劑，對(duì)于免疫球蛋白在治療病毒性心肌炎上的臨床推廣，具有重要的意義。

[參考文獻(xiàn)]

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篇9

郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州 423000

[摘要] 目的 探討并分析免疫吸附法治療重癥肌無力的療效。 方法 將該院自2012年7月—2013年12月所收治的66例重癥肌無力患者作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)分組的方式，將其劃分為對(duì)照組和觀察組，兩組病例各為33例，其中對(duì)照組采取常規(guī)治療，觀察組基于常規(guī)治療加用免疫吸附法來實(shí)施治療，對(duì)比分析兩組患者的肌力、血清指標(biāo)以及治療結(jié)果等。 結(jié)果 觀察組治療總有效率為93.9%，對(duì)照組治療總有效率為78.5%，相對(duì)于對(duì)照組而言，觀察組患者血清指標(biāo)改善情況明顯要好，且患者肌力的恢復(fù)情況也優(yōu)于對(duì)照組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 從該次研究的結(jié)果來看，在重癥肌無力的治療中采用免疫吸附法來進(jìn)行治療，所獲療效顯著，可使患者血清指標(biāo)以及肌力得到有效的改善，值得在臨床中應(yīng)用以及推廣。

關(guān)鍵詞 治療；免疫吸附法；患者；重癥肌無力；療效

[中圖分類號(hào)] R746.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）10（b）－0094-02

[作者簡介] 李青（1972-），女，湖南郴州人，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

重癥肌無力是由神經(jīng)肌肉接頭位置傳遞功能發(fā)生障礙所引起的一種免疫性疾病，在臨床上一般表現(xiàn)為全身骨骼肌無力或者容易疲勞，當(dāng)活動(dòng)后其癥狀會(huì)加重，休息后癥狀會(huì)減輕[1]。大部分重癥肌無力患者的病程會(huì)遷延數(shù)年，要想有效地治療該病，使患者肌肉傳導(dǎo)功能恢復(fù)至正常，就必須要將AchR-Ab、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體等快速的清除，而如何快速地消除以及降低并發(fā)癥的發(fā)生也成為了重癥肌無力治療的一個(gè)難題。選取該院2012年7月—2013年12月間收治的66例重癥肌無力患者作為研究對(duì)象，在重癥肌無力的臨床治療中，利用了免疫吸附法來實(shí)施治療，從治療結(jié)果來看，所獲療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將該院收治的66例重癥肌無力患者作為研究對(duì)象，其中有40例患者為男性，有26例患者為女性，患者年齡為35~70歲，所有患者均通過重癥肌無力診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，在該次研究中，已將甲狀腺功能存在異常、伴胸腺瘤、患其他相關(guān)免疫疾病以及伴腎功能不全的患者排除。基于患者臨床資料的分析，隨機(jī)進(jìn)行分組，將66例重癥肌無力患者劃分為病例各33例的對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組中有22例患者為男性，有11例患者為女性，患者年齡在36~70歲之間；觀察組中有18例患者為男性，有15例患者為女性，患者年齡在35~68歲之間，兩組患者均出現(xiàn)全身骨骼肌無力、易疲勞等癥狀[2]。

1.2方法

對(duì)照組采取常規(guī)治療，即借助于腎上腺皮質(zhì)激素以及膽堿酶抑制來治療，若有必要可予以呼吸支持，且結(jié)合患者臨床實(shí)際情況對(duì)藥量實(shí)施調(diào)整。

觀察組基于常規(guī)治療采用免疫吸附法來實(shí)施治療，其主要如下：首先于股靜脈或鎖骨下靜脈構(gòu)建血管通路，結(jié)合患者自身體重利用肝素來抗凝，于體外循環(huán)下以每分鐘100~130mL的速度通過血漿分離器，所分離出來的血漿每分鐘以20~40mL的速度通過SPA吸附柱來實(shí)施吸附，同時(shí)結(jié)合患者治療之前自身IgC濃度來明確治療血漿量以及循環(huán)次數(shù)，循環(huán)吸附一直到所設(shè)血漿循環(huán)量以及排出IgC總量為止。接著利用無菌的生理鹽水對(duì)吸柱進(jìn)行沖洗，并借助于檸檬洗脫液來實(shí)施洗脫，完成上述工作后，最后再利用磷酸鹽緩沖液對(duì)吸附柱實(shí)施沖洗，確保柱內(nèi)的酸值恢復(fù)到7.0以后才可實(shí)施下次治療。兩組治療療程為1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)和療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者各項(xiàng)血清指標(biāo)變化情況、治療效果以及肌力改善情況，采取臨床相對(duì)計(jì)分的方式來對(duì)療效進(jìn)行評(píng)判，即治療前評(píng)分-治療終點(diǎn)評(píng)分/治療前評(píng)分襯×100%，其主要如下：①顯效：評(píng)分＞80%；②有效：評(píng)分為在25%~80%之間；③無效：評(píng)分低于25%[3]。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

在該次的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中采用的是spss17.0軟件來實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中組間計(jì)量資料的對(duì)比采用的是t檢驗(yàn)，而計(jì)數(shù)資料對(duì)比則采用的是χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

經(jīng)過一段時(shí)間的治療，兩組血清指標(biāo)變化情況和肌力改善情況如表1所示，兩組治療結(jié)果如表2所示，通過表1和表2中數(shù)據(jù)的分析可知，觀察組患者血清各指標(biāo)和肌力改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組和觀察組在治療期間沒有出現(xiàn)顯著的細(xì)菌反應(yīng)、內(nèi)霉素反應(yīng)以及臟器功能障礙，同時(shí)兩組患者于治療前后其肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)功能和血尿常規(guī)檢查均處于正常范圍以內(nèi)。

3討論

3.1重癥肌無力分析和常用治療方式分析

重癥肌無力的波動(dòng)性比較強(qiáng)，且病情變化也比較多，常因治療不當(dāng)或者缺乏治療加重病情。治療重癥肌無力的關(guān)鍵就在于如何短時(shí)間內(nèi)使患者肌力得以恢復(fù)，緩解患者肌無力這一這一癥狀。在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中，乙酰膽堿受體抗體所具作用非常重要，大約80%~90%全身型的重癥肌無力以及50%~58%眼肌型的重癥肌無力患者，其血清中的AchR-Ab均為陽性，對(duì)此，于臨床治療中，要想患者肌力得以盡快恢復(fù)，只有將患者體內(nèi)免疫復(fù)合物、AchR-Ab以及有關(guān)補(bǔ)體清除，才可使患者神經(jīng)肌肉所具傳導(dǎo)功能恢復(fù)至正常，繼而進(jìn)一步使患者肌力得以恢復(fù)[4-5]。

在傳統(tǒng)重癥肌無力的臨床治療中，常用方式有以下幾種：①腎上腺皮質(zhì)激素治療法，這種治療方法在臨床中的應(yīng)用最為廣泛，但是長時(shí)間應(yīng)用很容易引發(fā)柯興綜合征、出血、類固醇肌病、消化性潰瘍以及股骨頭壞死等一系列不良反應(yīng)。②血漿置換治療法，這種治療方法能夠?qū)⒚庖邚?fù)合物、乙酰膽堿受體抗體以及補(bǔ)體快速地清除，可使患者肌力于短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，但于血漿置換時(shí)，很容易使患者體內(nèi)大量凝血因子以及蛋白質(zhì)丟失，導(dǎo)致患者自身免疫力降低，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引起出血。③免疫抑制劑治療方法，盡管這種方法可使患者臨床癥狀以及體征得到減輕，但是容易造成骨髓抑制，使白細(xì)胞不斷減少，引起血小板減少或者再生不良性貧血等相關(guān)不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引起繼發(fā)惡性腫瘤。對(duì)此，在重癥肌無力的臨床治療中，選擇一種可快速將患者體內(nèi)免疫復(fù)合物、乙酰膽堿受體抗體以及補(bǔ)體清除，且不良反應(yīng)也比較小的治療方式已成為了一個(gè)難題。

3.2免疫吸附法治療重癥肌無力的分析

免疫吸附法是一種基于血漿置換治療法所延伸出來的新技術(shù)，借助于高度特異性抗體、抗原或者具備特定物理化學(xué)親和力物質(zhì)和吸附材料相結(jié)合，形成為吸附劑，血漿或者全血經(jīng)過該吸附劑的時(shí)候，就可特異性或者選擇性地進(jìn)行吸附并清除體內(nèi)致病因子，從而有效地治療該病[6-7]。

在該次研究中，從研究結(jié)果來看，采用免疫吸附法來進(jìn)行重癥肌無力的治療，其治療總有效率可達(dá)到93.9%，同時(shí)患者血清水平和肌力均得到了顯著的改善。治療重癥肌無力所用免疫吸附柱，對(duì)于AchR-Ab具有較高親和力，可快速且具有選擇性地將血漿中循環(huán)免疫復(fù)合物以及AchR-Ab清除，使補(bǔ)體炎癥介質(zhì)以及激活產(chǎn)物得以減少，繼而有效地對(duì)病情進(jìn)行控制。這種方法避免了以往血漿置換術(shù)所需大量血漿這一問題，可有效減少體內(nèi)凝血因子以及蛋白質(zhì)的丟失。腫瘤壞死因子作為一種炎性細(xì)胞因子，當(dāng)?shù)蜐舛饶[瘤壞死因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞或者局部白細(xì)胞時(shí)，很容易引起炎癥反應(yīng)；高濃度腫瘤壞死因子則會(huì)引發(fā)全身反應(yīng)，比如彌漫性血管內(nèi)凝血或者發(fā)熱等，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引起惡液質(zhì)。腫瘤壞死因子所調(diào)節(jié)的這一生物學(xué)活性，主要是經(jīng)過和該因子相對(duì)應(yīng)的特異性細(xì)胞表面之間高親和力來使受體發(fā)揮作用[8]。在該次研究中，采用免疫吸附法治療的觀察組相對(duì)于對(duì)照組而言，觀察組患者外周血中的腫瘤壞死因子含量明顯減低，經(jīng)過研究分析認(rèn)為可能是因?yàn)槊庖呶剿咧委熥饔媒?jīng)血漿交換和吸附，把患者體內(nèi)外周血中所含腫瘤壞死因子直接地清除掉了，因此減輕了其致炎的作用。

除此之外，要注意的是在應(yīng)用免疫吸附法治療重癥肌無力時(shí)，常見不良反應(yīng)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)不斷升高或者纖維蛋白原下降，但是大部分在3d內(nèi)可恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，因此在這3d內(nèi)必須要加強(qiáng)患者凝血機(jī)制所發(fā)生變化的觀察，同時(shí)還應(yīng)嚴(yán)格按照無菌操作要求來進(jìn)行操作，當(dāng)血液的輸出速度比回輸速度大時(shí)，此時(shí)容易引起暫時(shí)性的低血壓，為有效避免這一問題的發(fā)生，可采取靜脈注射鹽水的方式來防止該問題。

綜上所述，在重癥肌無力的臨床治療中，免疫吸附法是一種有效且安全的治療方式，不僅可有效改善患者血清指標(biāo)和肌力，獲得顯著的治療效果，同時(shí)還可使患者的生活質(zhì)量得到提高，降低各種并發(fā)癥發(fā)生率，在臨床中具有一定的應(yīng)用價(jià)值以及推廣價(jià)值。

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篇10

關(guān)鍵詞：兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白；造血干細(xì)胞移植；應(yīng)用分析；護(hù)理措施

造血干細(xì)胞移植術(shù)后最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥即為移植物抗宿主病（GVHD），最佳的預(yù)防方法為移植前聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢霉素A與甲氨蝶呤，但是依然可見嚴(yán)重的GVHD出現(xiàn)。最近幾年，在移植前預(yù)防GVHD用藥中加用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，臨床效果顯著[1]。ATG為一種選擇性免疫抑制劑，主要作用在T淋巴細(xì)胞，引起淋巴細(xì)胞衰竭，進(jìn)而出現(xiàn)免疫抑制作用。我院選擇2013年6月～2015年6月間診治的56例異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者的預(yù)處理，對(duì)運(yùn)用ATG進(jìn)行觀察，同時(shí)制定相應(yīng)的護(hù)理措施，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1基本資料 我院選擇2013年6月～2015年6月間診治的56例異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者的預(yù)處理，其中42例為男性，14例為女性；年齡在14～49歲之間，平均為（44.2±2.6）歲；12例為再生障礙性貧血，16例為急性髓系白血病，10慢性粒細(xì)胞性白血病，14例為急性淋巴細(xì)胞白血病，2例多發(fā)性骨髓瘤，2例為淋巴瘤。20例患者實(shí)施HLA配型單倍體相合造血干細(xì)胞移植，4例為非清髓性造血干細(xì)胞移植，12例為HLA配型全相合造血干細(xì)胞移植治療再障。根據(jù)移植方法不同，所有患者均在預(yù)處理過程中加入ATG免疫抑制。

1.2輸注方法 每盒內(nèi)裝100mgATG針。 取10mgATG將其加入到生理鹽水中進(jìn)行應(yīng)用。所選的移植患者均運(yùn)用中心靜脈給藥的方法，另外建立一條靜脈通道，輸注ATG前后應(yīng)用生理鹽水對(duì)管道進(jìn)行沖洗，盡量不在其中混合其他藥物。開始時(shí)予ATG10mg加入于生理鹽水100ml中緩慢滴注一小時(shí)，滴注完成后觀察患者，如無不良反應(yīng)，可將其剩余計(jì)量加入生理鹽水500ml中用輸液泵輸入，靜脈輸注時(shí)間超過8h，靜滴前予地塞米松5mg靜推；開瑞坦10mg口服治療。嚴(yán)格按照輸注原則及藥物的配伍禁忌實(shí)施。

1.3護(hù)理方法

1.3.1心理護(hù)理 因移植患者需要自己呆在層流室中約30d時(shí)間，層流室的空間有限，信息比較封閉，再加上患者患病心情煩躁，容易出現(xiàn)不良影響，例如抑郁、焦慮等。護(hù)理人員應(yīng)多于患者交流，掌握其心理狀態(tài)，講解藥物的副作用，積極制定相應(yīng)的預(yù)防措施[2]。護(hù)理人員上班時(shí)應(yīng)熱情的面對(duì)工作，引導(dǎo)患者正確面對(duì)疾病。為患者提供傾訴的機(jī)會(huì)，使其能夠及時(shí)的抒發(fā)自身的不良情緒。

1.3.2搶救設(shè)備 ATG輸注開始時(shí)需要對(duì)相應(yīng)的急救物品進(jìn)行準(zhǔn)備，同時(shí)配備相應(yīng)的搶救物品，積極的配合醫(yī)生做好診治工作和搶救工作。

1.3.3密切監(jiān)測(cè) 在應(yīng)用ATG時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)生命體征，及時(shí)觀察患者有無過敏情況。對(duì)患者的各項(xiàng)生命體征進(jìn)行觀察，開始每隔5min測(cè)量一次血壓，待血壓穩(wěn)定后每隔15～30min測(cè)量一次，如血壓不穩(wěn)，應(yīng)降低輸液速度，保持血壓穩(wěn)定后在對(duì)其進(jìn)行調(diào)整[3]。密切觀察患者的心律，詢問患者有無胸悶、氣促、心慌的癥狀。如患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、全身皮膚瘙癢以及寒戰(zhàn)等癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行保暖，在對(duì)其進(jìn)行安慰，根據(jù)醫(yī)囑減慢滴注速度，最大限度的滿足患者提出的需求，如有必要可適當(dāng)應(yīng)用藥物進(jìn)行治療。大劑量應(yīng)用ATG會(huì)導(dǎo)致血象快速降低，尤其是血小板下降。大部分患者的血小板數(shù)量不超過10x109/L，就會(huì)導(dǎo)致多處出血特別是顱內(nèi)出血，嚴(yán)重時(shí)甚至危及到患者的生命安全。護(hù)理人員應(yīng)對(duì)患者密切觀察，囑咐患者應(yīng)絕對(duì)臥床休息，幫助患者完成日常生活。假如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)處理。

1.3.4發(fā)熱護(hù)理 本文所選的患者中，有30例患者存在程度不等的發(fā)熱現(xiàn)象，體溫均超過38.5℃，最高可達(dá)到40℃，同時(shí)伴有寒戰(zhàn)癥狀。病房應(yīng)常備口服退熱，例如患者體溫超過38.5℃時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予降溫藥物，同時(shí)輔助患者大量應(yīng)用溫開水，勤換衣物，注意保暖，避免著涼。隨時(shí)注意患者的體溫變化。

1.3.5胃腸道反應(yīng)護(hù)理 患者出現(xiàn)嘔吐、惡心、胃部不適等癥狀。用藥前常規(guī)運(yùn)用止吐藥進(jìn)行治療，囑咐患者在用藥治療期間主要為清淡飲食，禁止使用辛辣、油膩以及油炸的食物，可適當(dāng)服用果汁等飲料，假如出現(xiàn)嘔吐，患者應(yīng)保持放松，臥床休息，及時(shí)漱口，及時(shí)更換衣物[4]。多于患者聊天，可為其播放舒緩的音樂，來分散其注意力，降低不良反應(yīng)對(duì)其產(chǎn)生的刺激。

2結(jié)果

在應(yīng)用過程中，30例有發(fā)熱現(xiàn)象，16例患者有寒顫，12例患者有皮疹等，6例有血壓下降，8例有全身酸痛，通過積極地監(jiān)護(hù)處理及預(yù)防性用藥，所選的患者均順利完成ATG治療。

3討論

有效的治療和預(yù)防急慢性GVHD是對(duì)造血干細(xì)胞移植能否成功產(chǎn)生影響的重要因素，為了提升造血干細(xì)胞移植的安全性，降低移植相關(guān)的死亡率，在過去應(yīng)用的預(yù)GVHD中加入ATG，因GVHD減少，嚴(yán)重的感染明顯下降，有效的提升了移植的安全性。ATG是用于治療和與預(yù)防GVHD的主要藥物，對(duì)預(yù)防重度GVHD具有良好的作用[5]。ATG在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)會(huì)對(duì)患者的生命安全造成威脅，因而，在治療過程中應(yīng)密切觀察患者的不良反應(yīng)，嚴(yán)格按照規(guī)定的滴速進(jìn)行，積極進(jìn)行預(yù)防和控制措施，最大限度的降低不良反應(yīng)出現(xiàn)，提升治療效果。

綜上所述，兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白在造血干細(xì)胞移植中做好密切的監(jiān)護(hù)及充分的預(yù)防措施，能夠順利完成預(yù)處理工作，確保造血干細(xì)胞移植的順利實(shí)施。

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