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篇1

通訊作者：尹華偉

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤藥物； 綜述

隨著人類生活環(huán)境、生活水平和生活方式的變化以及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，疾病譜發(fā)生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。目前在中國(guó)乃至全世界，癌癥已成了導(dǎo)致人類死亡的第二大原因。

近幾年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，特別是對(duì)白血病、惡性淋巴瘤的治療有了明顯的突破，但對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療未能達(dá)到一定的效果。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來越深刻地意識(shí)到要提高腫瘤的治療效果，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制入手，這樣才能取得突破性進(jìn)展。隨著對(duì)腫瘤特性和本質(zhì)的研究，抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展。目前抗腫瘤藥物的發(fā)展已進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代，從天然植物藥物的開發(fā)（如紫杉醇），已發(fā)展到基因治療、免疫治療以及新的靶點(diǎn)藥物，如以腫瘤細(xì)胞膜為靶點(diǎn)和以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的多項(xiàng)研究［1］。因此，在腫瘤的綜合治療中，各種藥物的治療手段已日益受到重視。

近年來，分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的發(fā)展不斷地闡明腫瘤的本質(zhì)，而且大規(guī)模快速篩選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用更是加速了抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)進(jìn)程。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑型或手段有多種，本文僅就其中部分熱點(diǎn)簡(jiǎn)述如下。

1 新生血管生成抑制劑

新生血管生成抑制劑是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。1971年，F(xiàn)olkman最早提出腫瘤生長(zhǎng)是血管依賴性的，并指出控制腫瘤生長(zhǎng)的新途徑-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，幾乎所有實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤的血管生成。原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是以新生血管的不斷生成為前提的，腫瘤不但通過血管從宿主獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣，而且通過腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細(xì)胞。實(shí)體瘤的生長(zhǎng)通常分為無血管期和血管期，腫瘤直徑達(dá)到1～2 mm時(shí)，腫瘤分泌若干因子刺激血管形成，獲得血供的腫瘤繼續(xù)增大乃至轉(zhuǎn)移［2］。

體內(nèi)腫瘤血管的生長(zhǎng)是涉及多種激素和酶的多步驟過程，可分為“血管前期”和“血管期”兩個(gè)階段，兩階段的轉(zhuǎn)化稱為血管生成開關(guān) （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在腫瘤發(fā)生早期，局部幾乎無新生血管的階段，此時(shí)腫瘤半徑＜2 mm，主要依靠彌散在細(xì)胞周圍的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生存；血管期的特點(diǎn)是局部有大量新血管形成，腫瘤呈指數(shù)性生長(zhǎng)并向周圍組織浸潤(rùn)。血管形成的過程受開關(guān)控制，血管形成促進(jìn)因子和抑制因子的平衡改變可以激活開關(guān)。當(dāng)血管形成促進(jìn)因子濃度下調(diào)或抑制因子濃度上調(diào)，開關(guān)處于關(guān)閉狀態(tài)；反之，開關(guān)處于開放狀態(tài)導(dǎo)致血管形成。在血管期新血管的形成還可分為兩個(gè)時(shí)相：活化相和決定相［4］。活化相包括基底膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷徙和侵入鄰近細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、毛細(xì)血管的形成；決定相包括新形成的微血管的成熟和穩(wěn)定、內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制。值得注意的是腫瘤血管生成的一系列過程與正常生理過程的血管生成［5］極為相似，并沒有發(fā)現(xiàn)新的特異性物質(zhì)，只是過程中缺乏嚴(yán)格的調(diào)控。在過去的20年里超過20種生長(zhǎng)因子及促血管生成活性物質(zhì)和數(shù)十種抗血管生成物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)［6］。

腫瘤血管形成受許多因素的調(diào)節(jié)，其中比較重要的調(diào)節(jié)因素是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）及它們的受體。VEGF能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管形成，也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，VEGF及其受體就成了腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。bFGF由腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞分泌，是一種作用廣泛的細(xì)胞因子，其最顯著的作用是促進(jìn)細(xì)胞分裂，同時(shí)誘導(dǎo)血管的生成，因此，bFGF在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、促進(jìn)損傷組織修復(fù)等方面受到關(guān)注。

人們正致力于研究和開發(fā)能破壞或抑制血管生成，有效阻止生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物，這類藥物成為TA抑制劑，是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。TA抑制劑治療具有許多優(yōu)勢(shì)：（1）腫瘤發(fā)生時(shí)，血管形成已被啟動(dòng)，故有良好的特異性；（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，故用藥劑量小、療效高、不良反應(yīng)小；（3）內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進(jìn)入Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

張前等通過雞胚尿囊膜血管實(shí)驗(yàn)及RT-PCR實(shí)驗(yàn)，得出羥基紅花黃色素A能顯著抑制雞胚尿囊膜新生血管的生成（P

2 影響腫瘤細(xì)胞表面MHC表達(dá)的藥物

20世紀(jì)40年代，科學(xué)家們通過近交系小鼠之間皮膚移植物的排斥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)了組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex,MHC），這種復(fù)合物是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上一組緊密連鎖的基因群，分為經(jīng)典的Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。其中，MHCⅠ類和MHCⅡ類基因表達(dá)的產(chǎn)物，稱為MHC分子或MHC抗原，具有參與抗原提呈的功能，與T細(xì)胞的激活與分化有關(guān)，并在調(diào)節(jié)特異性的免疫應(yīng)答中起一定的作用。

MHC為一組編碼細(xì)胞表面蛋白分子或抗原的基因組，它們分別編碼和產(chǎn)生與免疫應(yīng)答及免疫識(shí)別有關(guān)的蛋白分子。機(jī)體對(duì)外來的免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞只有在識(shí)別了抗原提呈細(xì)胞上的MHC基因編碼抗原后，才能識(shí)別外來抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。另一方面，在殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞時(shí)，必須識(shí)別細(xì)胞表面的MHCⅠ類抗原分子后才能發(fā)揮殺傷作用，因此，MHC限制作用在腫瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ類抗原存在于所有有核細(xì)胞表面，在介導(dǎo)MHC限制性的殺傷體內(nèi)突變細(xì)胞、發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能中具有重要作用。由于腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類抗原的表達(dá)很低，或其MHCⅠ類抗原的表達(dá)系統(tǒng)被關(guān)閉，腫瘤細(xì)胞可以借此來逃避機(jī)體免疫監(jiān)督作用。

Hammeling做了一系列更加精細(xì)、更加嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用接種腫瘤細(xì)胞和基因轉(zhuǎn)換的方法證實(shí)了小鼠MHCⅠ類抗原即H-2K特別是H-2KK抗原的表達(dá)減弱在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中所起的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，許多人類或其他哺乳動(dòng)物的腫瘤或腫瘤細(xì)胞株存在著MHCⅠ類抗原表達(dá)缺失或表達(dá)量降低的現(xiàn)象，MHCⅠ類分子的異常變化可能使T細(xì)胞不識(shí)別腫瘤細(xì)胞而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。這已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤免疫方面研究的熱點(diǎn)之一。

因而重新使腫瘤細(xì)胞再表達(dá)內(nèi)源性MHCⅠ類抗原，或?qū)⑼庠赐NMHC基因轉(zhuǎn)移至腫瘤細(xì)胞中，使其高表達(dá)MHCⅠ類抗原的方法可激活機(jī)體的腫瘤排斥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和應(yīng)答，有效激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。大量研究表明，將同種MHCⅠ類基因?qū)肽[瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞表達(dá)較高的MHCⅠ類抗原，其體內(nèi)的生物學(xué)特性均有很大改變。

3 抗癌中草藥

合成藥物在治療中易出現(xiàn)明顯的副作用，天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草藥的作用機(jī)制是中藥現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化的必然要求，也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究熱點(diǎn)［7］。（1）實(shí)驗(yàn)研究表明，許多中藥能減少染色體畸變、SCE（姊妹染色單體交換）和微核的發(fā)生率，有抗突變作用，可用于腫瘤的預(yù)防和治療。（2）還有一些中藥是通過細(xì)胞毒作用，即損傷腫瘤的DNA而發(fā)揮效力的。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，莪術(shù)揮發(fā)油制劑對(duì)癌細(xì)胞有直接的破壞作用，冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓等均具有良好的損傷DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化的中藥，如：羊藿甙對(duì)HL60細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，其機(jī)制可能與升高細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比值有關(guān)；丹參酮對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株ME180具有較好的誘導(dǎo)分化作用，與維甲酸作用相仿；大蒜素對(duì)兩類增殖周期相差較大的細(xì)胞株-人白血病細(xì)胞株K562和人大腸癌細(xì)胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通過S期的細(xì)胞阻留于G2M期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，許多中藥有良好的免疫增強(qiáng)作用，如健脾益腎沖劑、茯苓多糖、丹參、莪術(shù)、白術(shù)等［8］。

在腫瘤治療中，常用的中醫(yī)治療法則有：活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法、軟堅(jiān)散結(jié)法、利濕逐水法等，尤其前三種療法最常用，而活血化瘀法可貫穿治療的始終。運(yùn)用活血化瘀藥物治療各類腫瘤的研究已有多年，從微循環(huán)角度闡明其機(jī)理的報(bào)道也有很多。中醫(yī)理論認(rèn)為“氣滯血瘀”是腫瘤形成的主要原因之一，“血瘀證”為腫瘤的基本類型，而“血瘀證”又與微循環(huán)的關(guān)系密切。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐也證明，運(yùn)用活血化瘀藥治療各種腫瘤效果顯著?，F(xiàn)代研究也證明腫瘤患者的血液流變學(xué)表現(xiàn)為高凝、高粘狀態(tài)，并有外周微循環(huán)障礙。許多活血化瘀藥如紅花、川穹、益母草、赤芍、莪術(shù)、丹參、姜黃、蘇木、雞血藤等可使血液流變學(xué)參數(shù)趨向于正常，抑制血小板聚集，促進(jìn)纖維蛋白溶解，改善微循環(huán)，進(jìn)而有利于抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

4 分化誘導(dǎo)劑

1972年Kerr等首次提出了細(xì)胞凋亡的概念。細(xì)胞凋亡（apoptosis）或程序化細(xì)胞死亡（programmed cell death,PCD）是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程［9］。近年的研究證實(shí)凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、消退等存在著密切的關(guān)系。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤是由于細(xì)胞的增殖和凋亡失調(diào)所引起，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡有可能成為治療腫瘤的一種手段。促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導(dǎo)劑［10］。腫瘤壞死因子（TNF）是主要藥物之一。目前越來越多的抗腫瘤藥物被證實(shí)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)于凋亡相關(guān)的基因的研究也成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，相應(yīng)的基因治療也成為分化誘導(dǎo)的重要手段。

5 端粒酶抑制劑

端粒酶是一種RNA聚合酶，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復(fù)序列，以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)的染色體末端縮短，解決“末端復(fù)制問題”。端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞，但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，提示它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力將有可能阻止腫瘤細(xì)胞惡性增殖。因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。

6 以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中受體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物

細(xì)胞的活性受外部信號(hào)調(diào)控，外部細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)引起一系列反應(yīng)，這一過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖、凋亡等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某一個(gè)環(huán)節(jié)異常密切相關(guān)［12］，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長(zhǎng)因子及其受體都是通過MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的［13］。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常將導(dǎo)致惡性腫瘤快速增值，無限制生長(zhǎng)。針對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講，可以從根本上防治惡性腫瘤，成為抗癌藥物的研究熱點(diǎn)之一［14］。這類藥物中最活躍、進(jìn)展較快的藥物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基轉(zhuǎn)氨酶抑制劑等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類等。

7 反義藥物

反義寡核苷酸（AS-ODN）具有特異性抑制基因表達(dá)的能力。隨著快速基因克隆、測(cè)序技術(shù)及快速自動(dòng)DNA化學(xué)合成技術(shù)的出現(xiàn)，AS-ODN的研究已進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期。針對(duì)腫瘤的反義藥物研究較早，迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。選擇的反義靶點(diǎn)主要包括：（1）癌基因類：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因類：多藥耐藥基因、cyclin、前胸腺素、T細(xì)胞受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶C等；（3）細(xì)胞因子類：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒類：人T淋巴細(xì)胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因類：p53等。AS-ODN作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療，是目前最有可能應(yīng)用于臨床的基因療法，但尚有許多問題亟待解決并進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，如：（1）提高AS-ODN在體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性；（2）增強(qiáng)AS-ODN導(dǎo)入靶細(xì)胞的能力和效率；（3）作為藥物必須合成足夠量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況；（5）AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義；（6）AS-ODN的作用機(jī)制；（7）AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應(yīng)，尤其是長(zhǎng)期毒性；（8）AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問題。

8 導(dǎo)向治療劑

目前治療惡性腫瘤的手段主要是抗腫瘤藥物的聯(lián)合化、放療和手術(shù)。盡管其作用無可置疑但存在嚴(yán)重缺陷，即殺傷惡性細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也不加選擇地造成嚴(yán)重?fù)p害。而導(dǎo)向治療劑免疫毒素穩(wěn)定性強(qiáng)、滲透性好［16］，具有較好的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)向特異性，且制備簡(jiǎn)單易行，可短期內(nèi)大量制備，有很好的選擇性結(jié)合與殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，顯示出較明顯的臨床應(yīng)用前景。

9 基因治療

關(guān)于癌變機(jī)理存在多種學(xué)說，較著名的為體細(xì)胞多次突變理論。該理論認(rèn)為，機(jī)體細(xì)胞癌變至少需要經(jīng)過兩次以上的基因突變。當(dāng)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因（例如：DNA修復(fù)基因、原癌基因、抑癌基因、轉(zhuǎn)移抑制基因）發(fā)生點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失，或者過表達(dá)等某種變異后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因則失活甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍ɡ缤蛔冃蚿53基因）［17］。隨著分子腫瘤學(xué)的發(fā)展，使腫瘤本質(zhì)正在闡明，同時(shí)結(jié)合基因工程、DNA芯片、結(jié)構(gòu)學(xué)等新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用，針對(duì)腫瘤進(jìn)行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其中包括導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最廣泛的是p53基因治療，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，局部注射攜帶p53的腺病毒，可導(dǎo)致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為人類根治腫瘤帶來了希望。

10 討論

對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物進(jìn)行抗血管作用的重新研究正體現(xiàn)了醫(yī)務(wù)工作者對(duì)自身和舊有的治療手段的重新審視，每一次舊觀念的突破都將帶來臨床治療理念的革新、治療手段的進(jìn)步。縱觀整個(gè)腫瘤化療的歷史：從單一化療、輔助化療，到新輔助化療，再到當(dāng)前多方位、多靶點(diǎn)的綜合治療，莫不如是。

幾十年來，人類一直在抗腫瘤藥物領(lǐng)域不停的探索著，但腫瘤發(fā)生機(jī)制的差異性、復(fù)雜性，使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結(jié)果。近幾年來，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，尤其是伴隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究，人們?cè)谀[瘤的部分共同關(guān)鍵環(huán)節(jié)上進(jìn)行了大膽和深入的探索，如血管生成抑制劑、端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導(dǎo)入。雖然目前均屬于研究初始階段，但畢竟為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的思路，標(biāo)志著人類對(duì)腫瘤治療的研究已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

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篇2

關(guān)鍵詞：天然藥物；腫瘤；篩選方法

【中圖分類號(hào)】R969.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1672-3783(2012)08-0259-02

1 動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法

1.1 概況:迄今為止，動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法仍是最通用的方法。現(xiàn)有移植性腫瘤接種成功率高達(dá)100%，可在同一時(shí)間內(nèi)獲得大量（幾十至數(shù)百只或更多）生長(zhǎng)相對(duì)均勻的腫瘤，以供實(shí)驗(yàn)所需。動(dòng)物多選用小鼠，偶亦見大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批實(shí)驗(yàn)只用一個(gè)性別;一般給藥7～14d，在第8～15天可解剖動(dòng)物獲得結(jié)果。該方法可以判斷在動(dòng)物耐受劑量下，藥物是否有明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，這是任何體外試驗(yàn)不能代替的，其結(jié)果可作為判別抗癌藥物臨床療效的有意義的根據(jù)。

藥物抗腫瘤篩選時(shí)，最好采用3種瘤株，即肉瘤、腹水性腫瘤和白血病株，國(guó)內(nèi)常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一種藥物未必對(duì)各種類型的動(dòng)物移植性腫瘤都有效，選擇單一瘤株來篩選可能漏篩藥物，特別是動(dòng)物腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)與人的有較大差距時(shí)，假陰性的可能性更大。因?yàn)閯?dòng)物瘤株惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，對(duì)藥物的敏感性比人類自發(fā)的癌瘤高得多，因此認(rèn)為本法的命中率低。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）為了要尋找對(duì)人癌特定細(xì)胞有效的藥物，采用人癌（主要是肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）細(xì)胞株經(jīng)體外試驗(yàn)法初步篩選有效的藥物，然后將人癌細(xì)胞接種到T細(xì)胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以確證藥物對(duì)人癌的作用。我國(guó)對(duì)新藥在以上第一輪篩選有效的基礎(chǔ)上，也推薦人癌細(xì)胞異種移植模型進(jìn)行第二輪篩選。

1.2 瘤株選擇:目前臨床上常用的抗腫瘤藥大多首先經(jīng)動(dòng)物移植性腫瘤篩選而發(fā)現(xiàn)的，從尋找新藥角度看來，按照我國(guó)目前條件和情況，篩選細(xì)胞毒類藥物可選用肉瘤S180實(shí)體性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或?qū)嶓w型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、腸癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 實(shí)體瘤:天然藥抑制率大于30%，化學(xué)藥大于40%，且經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異時(shí)，認(rèn)為有苗頭，需繼續(xù)重復(fù)，連續(xù)3次，療效穩(wěn)定，則評(píng)定此藥有一定療效。

1.3.2 腹水性腫瘤:實(shí)驗(yàn)期間逐日記錄動(dòng)物的死亡情況。模型對(duì)照組動(dòng)物通常在2～3周內(nèi)全部死完，個(gè)別存活時(shí)間太長(zhǎng)需剔除，但各組亦應(yīng)相應(yīng)剔除一只。如治療期間模型對(duì)照組動(dòng)物于7d內(nèi)死亡超過20%，表示實(shí)驗(yàn)失敗;反之，若對(duì)照組20%動(dòng)物存活4周以上，實(shí)驗(yàn)亦應(yīng)作廢。治療組觀察時(shí)間一般為30 d（生存超過此限者，仍按30 d計(jì)算）。其療效以生長(zhǎng)延長(zhǎng)率表示，計(jì)算公式如下：生長(zhǎng)延長(zhǎng)率（%)=（T/C-1）×100%，其中T指給藥組平均存活時(shí)間，C指模型對(duì)照組平均存活時(shí)間。

2 腫瘤細(xì)胞體外篩選法

細(xì)胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展為藥物篩選提供了新的方向。細(xì)胞水平的藥物篩選模型具有材料用量少、藥物作用機(jī)制比較明確和大規(guī)模篩選等優(yōu)點(diǎn)。目前，在細(xì)胞水平上對(duì)抗腫瘤天然藥物的篩選主要是采用選取幾種腫瘤細(xì)胞系，以培養(yǎng)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停媒Y(jié)晶紫染色測(cè)定法、噻唑藍(lán)（MTT）法、麗絲胺羅丹明B（SRB）法等檢測(cè)天然藥物及其提取物或單體的體外抗腫瘤作用。

3 作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法

微管是由僅αβ微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物，是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分。微管參與許多細(xì)胞功能，包括維持細(xì)胞形態(tài)、胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸、細(xì)胞器的定位、鞭毛和纖毛的運(yùn)動(dòng)、染色體運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂等。無論是促進(jìn)微管蛋白聚合、穩(wěn)定已形成的微管類藥物，還是以抑制微管蛋白聚合類藥物都通過影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，使其生長(zhǎng)受到抑制。作用于微管的藥物如紫杉醇和長(zhǎng)春新堿正是通過上述機(jī)制達(dá)到抗腫瘤目的，且與其他類型藥物相比具有更好的療效。因此，微管已成為腫瘤的臨床治療的有效靶點(diǎn)。

4 應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法

實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。在腫瘤的新生血管是實(shí)體瘤的一個(gè)重要因素，它為腫瘤的生長(zhǎng)提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。在其生成過程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受體（VEGFR）具有極其重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)有許多天然藥物及其有效成分可以通過多種途徑來抑制腫瘤新生血管的生成，如人參皂苷Rg3、紅素、熊果酸等。

5 端粒酶活性為作用靶點(diǎn)的篩選方法

端粒酶是維持端粒長(zhǎng)度的逆轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)細(xì)胞增殖、衰老及永生化和癌變起重要作用，在多數(shù)腫瘤中表達(dá)較高。實(shí)驗(yàn)證明端粒酶與惡性腫瘤密切相關(guān)，因此端粒酶已成為當(dāng)前腫瘤治療的靶點(diǎn)之一。

6 以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)篩選天然抗腫瘤藥物

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的基本酶，廣泛分布于細(xì)胞核內(nèi)，通過DNA鏈的切割、轉(zhuǎn)移和再連接來改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在細(xì)胞代謝過程中起著極其重要的作用，如DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、DNA重組和有絲分裂等?？拱┧幬锵矘鋲A及其衍生物的作用靶點(diǎn)是真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，吖啶類化合物、鬼臼毒素類化合物、異黃酮類化合物、阿霉素等則作用于真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。

這些藥物可通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA雙螺旋的一條或兩條鏈的斷裂從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。

7 結(jié)語

正確的研究方法和科學(xué)的思路在天然藥物抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究中起關(guān)鍵的作用，體內(nèi)動(dòng)物移植瘤實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法、應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法、端粒酶活性為作用靶點(diǎn)的篩選方法、以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)篩選天然抗腫瘤藥物、應(yīng)用調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路篩選方法、天然藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的篩選、天然藥物誘導(dǎo)細(xì)胞分化的篩選等方法，但都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，分析結(jié)果時(shí)要注意多種影響因素的相互作用。相信，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、分子藥理學(xué)及天然藥物提取和分離技術(shù)等的發(fā)展和成熟，天然藥物的抗腫瘤研究方法和臨床應(yīng)用將會(huì)有更大的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

[1] 李耀武，周有駿，朱駒.作用于微管的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J]國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè)， 2005，（01）

篇3

關(guān)鍵詞：腫瘤，自噬，抗腫瘤藥物

Abstract： Autophagy is the major intracellular degradation system by which cytoplasmic materials （denatured protein， damaged organelles） are delivered to and degraded in the lysosome to maintain homeostasis. Once carcinogenesis rising up， autophagy would be also employed by cancer cells. Autophagy plays an important role in cancer cells both in protecting against cancer as well as potentially contributing to the growth of cancer. However， autophagy can also contribute to cancer by promoting survival of tumor cells that have been starved. The relationship between autophagy and tumorigenesis need to be further researched， which will help humanity better understand and ultimately overcome the cancers.

Keywords： Tumor， Autophagy， Anti-tumor drug

1 細(xì)胞自噬的概念

1.1 自噬的基本概念

傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡方式分類包括細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡2種，后者又稱為程序性細(xì)胞死亡，而新近的研究發(fā)現(xiàn)，除壞死和凋亡之外還存在其他細(xì)胞死亡方式，例如自噬[1] 。

細(xì)胞自噬是真核生物中進(jìn)化保守的對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過程。該過程中一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體（動(dòng)物）或液泡（酵母和植物）中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用。細(xì)胞自噬最早由Ashford和Ponen于1962年用電子顯微鏡在人的肝細(xì)胞中觀察到，是細(xì)胞中初級(jí)溶酶體處理內(nèi)源性底物的重要過程，同時(shí)參與維持蛋白代謝平衡及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，其在清除廢物、結(jié)構(gòu)重建以及細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用[2]。自噬存在于真核細(xì)胞的病理生理過程中，近年隨著對(duì)自噬研究的不斷深入，其在腫瘤中的作用日漸引起廣泛關(guān)注。目前研究表明自噬功能異常在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中均扮演重要角色[3] 。在生物進(jìn)化中，細(xì)胞自噬是一種保守的過程，從酵母到植物細(xì)胞再到哺乳動(dòng)物，都存在這樣的過程，并且其中的很多調(diào)節(jié)因子在多個(gè)生物種中都能找到其同源體[4]。

1.2 與自噬相關(guān)的重要細(xì)胞器――溶酶體

損壞的蛋白或細(xì)胞器在體內(nèi)降解主要有泛素-蛋自酶體途徑（UPS）和溶酶體途徑（細(xì)胞自噬）。UPS和自噬在降解過程、機(jī)制、亞細(xì)胞定位、降解底物、系統(tǒng)活性等方面均有區(qū)別，細(xì)胞自噬是UPS受損時(shí)的代償途徑，細(xì)胞自噬可以在UPS抑制時(shí)激活；細(xì)胞自噬的長(zhǎng)期抑制可導(dǎo)致UPS功能受損，但UPS不能代償細(xì)胞自噬被抑制的功能[5] 。本文主要討論溶酶體途徑。

自噬是細(xì)胞對(duì)持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應(yīng)答反應(yīng)，以維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)、代謝和功能的平衡。根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體途徑的不同，可將自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬等三類[9]。巨自噬和微自噬過程都產(chǎn)生自噬體，但是，巨自噬形成的自噬體較大。分子伴侶介導(dǎo)的自噬無自噬體形成[6] 。雖然廣義上的自噬包括巨自噬（巨自噬又分為依賴Atg5和Atg7的傳統(tǒng)途徑及依賴Rab-9的非傳統(tǒng)途徑兩種[7] ）、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種類型，通常所說的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的 [8] 。以巨自噬為例，細(xì)胞自噬相關(guān)基因主要是指一系列的Atg基因，包括在細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)中與自噬小體形成相關(guān)的基因，影響溶酶體清除自噬小體的基因，細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)所必需的基因，自噬小體隔離、運(yùn)動(dòng)、成熟相關(guān)的基因，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和其他細(xì)胞活動(dòng)的基因等[9]。

1.3 自噬發(fā)生的過程

自噬體發(fā)生過程可分為：自噬體的誘導(dǎo)，形成，運(yùn)輸及裂解。[10]其中自噬體的形成依賴于兩個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)―Atg12 /Atg5和Atg7 /Atg8系統(tǒng)。[11]并可將自噬過程大致劃分為四個(gè)主要階段：a. 分隔膜的形成：在應(yīng)激或饑餓狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜凹陷形成杯狀的雙層結(jié)構(gòu)分隔膜，開始在待降解物周圍包繞形成自噬體萌芽。b. 自噬體的形成：分隔膜繼續(xù)延伸，將待降解物完全包繞并與細(xì)胞質(zhì)隔離形成自噬體。c. 自噬體的運(yùn)輸與融合：自噬體形成以后，會(huì)將包裹物運(yùn)輸至溶酶體，再與溶酶體相融合形成自噬溶酶體。d. 自噬體的裂解：自噬溶酶體形成后，待降解物先經(jīng)囊泡酸化，當(dāng)pH達(dá)到所需值后最終被溶酶體中多種蛋自酶降解，其降解產(chǎn)生的小分子物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)可以被再循環(huán)利用。[12]

2.自噬的功能

2.1 自噬的基本功能

細(xì)胞白噬的生理功能主要包括四個(gè)方面：a. 白噬是細(xì)胞對(duì)代謝應(yīng)激和環(huán)境變化的適應(yīng)性反應(yīng)。代謝應(yīng)激是營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧、生長(zhǎng)因子損耗等因素導(dǎo)致的，因能量供應(yīng)不足而引起的應(yīng)激反應(yīng)，此時(shí)機(jī)體動(dòng)員自身儲(chǔ)備，增加能量和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)一些細(xì)胞因供能不足或?yàn)楸Ｗo(hù)機(jī)體可能發(fā)生壞死、凋亡等。自噬作用的降解產(chǎn)物氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等可進(jìn)人物質(zhì)能量循環(huán)，滿足應(yīng)激條件下細(xì)胞和有機(jī)體代謝的需求。例如自噬可以在細(xì)胞處于缺血缺氧等饑餓狀態(tài)時(shí)從分解產(chǎn)物中獲得能量。大量研究表明增強(qiáng)的自噬促進(jìn)了細(xì)胞在缺血缺氧等饑餓狀態(tài)下的存活。[13]b. 自噬作為細(xì)胞保持穩(wěn)態(tài)的管家機(jī)制，有處理廢物的功能。它可去除喪失功能的細(xì)胞器、大分子以及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)成分，防止異常蛋白質(zhì)累積，并可去除細(xì)胞內(nèi)病原體，由此對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器進(jìn)行質(zhì)量控制。這對(duì)于對(duì)抗衰老、癌變、神經(jīng)退行性病變、感染等有重要的意義。c. 自噬可能通過處置受損的線粒體和過氧化物酶體而抑制活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生，減少DNA損傷和染色體不穩(wěn)定性，因此，可能具有細(xì)胞保護(hù)作用。d. 自噬作為程序性細(xì)胞死亡的一種，可在細(xì)胞無法繼續(xù)維持自身生存時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞主動(dòng)性死亡。[14]

自噬橋接了先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，自噬功能障礙與炎癥，感染、神經(jīng)退行性病變和癌癥等均有關(guān)聯(lián)。[2]

2.2 自噬與腫瘤

近期的研究發(fā)現(xiàn)，自噬作用在腫瘤的形成中起著重要作用[15]。 正常生理情況下，細(xì)胞自噬利于細(xì)胞保持自穩(wěn)狀態(tài)；在發(fā)生應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞自噬通過：a. 限制染色體不穩(wěn)定性，從而減少致癌突變的積累；b. 限制氧化應(yīng)激；3.減少瘤內(nèi)壞死及炎癥等途徑來達(dá)到防止有毒或致癌的損傷蛋白質(zhì)和細(xì)胞器物質(zhì)積累的目的[16]，從而抑制細(xì)胞癌變（最近報(bào)道的自噬和衰老之間的聯(lián)系提供了一個(gè)額外的自噬的腫瘤抑制作用的基礎(chǔ)[17]）。自噬介導(dǎo)的腫瘤抑制功能可以清除受損的已氧化細(xì)胞器，從而防止因積累有毒的氧自由基而導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定。[18]然而，腫瘤一旦形成，細(xì)胞自噬為癌細(xì)胞提供更豐富的營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，尤其在當(dāng)腫瘤內(nèi)還沒有形成足夠的血管為其擴(kuò)增提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以通過自噬來克服營(yíng)養(yǎng)缺乏和低氧的環(huán)境得以生存。同時(shí)，自噬為線粒體的分隔可防止促凋亡因子，如細(xì)胞色素和凋亡誘導(dǎo)因子的擴(kuò)散。此外，自噬可以清除電離輻射時(shí)受損的大分子或細(xì)胞器（如線粒體），保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受電離輻射的作用，從而逃避凋亡而存活下來。當(dāng)化療、放療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的破損細(xì)胞器、損壞的蛋白質(zhì)等有害成分，此時(shí)提高自噬活性可及時(shí)清除這些有害物質(zhì)，并提供應(yīng)急的底物和能量為修復(fù)受損的DNA贏得時(shí)間和條件。[19]因此，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)胞自噬的作用具有兩面性，自噬初期可以作為腫瘤發(fā)生的一種抑制因素；腫瘤一旦形成細(xì)胞自噬可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。[20]目前為止，由于我們?nèi)詿o法根治腫瘤，許多挑戰(zhàn)拭待解決。最重要的是，應(yīng)該澄清自噬的雙重角色，并且應(yīng)該根據(jù)腫瘤的細(xì)胞類型，發(fā)展的不同階段及腫瘤生存的不同微環(huán)境來決定我們采取的應(yīng)對(duì)方式。[21]

3.自噬與腫瘤

3.1 自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

據(jù)報(bào)道，鼠的肝癌發(fā)生與發(fā)展過程中伴隨著自噬現(xiàn)象進(jìn)行性減少，癌前病變期肝細(xì)胞自噬活動(dòng)降低到正常細(xì)胞的50%，在肝癌細(xì)胞中自噬更是降到正常時(shí)的20%。在腫瘤晚期，實(shí)體瘤內(nèi)部細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)缺乏情況下自噬很可能被激活，維持腫瘤細(xì)胞生存。根據(jù)自噬與腫瘤基因的關(guān)系可將腫瘤基因分為三類。第一類是自噬執(zhí)行基因，表現(xiàn)為腫瘤抑制功能，Beclin1就是這類的典型。第二類是參與自噬調(diào)節(jié)的基因，通過促進(jìn)細(xì)胞死亡來抑制腫瘤。第三類是癌基因和抑癌基因，它們?cè)诩?xì)胞自噬途徑中協(xié)同作用、相互抵制，癌基因和抑癌基因的突變可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。這一類基因包括mTOR，p53等。[22]

3.2 自噬的參與者

目前調(diào)節(jié)自噬的分子中起關(guān)鍵作用的是mTOR復(fù)合體和Beclinl復(fù)合體及p53基因。自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，包括一系列的步驟，這都是由Atg蛋白控制的。迄今為止，在酵母中已發(fā)現(xiàn)30多種Atg，而且很多都與哺乳動(dòng)物同源。

3.2.1 mTOR mTOR作為A tg蛋白上游調(diào)節(jié)分子被廣泛研究。早期研究發(fā)現(xiàn)mTOR激酶抑制劑一一雷帕霉素可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，作為生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)和能量的感受器，[23]它的激活與蛋白合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和自噬抑制有關(guān)，提示mTOR在自噬調(diào)控中發(fā)揮重要作用。[24]目前mTOR激酶復(fù)合體可根據(jù)對(duì)雷帕霉素的敏感性分為：對(duì)雷帕霉素敏感的mTORCl和不敏感的mTORC2。mTORC 1主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、能量代謝和自噬，而mTORC2則主要參與細(xì)胞骨架的重組和細(xì)胞存活。[25]

3.2.2 Beclin1復(fù)合體 Beclin1復(fù)合體是由Bcl-2， Beclinl（ Beclinl基因也稱BECN1和UVRAG和Vps34基因組成。1998年Liang等在致死性Sinbis病毒性腦炎的大鼠中發(fā)現(xiàn)一種相對(duì)分子質(zhì)量為60 000的蛋白質(zhì)，與bcl-2基因產(chǎn)物相互作用能抑制Sinbis病毒的復(fù)制，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡，并可能在宿主的抗病毒防御上起作用，他們將編碼這種蛋白質(zhì)的基因命名為Beclinl[26]）。Beclin1不依賴caspase的裂解酶通過Bec1-C片段壓制激活自噬并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Bcl-2/Bcl-XL通過特殊的交互抑制作用充當(dāng)抗自噬和抗凋亡的雙重角色。[27] 在研究酵母時(shí)發(fā)現(xiàn)：Beclinl復(fù)合體在自噬形成的早期階段發(fā)揮重要作用，其主要通過兩種方式來對(duì)自噬進(jìn)行調(diào)控：（1）Bcl-2， UVRAG、死亡相關(guān)蛋白激酶DAPK（death-associated protein kinase，DAPK）和CDK分別發(fā)揮對(duì)該復(fù)合體的抑制與活化作用，從而達(dá)到對(duì)自噬的調(diào)節(jié)；（2） Vps34產(chǎn)生的PI3P可促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白Atg結(jié)合到膜上，形成前自噬結(jié)構(gòu)，促進(jìn)自噬。[28]

3.2.3 p53 p53對(duì)自噬的調(diào)控具有雙向性。一方面，細(xì)胞核內(nèi)的p53通過激活自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄而誘導(dǎo)自噬；另一方面，胞質(zhì)中的p53對(duì)自噬則起抑制作用，后者的具體作用尚待研究。[29]

4 自噬途徑抗腫瘤藥物概況

目前，針對(duì)自噬開發(fā)抗腫瘤藥物正日益受到關(guān)注。通過對(duì)自噬機(jī)制的深入研究，可能會(huì)幫助人們發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療潛在靶點(diǎn)。目前針對(duì)自噬主要有以下幾種藥物開發(fā)策略：a. mTOR激酶抑制劑；b. 酪氨酸激酶抑制劑；c. Bcl-2抑制劑；d. 腫瘤新生血管生成抑制劑；e. 雌激素受體拮抗劑；f. 組蛋白去乙?；敢种苿?；7＼g. 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[30]。其中最常見的為mTOR激酶抑制劑，自噬可以抵消化療及放療對(duì)腫瘤的抑制作用，因此，如果抑制自噬作用將會(huì)提高抗腫瘤藥物的療效，這類自噬抑制劑包括Lys05，3-MA（3-甲基腺嘌呤，是磷脂酰肌醇3激酶的抑制劑，可特異性阻斷自噬中自噬體的形成，被廣泛用作自噬的抑制劑。）， CQ （氯喹）和 BA（巴伐洛霉素A1）等。[31]其中Lys05是二聚體的氯喹，相比氫化氯喹，可以更多地沉積在溶酶體中來阻斷自噬，在活體內(nèi)外多種人類癌癥細(xì)胞系中均能更有效地產(chǎn)生抗腫瘤作用。[32]

5 自噬抗腫瘤面對(duì)的問題

5.1 自噬與凋亡

目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬與凋亡之間的關(guān)系大致為3種：a. 自噬為凋亡所需，b. 自噬抑制凋亡保護(hù)細(xì)胞，c. 自噬與凋亡共同促進(jìn)細(xì)胞死亡[33]。凋亡和自噬是參與維持機(jī)體正常的生理平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定重要機(jī)制，與正常生長(zhǎng)發(fā)育以及腫瘤等多種疾病發(fā)展過程都有著密切的聯(lián)系。對(duì)于腫瘤的治療，傳統(tǒng)的方法是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，然而，腫瘤細(xì)胞中凋亡抗性的出現(xiàn)成為腫瘤治療的主要障礙。自噬作為另外一種細(xì)胞程序性死亡方式與凋亡一樣有著復(fù)雜的分子機(jī)制和調(diào)控機(jī)制，它們之問存在密切的聯(lián)系，并且存在許多相同的調(diào)節(jié)蛋白，因果關(guān)系尚需要深入解析。[34]

5.2 自噬與抗腫瘤藥物的關(guān)系

自噬是一種生理機(jī)制，它在抗腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的過程中也會(huì)發(fā)生?？鼓[瘤藥物引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬與藥物的種類、腫瘤細(xì)胞的類型、藥物的濃度、藥物作用細(xì)胞的時(shí)間等因素有關(guān)。由于自噬的特點(diǎn)，藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬后會(huì)出現(xiàn)兩種不同的結(jié)果：一種是保護(hù)細(xì)胞防止周圍環(huán)境帶來的損害；另一種是啟動(dòng)細(xì)胞主動(dòng)性的II型細(xì)胞死亡程序，目前，對(duì)于這兩種不同結(jié)果的產(chǎn)生還沒有發(fā)現(xiàn)特定的規(guī)律[34 ]?？鼓[瘤藥物在引起腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬的同時(shí)可能還會(huì)導(dǎo)致凋亡?？鼓[瘤藥物與自噬的相關(guān)因素，以及自噬與凋亡之間的密切聯(lián)系都有待于進(jìn)一步研究。能夠找到靶向于自噬分子機(jī)制的抗腫瘤藥物對(duì)于腫瘤的分子治療具有重要的意義。如何使抗腫瘤藥物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬，繼而引起細(xì)胞死亡？如何來消除自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用？如果這些問題被解決，那么藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬對(duì)于腫瘤的治療將能起到一個(gè)積極的作用[35] 。

6 發(fā)展與展望

自噬在腫瘤治療中起的作用可成為一個(gè)新的手段，但是，由于癌癥作為一個(gè)系統(tǒng)性疾病的復(fù)雜性，腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)不是由任何單一信號(hào)路徑?jīng)Q定的，[36]大量的自噬互聯(lián)通路在系統(tǒng)層面需要進(jìn)一步澄清；另一方面，從治療的角度看，掌握自噬是否有必要、時(shí)機(jī)及如何利用自噬用于對(duì)抗腫瘤細(xì)胞仍具有挑戰(zhàn)性。[37]也因此自噬治療腫瘤進(jìn)入臨床還需要進(jìn)一步探索和努力。[38]

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篇4

1風(fēng)險(xiǎn)管理

1.1風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

在集中調(diào)配抗腫瘤藥物前的準(zhǔn)備階段，由護(hù)士長(zhǎng)、藥學(xué)崗長(zhǎng)、科室骨干及腫瘤護(hù)理小組、感控科核心成員組成風(fēng)險(xiǎn)控制小組，對(duì)所有涉及的相關(guān)人員進(jìn)行訪談，并使用腫瘤護(hù)理小組提供的職業(yè)防護(hù)知識(shí)調(diào)查問卷進(jìn)行調(diào)研，了解PIVAS人員防護(hù)知識(shí)掌握情況及需求。同時(shí)查詢相關(guān)資料文獻(xiàn)，采用“頭腦風(fēng)暴法”，討論分析PIVAS抗腫瘤藥物接觸的所有環(huán)節(jié)，查找可能發(fā)生危害的部位。1.1.1識(shí)別抗腫瘤藥物的危害相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物可通過皮膚、呼吸道、消化道進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、口腔潰瘍等現(xiàn)象產(chǎn)生[3]。接觸時(shí)間長(zhǎng)短、抗腫瘤藥物的類型及劑量大小與產(chǎn)生的危害程度有關(guān)[4]。抗腫瘤藥物一旦發(fā)生溢出，處理不當(dāng)將直接對(duì)操作人員的健康造成危害。1.1.2識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)（1）抗腫瘤藥品進(jìn)入PIVAS：抗腫瘤藥品由廠家生產(chǎn)，經(jīng)流通經(jīng)營(yíng)渠道送至醫(yī)院，存放庫房等環(huán)節(jié)，終端運(yùn)送至PIVAS進(jìn)行使用。在運(yùn)輸、貯藏等環(huán)節(jié)均有可能發(fā)生藥品破損。如果接觸藥品的人員在這些過程中未采取任何防護(hù)措施，尤其是在打開外包裝發(fā)現(xiàn)藥品破碎時(shí)，可直至導(dǎo)致工作人員吸入粉塵或被液體藥物污染，導(dǎo)致職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。雖然儲(chǔ)運(yùn)中產(chǎn)生危害的可能性比較小，卻不容忽視。（2）抗腫瘤藥品存放：抗腫瘤藥品進(jìn)入PIVAS后，需要按照藥品的性質(zhì)要求進(jìn)行貯藏，藥瓶表面可能殘留部分粉塵，這與藥物生產(chǎn)過程有關(guān)。因此，在抗腫瘤藥物的貯藏保管環(huán)節(jié)中，若藥品保管不當(dāng)，未封閉貯存而長(zhǎng)期暴露于敞開環(huán)境中，也存在人員職業(yè)暴露的風(fēng)險(xiǎn)。（3）排藥核對(duì)：在排藥、核對(duì)過程中，操作人員不可避免地接觸藥瓶，許多PIVAS人員的危險(xiǎn)防護(hù)意識(shí)較差，尤其處于上述崗位人員，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相應(yīng)的防護(hù)措施，如不小心打碎藥瓶，將直接造成呼吸道和皮膚的傷害。（4）抗腫瘤藥物調(diào)配：調(diào)配過程中最容易發(fā)生抗腫瘤藥物的溢出。針頭從西林瓶拔出時(shí)，使用針頭、針筒轉(zhuǎn)移藥物時(shí)，打開安瓿，從針管中排氣，針管中藥物過多（大于容積3/4）時(shí)，很容易造成藥物噴濺或外泄溢出[6]。而在安瓿打開及注射器扎入輸液袋口加入藥液時(shí)，易發(fā)生利器傷害而導(dǎo)致職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。（5）成品核對(duì)：倉(cāng)內(nèi)配制完畢的抗腫瘤輸液需封入密封袋內(nèi)，密封袋的包裝均由倉(cāng)內(nèi)調(diào)配人員在每袋輸液調(diào)配完畢時(shí)封袋，再放入藥筐中傳出倉(cāng)外核對(duì)，此時(shí)接觸密封袋和藥框的手套上可能攜帶殘余的抗腫瘤藥物，若倉(cāng)外核對(duì)者防護(hù)措施不到位，亦可能直接導(dǎo)致暴露污染。（6）抗腫瘤藥物的輸液打包運(yùn)輸至病區(qū)：核對(duì)完畢的輸液，由專人負(fù)責(zé)打包封箱運(yùn)送至病區(qū)，此環(huán)節(jié)操作人員若未采取合適的防護(hù)措施，也有可能象上述環(huán)節(jié)同樣的原因?qū)е卤┞段廴?。?）清場(chǎng)和清潔消毒環(huán)節(jié)：抗腫瘤藥物調(diào)配完畢30min方可進(jìn)行清場(chǎng)工作，配藥倉(cāng)內(nèi)外各個(gè)有可能接觸抗腫瘤藥的角落都可能存在藥物殘留污染，往往重視倉(cāng)內(nèi)的清場(chǎng)工作，卻對(duì)倉(cāng)外的環(huán)境清場(chǎng)意識(shí)不足。（8）抗腫瘤垃圾處理環(huán)節(jié)：在上述的每一個(gè)環(huán)節(jié)中都會(huì)產(chǎn)生和抗腫瘤物品相關(guān)的垃圾，而國(guó)內(nèi)普遍的“指南”只規(guī)范了倉(cāng)內(nèi)配藥過程中產(chǎn)生的抗腫瘤垃圾的處理，《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》及《醫(yī)療廢棄物管理?xiàng)l例》只提及醫(yī)療垃圾的處理，未具體提及關(guān)于抗腫瘤垃圾的特殊處理要求。因此，在處理垃圾的過程中，若處理人員沒有較高的自我防護(hù)意識(shí)和相應(yīng)的防護(hù)措施，發(fā)生垃圾處置不當(dāng)、垃圾袋破損等情況，均可能導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。（9）儀器維護(hù)：儀器維護(hù)人員多為儀器廠家或院內(nèi)設(shè)備維護(hù)人員，對(duì)于抗腫瘤藥物的危害及防護(hù)知識(shí)缺乏，往往不進(jìn)行防護(hù)就作業(yè)，而儀器內(nèi)面無法清潔部位，如生物柜排風(fēng)管道即可能存在藥物殘留，易導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。

1.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

以上9個(gè)環(huán)節(jié)，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具—FMEA風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的頻度、嚴(yán)重度和風(fēng)險(xiǎn)可偵測(cè)度（風(fēng)險(xiǎn)易被發(fā)現(xiàn)的可能性）三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算：風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值（riskprioritynumber）=發(fā)生頻率（O）×嚴(yán)重度（S）×可偵測(cè)度（D），即RPN=O×S×D，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)大小，風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN越高，說明風(fēng)險(xiǎn)水平越高（見表1）。根據(jù)表1，風(fēng)險(xiǎn)控制小組人員討論打分，記錄每項(xiàng)均分，再計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別到的9個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，見表2。

1.3制定調(diào)配管理規(guī)范

針對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)的分析評(píng)測(cè)，發(fā)現(xiàn)調(diào)配過程為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指數(shù)最高的環(huán)節(jié)，因此重點(diǎn)加強(qiáng)調(diào)配過程中的風(fēng)險(xiǎn)管理，制定了相應(yīng)的防護(hù)、操作規(guī)范，并且制訂了藥品發(fā)生溢出時(shí)的處理規(guī)范。嚴(yán)格按照《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行操作與防護(hù)，更加注重細(xì)節(jié)管理。1.3.1保證調(diào)配環(huán)境安全抗腫瘤藥物調(diào)配必須在細(xì)胞毒藥物調(diào)配專用的生物安全柜中進(jìn)行，操作前確保倉(cāng)內(nèi)溫度≤18℃，同時(shí)還需保證調(diào)配倉(cāng)壓力穩(wěn)定，要求配藥人員入倉(cāng)前檢查溫度及壓力，確保參數(shù)在正常范圍內(nèi)方可入倉(cāng)操作。生物安全柜每季度進(jìn)行檢測(cè)，按要求定期更換濾過器，確保運(yùn)行狀態(tài)良好，以防止藥物外泄。1.3.2抗腫瘤藥調(diào)配人員資質(zhì)管理調(diào)配抗腫瘤藥物人員上崗前必須經(jīng)過評(píng)估及專門培訓(xùn)，必須有充分的自我防護(hù)意識(shí)、熟練的藥物調(diào)配技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)考核認(rèn)證合格后方可從事抗腫瘤藥物調(diào)配。1.3.3備齊完善的防護(hù)用物嚴(yán)格按防護(hù)要求備齊防護(hù)用物，包括一次性防護(hù)衣、雙層無粉乳膠手套(中間加一層PE薄膜手套)、N95口罩、防護(hù)眼鏡。并在調(diào)配間內(nèi)備好無菌橡膠手套，要求操作中每30分鐘更換一次橡膠手套。操作臺(tái)上鋪一次性一面防滲透、一面可吸收的墊巾，使用帶魯爾接口的螺口注射器，另備利器盒、封口袋、溢出處理箱等。1.3.4細(xì)化操作動(dòng)作，提高安全操作水平人工調(diào)配要求：每次操作前首先旋緊針頭，以避免注射器與針頭脫落分離導(dǎo)致藥液溢出。操作中盡量避免排氣動(dòng)作，若必須進(jìn)行排氣，用單手回套針帽的方法，套上護(hù)針帽后再進(jìn)行排氣，以防止排氣過程中藥液溢出。調(diào)配西林瓶藥物時(shí)，操作中使用負(fù)壓抽吸技術(shù)，進(jìn)針時(shí)西林瓶應(yīng)與針筒呈45°角，針頭洞斜面向上，稍用力進(jìn)針。一旦針頭穿過橡皮塞后立即使針頭和針筒呈垂直狀態(tài)[7]。此動(dòng)作可減少針頭拔出時(shí)的藥液噴濺溢出，同時(shí)在整個(gè)抽吸藥液過程中始終保持瓶?jī)?nèi)負(fù)壓，以減少藥物噴濺。調(diào)配安瓿藥品時(shí)，用紗布包裹安瓿，反向向?qū)?cè)打開安瓿以避免藥物向操作者方向噴濺。操作完畢用酒精棉片及時(shí)清除輸液袋口殘余藥液，避免對(duì)倉(cāng)外人員以及病區(qū)護(hù)士的危害。1.3.5操作后垃圾處理每調(diào)配完畢一袋輸液，立即將空西林瓶棄入操作臺(tái)內(nèi)的利器盒內(nèi)；安瓿瓶裝入厚密封袋內(nèi)封口后棄入利器盒內(nèi)；注射器不必卸下針頭，整體直接棄入利器盒內(nèi)；其余所有用物除印章及筆以外，一律直接棄入利器盒中；墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒內(nèi)。所有藥物調(diào)配完畢將利器盒完全封閉，從生物柜內(nèi)取出后直接放入雙層醫(yī)療垃圾袋中，同時(shí)脫下外層橡膠手套及防護(hù)服棄入垃圾袋中。防護(hù)服脫下時(shí)需注意不要用手接觸防護(hù)服的外面，用內(nèi)面包裹外面后脫下棄去。將兩層垃圾袋逐層扎好從指定的傳遞窗傳出，保證出倉(cāng)垃圾袋完好，必要時(shí)外層加套垃圾袋，防止污染倉(cāng)外人員。1.3.6發(fā)生溢出事件的處理（1）藥物噴濺溢出于墊巾上的處理：對(duì)于調(diào)配過程中，發(fā)生藥物噴濺溢出至墊巾上時(shí)，將污染墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒，立即更換新的墊巾繼續(xù)進(jìn)行調(diào)配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件處理流程辦理。（2）溢出事件處理：對(duì)于所有的溢出事件，首先應(yīng)確定為大溢出或小溢出事件，再進(jìn)行處理。國(guó)內(nèi)常規(guī)是按照污染量進(jìn)行區(qū)分,宜遵循ISOPP建議，根據(jù)污染面積大小區(qū)分，避免小劑量藥物在潑灑后可能造成的較大面積污染。在調(diào)配倉(cāng)內(nèi)和擺藥控制區(qū)均設(shè)置了溢出處理箱，箱內(nèi)包括兩付乳膠手套、護(hù)鏡、N95口罩、膠帶（標(biāo)識(shí)污染面積）、吸附劑、塑料背面吸水墊、一次性毛巾及至少2只厚醫(yī)療垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。張貼了抗腫瘤藥物溢出處理流程并配圖說明，包括了11個(gè)步驟：①保持冷靜；②按SOP操作；③穿防護(hù)服；④封閉污染環(huán)境，設(shè)置警示標(biāo)志；⑤選用合適的方法清理；⑥二步清潔；⑦清理的廢棄物丟棄在專用醫(yī)療垃圾袋；⑧防護(hù)服丟棄在專用醫(yī)療垃圾袋中；⑨仔細(xì)沖洗身體；⑩醫(yī)生檢查；輥輯訛記錄。一旦發(fā)生溢出事件，只需根據(jù)流程操作應(yīng)對(duì)處理。溢出處擺放警示牌，并用膠帶圍圈標(biāo)識(shí)，嚴(yán)禁其他人員接近和擴(kuò)大污染。溢出處理工作應(yīng)首先從污染邊界開始，逐漸向污染中心進(jìn)行，以避免污染擴(kuò)大。

1.險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理

1.4.1建立職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)管控小組，并建立監(jiān)督機(jī)制藥學(xué)部、護(hù)理部、感染控制科，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)督。由PIVAS護(hù)士長(zhǎng)、藥學(xué)崗長(zhǎng)及科室骨干組成風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)控小組，定期檢查各項(xiàng)防護(hù)措施的落實(shí)情況，討論現(xiàn)存及潛在風(fēng)險(xiǎn)，按照PDCA的程序進(jìn)行持續(xù)管控。1.4.2建立培訓(xùn)考核制度相關(guān)科室定期對(duì)所有人員進(jìn)行職業(yè)防護(hù)知識(shí)的培訓(xùn)與考核，包括藥師、護(hù)士、實(shí)習(xí)生、后勤維修人員等，考核內(nèi)容包括理論知識(shí)和操作技能兩方面，新進(jìn)人員必須經(jīng)過培訓(xùn)、認(rèn)證考核后方可從事抗腫瘤藥物調(diào)配。1.4.3防護(hù)要求制度化制定防護(hù)操作規(guī)范，要求所有人員在可能接觸抗腫瘤藥品的所有環(huán)節(jié)，必須戴橡膠手套，一次性口罩，一次性發(fā)帽。操作中動(dòng)作輕柔，防止打碎藥品導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。1.4.4強(qiáng)化職業(yè)暴露后的支持系統(tǒng)，建立人員健康檔案每年為工作人員進(jìn)行體檢，包括血常規(guī)、胸部X片、B超等，發(fā)生溢出或外泄事件直接導(dǎo)致皮膚或眼睛污染時(shí)，立刻進(jìn)行檢查，登記在溢出事件登記本上，同時(shí)上報(bào)保健科備案，并給予人文關(guān)懷。抗腫瘤藥物調(diào)配崗位實(shí)行輪班制。對(duì)于懷孕、哺乳人員調(diào)離PIVAS崗位[8]。1.4.5建立反饋機(jī)制定期收集操作人員對(duì)于職業(yè)防護(hù)方面的意見和建議，并聽取反饋意見，做好持續(xù)改進(jìn)工作。

2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用前后風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（RPN）對(duì)比，均數(shù)比較應(yīng)用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比描述，改進(jìn)前后效果比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；P<0.05或P<0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3效果評(píng)價(jià)

我院PIVAS在集中調(diào)配抗腫瘤藥物工作準(zhǔn)備階段即開始進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)管理，開展集中調(diào)配抗腫瘤藥物工作以來，未發(fā)生一起和抗腫瘤藥物相關(guān)的職業(yè)傷害事件，也未發(fā)生過與抗腫瘤藥物相關(guān)的環(huán)境污染事件。3.1風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值比較應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制前及控制后6個(gè)月，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值并進(jìn)行比較，見表2。結(jié)果顯示應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理后，PIVAS人員對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)有了正確認(rèn)識(shí)，主動(dòng)在各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)采取正確防護(hù)手段，主動(dòng)防護(hù)意識(shí)明顯增強(qiáng)，評(píng)估出的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3.2對(duì)抗腫瘤藥物危害及防護(hù)知識(shí)認(rèn)知率比較開展抗腫瘤藥物集中調(diào)配工作前及風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施后6個(gè)月，對(duì)PIVAS人員及相關(guān)工作人員進(jìn)行針對(duì)性問卷調(diào)查，內(nèi)容為專項(xiàng)知識(shí)5個(gè)方面，并統(tǒng)計(jì)每項(xiàng)內(nèi)容答題正確率，見表3。結(jié)果顯示，所有人員對(duì)抗腫瘤藥物危害認(rèn)知率和防護(hù)知識(shí)的認(rèn)知率等明顯提高，能做到主動(dòng)縝密防護(hù)及規(guī)范調(diào)配操作，與應(yīng)用前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

4討論

4.1本研究認(rèn)為，風(fēng)險(xiǎn)管理可以增強(qiáng)操作人員的主動(dòng)防護(hù)意識(shí)，而防護(hù)意識(shí)不足主要來源于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)不足。包健安等[5]對(duì)抗腫瘤藥物職業(yè)暴露的研究顯示，抗腫瘤藥物對(duì)環(huán)境的影響隨著PIVAS運(yùn)行年限的增長(zhǎng)，污染有自倉(cāng)內(nèi)向倉(cāng)外擴(kuò)散的趨勢(shì)，且越來越嚴(yán)重，其結(jié)果和人員的防護(hù)意識(shí)不足及思想松懈明顯相關(guān)。通過運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理，通過風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別與評(píng)估，可以明顯提高PIVAS人員對(duì)抗腫瘤藥物危害的認(rèn)知率，提高其對(duì)每個(gè)工作風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)的主動(dòng)防范意識(shí)，讓每個(gè)人都能夠主動(dòng)采取有效應(yīng)對(duì)措施，正確的應(yīng)用防護(hù)用品，按規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)配操作。4.2通過長(zhǎng)效的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理，可以強(qiáng)化操作人員對(duì)抗腫瘤藥物危害的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行有效監(jiān)管，對(duì)于人員的調(diào)度排班有明確的制度，有效地降低了抗腫瘤藥物對(duì)接觸人員的職業(yè)危害，保護(hù)了PIVAS的工作環(huán)境及操作人員的健康，可減少因職業(yè)危害所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失。4.3風(fēng)險(xiǎn)管理的運(yùn)用，調(diào)動(dòng)了PIVAS人員的主觀能動(dòng)性，通過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估、制定實(shí)施對(duì)策以及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理多個(gè)方面，學(xué)會(huì)了風(fēng)險(xiǎn)管理的方法及管理工具的運(yùn)用，樹立預(yù)防為先意識(shí)，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生前做好評(píng)估并正確應(yīng)對(duì)，使之有效降低風(fēng)險(xiǎn)程度。4.4隨著抗腫瘤藥物臨床使用與調(diào)配量的不斷增加，調(diào)配人員職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)日益增大，應(yīng)受到政府相關(guān)部門的足夠重視[5]。雖然進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)管理，操作人員的職業(yè)暴露仍然存在，難免受到職業(yè)傷害，希望PIVAS管理部門能夠制定統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，提高防護(hù)要求，增加經(jīng)費(fèi)投入，比如增加自動(dòng)調(diào)配裝置，在PIVAS內(nèi)建立緩沖區(qū)域，在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)增加防護(hù)設(shè)施等，以減少PIVAS人員的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。

作者:孫翠萍 嚴(yán)定強(qiáng) 楊軍軍 單位:南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

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篇5

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物；靜脈藥物配置中心（PIVAS）；合理用藥

【中圖分類號(hào)】R135 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-7526(2012)04-0021-01

惡性腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，其中抗腫瘤藥物廣泛應(yīng)用于臨床。隨著惡性腫瘤的發(fā)病率增高，不斷出現(xiàn)新的抗腫瘤藥物和新的抗腫瘤藥物使用方法。多種多樣的抗腫瘤藥物具有不同的藥理作用，用藥方法也多種多樣，這就對(duì)抗腫瘤藥物的合理用藥提出了更加專業(yè)化的要求。另外，目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物大多數(shù)是屬于細(xì)胞毒性藥物，具有“雙刃劍”效應(yīng)，不僅能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)正常器官組織也有一定的損害[1]，怎樣通過更加合理的用藥方式使不良反應(yīng)降低至最小也是抗腫瘤工作的當(dāng)務(wù)之急。細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物還具有接觸性或吸入性毒性，使用稍有不慎就會(huì)危害包括醫(yī)務(wù)工作者在內(nèi)的眾多人群。本研究觀察了我院自2009年開始對(duì)抗腫瘤藥物在PIVAS進(jìn)行集中配置以來抗腫瘤藥物的用藥合理性及其影響。

1 對(duì)象及方法

1.1 一般資料及觀察指標(biāo)：收集本院腫瘤科未設(shè)置PIVAS進(jìn)行靜脈藥物集中配置前自2008年1月至2008年12月收治的各類需應(yīng)用抗腫瘤藥物的76例患者資料和設(shè)置PIVAS集中配置抗腫瘤藥物之后自2009年3月至2010年12月的89例患者資料。比較兩組患者常見的不良反應(yīng)發(fā)生率（包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、變態(tài)反應(yīng)、局部組織刺激反應(yīng)和骨髓抑制等）、排藥差錯(cuò)率、藥品破損率、不合理用藥發(fā)生率（統(tǒng)計(jì)溶媒選擇、載體用量、藥物用法、用藥順序錯(cuò)誤發(fā)生率）。

1.2 PIVAS配置環(huán)境：配置間空氣凈化級(jí)別為萬級(jí)，內(nèi)配備層流工作臺(tái)、生物安全柜等設(shè)備，維持5-10Pa的正壓，柜內(nèi)空氣凈化級(jí)別為百級(jí)。排風(fēng)設(shè)備內(nèi)活性炭吸附過濾有害氣體后排至室外。垂直層流生物安全柜內(nèi)負(fù)壓操作環(huán)境，可有效防止有毒氣體的溢出，有效的保護(hù)操作者不會(huì)吸入混入有害物質(zhì)的空氣，并且生物安全柜的玻璃防護(hù)屏高于臺(tái)面高18cm以保護(hù)操作者。定期檢測(cè)設(shè)備以確保其正常使用。

1.3 人員配備：護(hù)士和藥師共49人，均有較強(qiáng)實(shí)踐操作技能和較好各方面理論基礎(chǔ)，并且經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)考核合格上崗。

1.4 工作流程：病區(qū)醫(yī)囑生成，電腦發(fā)送至配置中心，配置中心藥師審方合格后打印標(biāo)簽（藥師審方不合格可以通知醫(yī)師修改醫(yī)囑），雙人核對(duì)后拆包裝貼標(biāo)簽，護(hù)士核對(duì)后配置，出倉(cāng)送入成品間藥師核對(duì)、裝箱運(yùn)送至病區(qū)。

1.5 藥師審方：藥師審方應(yīng)根據(jù)化療藥物的藥理、藥動(dòng)學(xué)調(diào)整聯(lián)合化療藥物的給藥順序。依據(jù)藥理學(xué)限定某些化療藥物給藥時(shí)闊，按要求規(guī)范溶媒的選擇，發(fā)現(xiàn)不合理配伍的醫(yī)囑，及時(shí)通知醫(yī)生原因并提出合理性建議；另外藥師需監(jiān)督藥品配置相關(guān)操作，如依據(jù)藥物穩(wěn)定性決定配制和放置條件，以及根據(jù)患者情況和藥物特性提供參考的給藥濃度、滴注速度等，對(duì)需避光的藥品及時(shí)避光處理配置好的藥品病提示護(hù)士需采取避光輸注，對(duì)輸液器有特殊需要的，配發(fā)專用輸液器，以便降低人為因素產(chǎn)生的不合理用藥發(fā)生率。

1.6 抗腫瘤藥物的儲(chǔ)存：專柜存放抗腫瘤藥物，用醒目紅色標(biāo)示。不同藥物根據(jù)其性質(zhì)要求不同，選擇對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)存溫度和環(huán)境。輸注前取化療藥物時(shí)應(yīng)檢查包裝是否有破損，若發(fā)生藥物滲漏，必須按照相關(guān)的化療藥物滲漏處理方法程序處理。

1.7 藥物配置程序：配制前準(zhǔn)備：配制化療藥物的護(hù)理人員洗手、戴口罩、穿無纖維防滲透隔離衣、穿鞋套、再次洗手、戴聚乙烯手套，配置前檢查核對(duì)藥品，計(jì)算用量。提前1 h打開生物安全柜風(fēng)機(jī)運(yùn)作或保持其連續(xù)工作狀態(tài)。工作前后用75％酒精擦拭工作臺(tái)面。

2 結(jié)果

應(yīng)用PIVAS集中配制抗腫瘤藥物之前，76例患者發(fā)生各類不良反應(yīng)共51例（67.1%），而集中配制抗腫瘤藥物之后，89例患者發(fā)生各類不良反應(yīng)共43例（48.3 %）；平均排藥差錯(cuò)率從集中配制抗腫瘤藥物之前的0.031%降至之后的0.012%；平均破損率從之前的0.021%降至之后的0.003%；不合理用藥總發(fā)生率從之前的0.11%降至之后的0.03%。

3 討論

本文針對(duì)抗腫瘤藥物的配制，對(duì)我院設(shè)置PIVAS前后的相關(guān)變化進(jìn)行了比較，針對(duì)本院開展PIVAS集中配制抗腫瘤藥物以來的各方面影響，討論如下：

眾所周知，抗腫瘤藥物既能治療腫瘤，也會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生毒副作用，而不合理的用藥既不會(huì)治療腫瘤，其對(duì)患者的毒副作用也不會(huì)有絲毫減輕，增毒減效后果嚴(yán)重[2]。我院設(shè)置PIVAS對(duì)抗腫瘤藥物集中配置之前，采用的都是科室護(hù)士自主配置方法，由于護(hù)士對(duì)化療藥物的藥理、藥動(dòng)學(xué)等藥學(xué)知識(shí)的欠缺，因此只能根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑執(zhí)行而不能把關(guān)化療藥物的合理應(yīng)用。而PIVAS的應(yīng)用充分發(fā)揮了藥師的重要作用，使其與臨床工作緊密結(jié)合在一起，增加了用藥合理性[3]。以往藥師只在藥房接受處方并按方發(fā)藥，并不接觸臨床實(shí)際情況不能判斷用藥合理性，未能充分體現(xiàn)出藥師的價(jià)值。而在PIVAS藥師需對(duì)醫(yī)囑審方分析，把關(guān)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的順序、限定給藥時(shí)間、溶媒選擇、配伍禁忌等不合理用藥情況。藥師能將不合理之處報(bào)告于醫(yī)生，提出合理性建議，大大降低毒副反應(yīng)發(fā)生并提高了藥效，本文體現(xiàn)在患者不良反應(yīng)發(fā)生率的降低。藥師還能夠?yàn)椴^(qū)護(hù)士提供相關(guān)知識(shí)，根據(jù)患者情況和藥物特性提供給藥濃度、滴注速度等方面的個(gè)體化措施，從而減少輸液產(chǎn)生的局部組織刺激等不良反應(yīng)的發(fā)生。

PIVAS嚴(yán)格的工作流程做到了反復(fù)核查核對(duì)，并且嚴(yán)格的配置環(huán)境使得藥品均在萬級(jí)操作間和百級(jí)操作臺(tái)進(jìn)行，大大降低了排藥錯(cuò)誤和藥品破損發(fā)生。另外，過去一直在開放式操作間進(jìn)行抗腫瘤藥物的配置操作，不僅增加輸液污染發(fā)生，而且無法對(duì)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施有效的防護(hù)[4]。而PIVAS藥物配置人員均經(jīng)過專門培訓(xùn)，防護(hù)服、目鏡、防護(hù)衣等的使用，以及生物安全柜的阻隔均能有效隔離操作時(shí)出現(xiàn)的肉眼看不見的有毒性微粒氣溶膠或氣霧，防止通過接觸、呼吸而進(jìn)入人體造成醫(yī)護(hù)人員職業(yè)危害。

綜上所述，利用PIVAS對(duì)抗腫瘤藥物集中配置能夠減少應(yīng)用抗腫瘤藥物患者的不良反應(yīng)，并且不僅降低排藥差錯(cuò)率和藥品破損率，減少不合理用藥現(xiàn)象，而且對(duì)醫(yī)護(hù)工作人員具有有效的保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)

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篇6

本研究評(píng)價(jià)幾種臨床常用的抗腫瘤藥物順鉑（CDDP）、羥基喜樹堿(HCPT)、高三尖杉酯堿(HHT)和米托蒽醌(MIT)在白血病治療中的作用，并分析其在誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡的作用，為白血病的臨床治療提供新的理論依據(jù)和思路。用Annexin V/PI雙參數(shù)流式分析方法，檢測(cè)這幾種抗腫瘤藥物誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡和死亡的效應(yīng)。結(jié)果表明：MIT和HCPT在加藥處理早期4小時(shí) (P

【關(guān)鍵詞】 抗癌藥物；細(xì)胞凋亡；Jurkat細(xì)胞系；Annexin V

Effect of Several Anti-tumor Drugs on Apoptosis Induction in Jurkat Cell Line

Abstract Cisplatin (CDDP)，homoharringtonine(HHT)，mitoxantrone(MIT) and hydroxycamptothecin(HCPT) are highly effective anti-tumor drugs. To evaluate their effects in the therapy of leukemia and establish a valuable method to estimate anti-tumor drugs，Annexin V/PI double parameter flow cytometry was used to detect the effects of these drug inducing apoptosis and death in Jurkat cell line. The results showed that MIT and HCTP-induced apoptosis effects on Jurkat cell line were obvious at 4 hours in early phase after adding drug (P

Key words

anti-tumor drug; apoptosis; Jurkat cell line; Annexin V

化療是腫瘤治療的一種重要方法，新的抗腫瘤藥物也不斷地涌現(xiàn)。國(guó)內(nèi)在上個(gè)世紀(jì)90年代上市的抗癌藥物中化學(xué)合成藥米托蒽醌(MIT)、羥基脲和順鉑(CDDP)等少數(shù)幾種抗癌藥物，通過與DNA分子結(jié)合抑制核酸合成引起細(xì)胞死亡，這類藥物稱之為細(xì)胞周期非特異性藥物。本研究選用米托蒽醌(MIT)、順鉑(CDDP)、羥基喜樹堿(HCPT)、 高三尖杉酯堿(HHT)誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡，并通過Annexin V /PI法檢測(cè)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞死亡比例，分析不同作用時(shí)間以及不同藥物濃度對(duì)Jurkat細(xì)胞凋亡的影響。材料和方法

材料

Jurkat細(xì)胞系由本實(shí)驗(yàn)室保存。順鉑（CDDP）為齊魯制藥有限公司產(chǎn)品、羥基喜樹堿（HCPT）為黃石飛云制藥廠產(chǎn)品、 高三尖杉酯堿（HHT）為杭州民生藥業(yè)公司產(chǎn)品、米托蒽醌（MIT）為浙江瑞新藥業(yè)公司產(chǎn)品；RPMI 1640為Invitrgen產(chǎn)品；Annexin V FITC/PI試劑盒購(gòu)自晶美生物公司；貝克曼流式細(xì)胞分析儀 Elite EXP。

誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡

Jurkat細(xì)胞在5% CO2孵箱培養(yǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期，鏡下計(jì)數(shù)為1×106/ml，加入24孔板，每孔1 ml細(xì)胞懸液。用無血清細(xì)胞懸液將順鉑、 羥基喜樹堿、高三尖杉酯堿和米托蒽醌藥物配制成1 mg/ml溶液；每組藥物分別設(shè)4個(gè)濃度：12.5、25、50、100 μg/ml；分別加入24孔培養(yǎng)板，作3個(gè)復(fù)孔。置于5％ CO2孵箱培養(yǎng)。

Annexin V/PI流式雙參數(shù)分析［1-3］

分別于加入藥物作用2、4和8小時(shí)，吸取培養(yǎng)細(xì)胞懸液，用4℃預(yù)冷的PBS洗細(xì)胞2次，用250 μl結(jié)合緩沖液重懸細(xì)胞，使其濃度為1×106/ml；取100 μl細(xì)胞懸液，加5 μl Annexin V/FITC和10 μl (20 μg/ml)的碘化丙錠；混勻后室溫避光孵育15分鐘；用PBS洗滌2次，進(jìn)行流式細(xì)胞儀（FACS）分析。Annexin V-FITC/PI雙參數(shù)進(jìn)行調(diào)試，以此條件進(jìn)行細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死率檢測(cè)。圖1-5橫坐標(biāo)表示熒光強(qiáng)度，縱坐標(biāo)表示細(xì)胞數(shù)，圖中兩個(gè)峰中的左邊峰表示陰性峰，右峰表示凋亡峰，右峰曲線下面積越大凋亡就越多。根據(jù)所測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算細(xì)胞凋亡率和繼發(fā)性壞死率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

各組細(xì)胞凋亡率均取3個(gè)樣本的均值，以X±SD表示，多個(gè)均數(shù)的兩兩比較采用《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書·醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》統(tǒng)計(jì)軟件包 (第三版)PEMS 3.1軟件進(jìn)行檢驗(yàn)。

結(jié)果

CDDP對(duì)Jurkat細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用

CDDP各劑量組與對(duì)照組（未處理組）相比，在其劑量為12.5 μg/ml時(shí)，各個(gè)作用時(shí)間點(diǎn)上Jurkat細(xì)胞凋亡率均無明顯變化；劑量為25 μg/ml和50 μg/ml時(shí)，在2小時(shí)和4小時(shí)Jurkat細(xì)胞凋亡率也無明顯變化，而在作用8小時(shí)時(shí)Jurkat細(xì)胞凋亡率才有明顯增高，分別為13.6%和23.9%，與對(duì)照組相比有顯著差異（P

HHT對(duì)Jurkat細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用

HHT各劑量組的細(xì)胞凋亡率與對(duì)照組（未處理組）相比均有明顯增高（P

MIT對(duì)Jurkat細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用

與對(duì)照組（未處理組）相比，MIT各劑量組在作用2小時(shí)時(shí)Jurkat細(xì)胞凋亡率無明顯不同，但隨作用時(shí)間延長(zhǎng)均有明顯增高（P< 0.05）。12.5 μg/ml劑量組作用2、4和8小時(shí)時(shí)Jurkat細(xì)胞凋亡率分別是4.2%、20.5%和52.4%(P

HCPT對(duì)Jurkat細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用

HCPT各劑量組與對(duì)照組（未處理組）相比，Jurkat細(xì)胞凋亡率均有明顯增高（P

各藥物組間誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡的比較

順鉑、高三尖杉酯、米托蒽醌和羥基喜樹堿4種藥物間不同劑量組在作用2小時(shí)時(shí)誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞的凋亡率無明顯不同，在4小時(shí)和8小時(shí)時(shí)各組間均有顯著差別(P

各藥物組誘導(dǎo)的Jurkat細(xì)胞死亡

各藥物組均未發(fā)生明顯的誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。CDDP誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞死亡的效應(yīng)隨藥物濃度的增高和作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)，在藥物濃度為25、50和100 μg/ml，作用8小時(shí)時(shí)誘導(dǎo)的Jurkat細(xì)胞死亡率分別為7.6%、9.9%和10.3%。12.5 μg/ml HHT短時(shí)間和長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí)細(xì)胞死亡效應(yīng)均不明顯，只在藥物濃度為25、50和100 μg/ml，作用4小時(shí)時(shí)顯示微弱的誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞死亡的效應(yīng)，細(xì)胞死亡率分別為6.6%、5.2%和6.6%。MIT只在低藥物濃度12.5 μg/ml和25 μg/ml作用8小時(shí)時(shí)細(xì)胞死亡率分別為4.0%和4.5%（圖7），藥物濃度增高時(shí)卻并未發(fā)生明顯的細(xì)胞死亡。而HCPT則只在增高藥物濃度至50 μg/ml和100 μg/ml，長(zhǎng)時(shí)間作用8小時(shí)時(shí)才發(fā)生細(xì)胞死亡，細(xì)胞死亡率分別為5.0%和9.6%。詳見附表。

Table. Effect of anti-tumor drugs on apoptosis of Jurkat cells (略)

討 論

多種化療藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，如米托蒽醌(MIT)、順鉑(CDDP)、羥基喜樹堿(HCPT)，高三尖杉酯堿(HHT)等。有文獻(xiàn)報(bào)道米托蒽醌可誘導(dǎo)人髓系白血病細(xì)胞凋亡［4］，并逐步用于白血病的治療。CDDP曾用于治療卵巢癌、前列腺癌、癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤，均顯示出良好的療效，其機(jī)制是損傷線粒體功能、使DNA 斷裂和抑制細(xì)胞發(fā)育［5］，最近有文獻(xiàn)報(bào)道，CDDP可通過引起CD95聚集成簇進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡［6］。然而，其較強(qiáng)的腎毒性限制了其臨床使用。羥基喜樹堿(HCPT)和高三尖杉脂堿(HHT)均是從植物中提取的生物堿，具有顯著的抗癌活性。HCPT在臨床上主要用于結(jié)腸、直腸癌、肺癌及白血病等惡性腫瘤的治療，也有很強(qiáng)的誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞和消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［7，8］。

臨床證明，HHT對(duì)急性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、紅系白血病等各種急性非淋巴性白血病及慢性粒細(xì)胞白血病均有較好的療效。研究表明，HHT可誘導(dǎo)人野生型P53白血病細(xì)胞、HL-60，K562和Jurkat細(xì)胞等凋亡，誘導(dǎo)機(jī)制可能是通過破壞或改變線粒體跨膜電位或細(xì)胞色素C、AIF的釋放和caspase的活化等［9-11］，同時(shí)還有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和抑制轉(zhuǎn)移的作用［12］。本研究根據(jù)近年的研究成果和臨床白血病治療的問題和現(xiàn)狀，用可靠的Annexin V/PI流式雙參數(shù)分析方法，比較了幾種抗腫瘤藥物誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡的作用，為解決臨床白血病治療的問題提供新的依據(jù)和思路。

細(xì)胞發(fā)生凋亡的早期，膜磷脂酰絲氨酸（PS）由脂膜內(nèi)側(cè)翻向外側(cè)。Annexin V是一種磷脂結(jié)合蛋白，與磷脂酰絲氨酸有高度親和力，故可通過細(xì)胞外側(cè)暴露的磷脂酰絲氨酸與凋亡早期細(xì)胞的胞膜結(jié)合。因此，Annexin V被作為檢測(cè)細(xì)胞早期凋亡的靈敏指標(biāo)之一。在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，膜磷脂酰絲氨酸外翻的發(fā)生早于細(xì)胞核的變化。本研究結(jié)合鑒定細(xì)胞死活的核酸染料（PI），使用Annexin V/PI流式雙參數(shù)分析來區(qū)分凋亡細(xì)胞與死亡細(xì)胞，檢測(cè)幾種實(shí)驗(yàn)藥物誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡和死亡的效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，各藥物均顯示不同程度的誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡的效應(yīng)。CDDP小劑量時(shí)無明顯誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，只在大劑量長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí)才顯示出誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡效應(yīng)。HHT和MIT誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡效應(yīng)均隨藥物劑量增大明顯增高，但HHT各劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞凋亡率無明顯變化，MIT誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡效應(yīng)隨藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)而明顯增強(qiáng)。HCPT組不同藥物劑量同一作用時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡率在2小時(shí)與4小時(shí)間沒有顯著差異，但作用8小時(shí)時(shí)均有顯著差異。MIT誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡效應(yīng)的強(qiáng)度明顯強(qiáng)于其他3種藥物，CDDP只顯示微弱的細(xì)胞凋亡效應(yīng)。前3種藥物隨劑量增大均顯示出藥物飽和效應(yīng)。

各藥物組均未顯示明顯的誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞死亡的變化。CDDP和HCPT只在高藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí)才顯示微弱的細(xì)胞死亡效應(yīng)。HHT短時(shí)間和長(zhǎng)時(shí)間作用時(shí)細(xì)胞死亡效應(yīng)均不明顯，只在藥物作用4小時(shí)時(shí)顯示微弱的誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞死亡的效應(yīng)。MIT卻只在低藥物濃度作用時(shí)顯現(xiàn)弱的細(xì)胞死亡效應(yīng)，藥物濃度增高時(shí)細(xì)胞死亡效應(yīng)卻不明顯。上述結(jié)果表明，可能需要延長(zhǎng)作用時(shí)間才能顯示明顯的細(xì)胞死亡效應(yīng)。

本研究提示，MIT和HCPT在白血病治療方面具有較強(qiáng)作用；同時(shí)提供了一種臨床實(shí)驗(yàn)藥物作用可靠的Annexin V/PI流式雙參數(shù)分析方法。有研究表明，可溶性的腫瘤壞死因子家族配體（sTRAIL）具有明顯的腫瘤細(xì)胞增殖抑制效應(yīng)和凋亡誘導(dǎo)作用［13］。文獻(xiàn)報(bào)道，NF-κB可增強(qiáng)HHT誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡［14］?？鼓[瘤藥物與生物制劑聯(lián)合使用將會(huì)給腫瘤治療帶來新的突破。

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篇7

1病史概況

患者，男，48歲，系胃癌術(shù)后4月余，雙下肢浮腫近1周人院?；颊?013年1月出現(xiàn)進(jìn)食硬噎感，進(jìn)食固體食物時(shí)明顯，進(jìn)食流質(zhì)時(shí)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)上腹部疼痛不適，2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會(huì)診示:胃竇體交界處腺癌。于2013年2月26日在全麻下行根治性全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。術(shù)中見:腫瘤位于胃竇體交界處，大小約4 cm x 3 cm，潰瘍浸潤(rùn)型，質(zhì)硬，侵及全層。2013年3月6日術(shù)后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌,2 cm x1.5 cm x0.6 cm大小，侵及薪膜下層;另送(吻合口)組織2件均未見癌累及;責(zé)門周圍檢及淋巴結(jié)2枚、小彎側(cè)檢及淋巴結(jié)5枚，均未見癌轉(zhuǎn)移;網(wǎng)膜組織充血。術(shù)后未行輔助治療。1周(2013年7月14日)前患者出現(xiàn)雙下肢輕度凹陷性水腫，無疼痛麻木，無活動(dòng)障礙。2013年7月18日肝膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹腔少量積液。胃鏡未見明顯異常?，F(xiàn)為求進(jìn)一步治療人腫瘤科。病程中，患者神清，精神可，無發(fā)熱及惡心嘔吐和腹痛腹瀉，大小便正常，近期體重未見明顯減輕。

體格檢查:神清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺(-)，腹軟，無壓痛，無反跳痛，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢輕度凹陷性水腫，NS(-)。

輔助檢查:2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會(huì)診示:胃竇體交界處腺癌;2013年3月6日術(shù)后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌;2013~07~18月干膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹腔少量積液。

人院診斷:胃癌術(shù)后伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2治療經(jīng)過

患者2013年7月21日人院，完善相關(guān)檢查，肝功能示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶71U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶68U/L，谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶U/L，免疫十項(xiàng)正常，余生化檢查無明顯異常。7月23日(人院第3天)給子異廿草酸鎂150 mg靜脈滴注，每天1次保肝治療。7月24日(人院第4天)PET-CT檢查結(jié)論示:胃癌術(shù)后，吻合口處脫氧葡萄糖(Iluorodeoxyglucose,FDG)代謝增高，延遲顯像進(jìn)一步增高，腹腔內(nèi)腫大淋巴結(jié)影,FDG代謝增高，考慮胃癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;雙側(cè)胸腔少量積液，椎體退行性變。排除化療禁忌于7月29日(人院第9天)給子EOX方案(表阿霉素50 mg d1-2+奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱1.0 g每天2次，d1-14)化療。2013年8月1日復(fù)查肝功能示:總膽紅素31.6 mol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶218U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶162 U/L，谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶76 U/L，停用卡培他濱，并給子多烯磷脂酞膽堿10 mL聯(lián)合異廿草酸鎂200 mg靜脈滴注，每天1次、雙環(huán)醇片50 mg口服，每天3次、苦參素氯化鈉100 mL靜脈滴注，每天1次護(hù)肝降酶治療。2013年8月2日查戊肝抗體陰性。2013年8月5日復(fù)查肝功能示:總膽紅素28. 68mol/L、直接膽紅素7.62mol/L、間接膽紅素21. 0mol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶115 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶135 U/L，谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶78U/L，乙肝定量正常。2013年8月7日復(fù)查肝功能示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶125 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶135 U/L,，谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶69 U/L者出院繼續(xù)口服廿草酸二鉸腸溶膠囊、雙環(huán)醇片保肝降酶治療。

3分析與討論

3.1引起患者肝功能異常的原因患者人院第2天監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)輕微升高，給子異甘草酸鎂護(hù)肝降酶對(duì)癥處理，在靜脈化療結(jié)束、口服卡培他濱第3天后復(fù)測(cè)肝功能指標(biāo)顯著升高，給子保肝、降酶對(duì)癥處理后迅速下降。該患者肝功能異常的原因是什么?查患者無飲酒史，排除酒精肝，肝臟B超正常、無肝轉(zhuǎn)移，無自身免疫性肝病，免疫十項(xiàng)正常，乙肝定量正常，手術(shù)時(shí)查肝功能亦正常。

那么該患者肝功能異常是否與藥物有關(guān)?根據(jù)腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)藥物相關(guān)性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)用藥與血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時(shí)間是否存在時(shí)序關(guān)系;(2)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷;(4)再激發(fā):如果患者有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項(xiàng)相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中的2項(xiàng)加上第(4)項(xiàng)基本可確診為DILI。追溯病史，(1)患者在化療后出現(xiàn)肝功能異常;(2)所使用的化療藥物均有引起DILI的報(bào)道;3)無其他疾病原因;(4)患者在人院前曾口服去氧氟尿著膠囊3 d(具體劑量不詳)，有輕微肝功能異常，再次化療后(其中去氧氟尿著與卡培他濱同為氟尿尿嘧啶類藥物，在體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為氟尿尿嘧啶而起作用)出現(xiàn)肝功能異常，且轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限的2倍，綜上考慮該患者肝功能異常的原因基本可確診為DILL。

該患者肝損傷可能的藥物是什么?藥師分析認(rèn)為，患者人院時(shí)(化療前)肝功能異常，考慮服用去氧氟尿著引起，化療后復(fù)測(cè)肝功能指標(biāo)明顯升高，考慮為化療藥物引起，奧沙利鉑、卡培他濱、表柔毗星均可引起肝損傷。奧沙利鉑說明書提示極少見(,1/10 000)肝竇阻塞綜合征，且多項(xiàng)研究已證實(shí)了奧沙利鉑使用與肝竇損傷的關(guān)系。卡培他濱說明書提示有上市后肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報(bào)道。表柔毗星亦有致肝損傷的報(bào)道。結(jié)合患者既往使用去氧氟尿著后出現(xiàn)肝損傷，后服用卡培他濱再次出現(xiàn)，而兩者均為氟尿嚓吮類藥物。去氧氟尿著是氟尿嚓吮( Iluorouracil,5-FU)的前體藥物，服用后在肝臟被尿嘧啶核著磷酸化酶轉(zhuǎn)換成游離的5-FU，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用，培他濱主要由肝臟中的浚酸醋酶轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟胞著，再經(jīng)腫瘤組織中和肝臟內(nèi)高度表達(dá)的胞著脫氨基酶的催化下轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟尿尿嘧啶核著，最后在腫瘤組織中含量較高的胸著磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用，氟尿尿嘧啶可引起肝脂肪變性，進(jìn)而發(fā)生肝功能異常，最終導(dǎo)致肝損傷，故藥師分析此患者肝功能異常的原因不排除與氟尿尿嘧啶類藥物有關(guān)，因此建議醫(yī)師停用卡培他濱并子以保肝治療。

3. 2保肝藥物的選擇藥物性肝損的治療原則應(yīng)立即停用有關(guān)或可疑藥物(治療關(guān)鍵)、促進(jìn)致肝損藥物清除和應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、治療肝功能衰竭，盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用于致病藥物相同或相似的藥物。該患者首先立即停用了卡培他濱，其次使用了多烯磷脂酞膽堿、異廿草酸鎂、雙環(huán)醇及苦參素氯化鈉保肝治療。

多烯磷脂酞膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，在體內(nèi)以完整形式與受損的肝細(xì)胞膜結(jié)合，修復(fù)受損的細(xì)胞，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜。鄭于珠回顧分析94例化療后出現(xiàn)不同程度肝功能損害的腫瘤患者給子多烯磷脂酞膽堿治療，結(jié)果顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶( A9T)、總膽紅素(TBIL)水平均有不同程度的降低，且未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。異廿草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。異廿草酸鎂治療抗腫瘤藥物引起的急性藥物性肝損傷的臨床試驗(yàn)中顯示，異廿草酸鎂治療1周時(shí)的總有效率即達(dá)91.43%，且血清ALT和AST水平均在1周時(shí)就出現(xiàn)明顯降低，治療2周時(shí)的ALT和AST復(fù)常率均顯著優(yōu)于硫普羅寧組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 0.05 )。雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，近期研究表明，雙環(huán)醇可通過清除自由基，調(diào)節(jié)機(jī)體自由基清除系統(tǒng)，保護(hù)線粒體功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等保護(hù)機(jī)制起到防治化學(xué)性肝損傷的作用[川?？鄥⑺芈然c能降低乙型肝炎病毒(HBV)感染血清HBV-DNA水平。

藥師認(rèn)為，多烯磷脂酞膽堿、異廿草酸鎂、雙環(huán)醇護(hù)肝、降酶治療是可行的，但聯(lián)合用藥太多，建議住院期間可以選擇多烯磷脂酞膽堿、異廿草酸鎂靜脈滴注快速降酶、保肝，肝功能明顯恢復(fù)后可以改為口服雙環(huán)醇、廿草酸二鉸膠囊出院治療。研究表明使用異廿草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酞膽堿治療藥物性肝損害，ALT,AST,TBIL水平下降程度較單用多烯磷脂酞膽堿更加明顯，且緩解率更高，同時(shí)安全性亦較好。苦參素氯化鈉用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染，而該患者考慮為藥物性肝損傷，無使用適應(yīng)證，建議停用。醫(yī)師采納藥師建議僅使用多烯磷脂酞膽堿和異廿草酸鎂保肝治療。治療6d后復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)。

3. 3藥學(xué)監(jiān)護(hù)異廿草酸鎂注射液說明書建議使用10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，而該患者使用了5%葡萄糖注射液為溶媒，藥師對(duì)其溶劑問題查找相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)異廿草酸鎂在0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液中5h內(nèi)外觀、pH值、紫外吸收光譜均無顯著變化，而不同直徑的不溶性微粒配伍后明顯增多，但5%葡萄糖注射液與10%葡萄糖注射液間微粒數(shù)無顯著性差異。對(duì)于該患者選用了5%葡萄糖注射液藥師并未干預(yù)，而注重觀察藥物稀釋后有無不溶性微粒及監(jiān)護(hù)患者在使用過程中的反應(yīng)。另外，多烯磷脂酞膽堿不可用含電解質(zhì)的溶液稀釋，應(yīng)緩慢靜滴。

注意觀察用藥的不良反應(yīng):如過敏、消化道反應(yīng)、皮疹、水鈉潴留等。每3~5天復(fù)查肝功能，若肝功能下降不明顯，應(yīng)調(diào)整保肝藥物，并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。

還應(yīng)注意避免使用有肝損傷的藥物，在選擇抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)盡量避免選擇氟尿嘧啶類藥物。雖然患者考慮為氟尿嘧啶類藥物引起的肝損傷可能性大，但亦不能排除奧沙利鉑、表柔毗星可能，故一也應(yīng)避免使用，可考慮選用紫杉類藥物、順鉑等?；颊呦乱化煶倘嗽夯熐皯?yīng)復(fù)查肝功能，在化療過程中還可選用還原性谷肌廿膚預(yù)防肝功能異常，但應(yīng)注意還原性谷肌廿膚應(yīng)在化療之后使用，避免其影響抗腫瘤藥物的療效。

篇8

【關(guān)鍵詞】 蜂膠；地塞米松；外敷；抗腫瘤藥外滲；靜脈炎

隨著抗腫瘤藥物的大量應(yīng)用，抗腫瘤藥物外滲引起的靜脈炎呈上升趨勢(shì)，靜脈炎的發(fā)生不僅給患者帶來痛苦，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給護(hù)理人員增加靜脈穿刺的難度,影響患者的治療，甚至影響搶救。為減輕靜脈炎引起的不良反應(yīng)，減輕患者痛苦,降低患者負(fù)擔(dān),縮短靜脈炎的治療時(shí)間，提高靜脈血管的再使用率,有效保護(hù)外周靜脈血管，使患者順利完成抗腫瘤治療的療程，我課題組研究了蜂膠加地塞米松來治療靜脈炎的新方法。

1 研究方法

1．1 一般資料 2003年2月至2007年11月，我課題組選擇因靜脈使用抗腫瘤藥物致靜脈炎且符合研究條件的的患者160例進(jìn)行研究,其中男112例,女48例,年齡19～70歲。肺癌46例,胃癌31例,食管癌41例，惡性淋巴瘤12例，乳腺癌30例,其他 20例；其中發(fā)生兩次外滲者9例。本課題組發(fā)生靜脈炎的抗腫瘤藥物有：長(zhǎng)春瑞賓(蓋諾)128例、表阿霉素10例、紫杉醇6例、多西紫杉醇5例、阿霉素9例、其他2例。

1．2 方法

1．2．1 分組方法 抗腫瘤藥物發(fā)生外滲靜脈炎后，采取拋幣法隨機(jī)分組，將研究對(duì)象160例分為A組81例與B組79例；A組使用50%硫酸鎂濕敷,B組使用蜂膠乙醇提取液10 ml+地塞米松1 ml(5 mg)混合液濕敷。兩組性別、年齡、病情、血管條件、抗腫瘤藥物等因素經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異(P>0．05)，具有可比性。

1．2．2 操作方法 當(dāng)發(fā)生抗腫瘤藥物外滲后引起皮下腫脹時(shí)立即拔出留置針，再用10 ml注射器回抽,盡可能抽出局部藥物,再用10%利多卡因5 ml沿腫脹疼痛區(qū)做環(huán)形封閉。A組以硫酸鎂粉劑加蒸餾水配成50%硫酸鎂溶液，取20 ml浸濕6 cm×6 cm的4層紗布，以穿刺點(diǎn)為中心沿血管走向濕敷，外用保鮮膜覆蓋,3次/d，1 h/次,其余時(shí)間暴露。同時(shí)除蓋諾采用冷敷外，其他藥物可適當(dāng)熱敷。B組以蜂膠乙醇提取液10 ml+地塞米松1 ml(5 mg)配成混合液，滴在6 cm×6 cm的4層紗布上,以穿刺點(diǎn)為中心,沿血管走向敷在局部皮膚上,其他方法同A組。

1．3 效果評(píng)價(jià)指標(biāo)

1．3．1 疼痛評(píng)價(jià) 化療藥物外滲引起的局部疼痛評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)使用WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ度疼痛，可耐受,不會(huì)影響睡眠；Ⅱ度疼痛，明顯疼痛,可間斷入眠；Ⅲ度疼痛，劇烈疼痛,不可耐受,不能入眠。

1．3．2 靜脈炎評(píng)價(jià) 靜脈炎判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)靜脈輸液護(hù)理學(xué)會(huì)(INS)所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)劃分:Ⅰ度，穿刺點(diǎn)疼痛、紅和/或腫,靜脈無條索狀改變,未觸及硬結(jié)；Ⅱ度，穿刺點(diǎn)疼痛，紅或/和腫,靜脈條索狀改變,未觸及硬結(jié)；Ⅲ度穿刺點(diǎn)疼痛，紅和/或腫,靜脈條索改變,可觸及硬結(jié)。以抗腫瘤發(fā)生外滲當(dāng)天至第30天，最嚴(yán)重的一次靜脈炎為準(zhǔn)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)疼痛緩解、靜脈炎恢復(fù)情況和血管彈性恢復(fù)情況進(jìn)行兩組間對(duì)比，數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 研究結(jié)果

2．1 局部疼痛緩解情況對(duì)比，見表1。

2．2 兩種濕敷方法對(duì)靜脈炎的治療效果評(píng)價(jià)，見表2。

3 討論

3．1 本研究表明蜂膠外敷防治抗腫瘤藥物引起的靜脈炎等有顯著效果， 蜂膠加地塞米松溶液外敷和50％硫酸鎂濕敷兩種治療方法，緩解局部疼痛的有效率分別為58．75％、35．8％；靜脈炎組織恢復(fù)平均天數(shù)分別為(10．28±6．67)d、(21．37±7．33)d；數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P

3．2 抗腫瘤藥物外滲引起疼痛，因患者個(gè)體差異，對(duì)疼痛、耐受力、外滲程度等不同而表現(xiàn)不同癥狀，從表1可以看出，采用傳統(tǒng)50％硫酸鎂濕敷。隨著疼痛級(jí)別升高，緩解率分別為：37．2%,34．4%,33．3%呈下降趨勢(shì)。采用蜂膠地塞米松溶液濕敷，隨著疼痛級(jí)別升高，緩解率分別為：52．6%，63．9％，60．0％呈上升趨勢(shì)。I度疼痛、II度疼痛、Ⅲ度疼痛蜂膠地塞米松溶液濕敷比50％硫酸鎂濕敷比例分別高出15．4％、29．5%、26．7%。且Ⅲ度疼痛緩解率最高為60．0%。很顯然在抗腫瘤藥物外滲后疼痛級(jí)別越高鎮(zhèn)痛效果越好。從表2抗腫瘤藥物外滲后10 d內(nèi)，15 d內(nèi)蜂膠地塞米松外敷靜脈炎恢復(fù)比例最大。

3．3 蜂膠地塞米松混合液治療抗腫瘤藥物外滲性靜脈炎的機(jī)制 蜂膠是蜜蜂群體的一種副產(chǎn)品。蜜蜂從樹林新生枝芽處采集保護(hù)植物嫩葉的天然樹脂，并于本身喉腺分泌物混合而形成蜂膠，它是一種有較強(qiáng)粘性的固體狀、棕黑色、有芳香氣味的物質(zhì)[5]。市場(chǎng)銷售為蜂膠酒精提取液。蜂膠具有對(duì)細(xì)胞代謝非常重要的養(yǎng)份和維生素，且含有植物精油及20種以上類黃酮。它可以使植物在短期內(nèi)快速生長(zhǎng)并具有殺菌力及防腐效果；同時(shí)能凈化血液，強(qiáng)化細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞合成，具有活血化瘀，軟化血管，改善微循環(huán)功效；還具有抗過敏、止血、鎮(zhèn)痛的功用；是一種很好的微循環(huán)改善劑[6]。本觀察結(jié)果證明蜂膠有明確的鎮(zhèn)痛、消腫、殺菌、抗腐生肌、促進(jìn)組織愈合的功效。

地塞米松具有穩(wěn)定溶酶體膜，增加肥大細(xì)胞顆粒的作用，能有效的抑制介質(zhì)釋放，降低血管的通透性，增加細(xì)胞對(duì)各種刺激的耐受性，對(duì)抗各種因素如物理、化學(xué)、免疫等引起的炎性反應(yīng)。利多卡因可以阻斷化療藥物滲出引起的血管平滑肌反應(yīng)，還可以阻斷炎性刺激引起的交感神經(jīng)興奮的傳出，有效地減輕疼痛和炎癥反應(yīng)[7]。

因此蜂膠地塞米松混合液治療抗腫瘤藥物外滲引起的靜脈炎具有緩解局部疼痛迅速，有效控制治療靜脈炎，促進(jìn)血管彈性恢復(fù)，增加靜脈血管的再次使用率的效果。該方法優(yōu)點(diǎn)在于局部外用，藥物對(duì)局部血管作用時(shí)間長(zhǎng)，克服了全身靜脈用藥時(shí)因血液稀釋而造成的藥物濃度降低，局部停留時(shí)間短，從而導(dǎo)致局部預(yù)防效果不良。該方法操作簡(jiǎn)單，取材方便，無毒副作用，使用安全，減輕患者痛苦，有效保護(hù)外周靜脈，提高靜脈再次使用率，為臨床解決了實(shí)際困難，增加患者腫瘤治療的信心，堅(jiān)持完成治療療程。

參考文獻(xiàn)

1 崔慶新，劉國(guó)富.蜂膠乙醇提取物組成 GC/MS研究.天津產(chǎn)物研究與開發(fā),2001,(13):36-38.

篇9

目的 了解抗腫瘤藥使用情況，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法 對(duì)解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院2005—2007年抗腫瘤藥物注射劑銷售金額、藥理分類及用藥排序等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果 該院抗腫瘤藥注射劑銷售金額占藥品年度總銷售金額的9．45％、12．75％、16．1％；其他類抗腫瘤藥物、植物類抗腫瘤藥物和抗代謝類抗腫瘤藥物銷售金額約占抗腫瘤藥銷售金額的80％。結(jié)論 抗腫瘤藥注射劑中其他類抗腫瘤藥物、植物類抗腫瘤藥物和抗代謝類抗腫瘤藥物系抗腫瘤主要用藥，其銷售金額與用藥頻度在用藥管理中具有同等重要的地位。

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤藥；用藥分析；銷售金額

目前，惡性腫瘤日益威脅著人類的生命和生活質(zhì)量，而化療仍是綜合治療惡性腫瘤的主要手段之一。近些年來，許多進(jìn)口藥、新藥替代了老藥，隨之而來的是藥品價(jià)格的提高，這給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。因此，安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理地應(yīng)用抗腫瘤藥，提高治愈率、延長(zhǎng)腫瘤病人的生存期、提高生命質(zhì)量是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要挑戰(zhàn)。本研究對(duì)解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院住院藥房注射劑抗腫瘤藥品的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以了解該院抗腫瘤藥品的使用情況及應(yīng)用趨勢(shì)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

本文資料來源于解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)庫2005—2007年抗腫瘤藥物注射劑數(shù)據(jù)消耗，包括藥物的品種、規(guī)格、劑型、銷售數(shù)量和金額等。

按照國(guó)家基本藥物分類原則將抗腫瘤藥分為6個(gè)亞類：烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、植物來源抗腫瘤藥、抗腫瘤激素、抗腫瘤雜類及抗腫瘤輔助藥。統(tǒng)計(jì)該院2005—2007年抗腫瘤藥銷售總金額、抗腫瘤藥總品種數(shù)、各亞類銷售金額及構(gòu)成比。

1．1 各年度抗腫瘤藥物消耗占年度藥品總消耗的百分比

統(tǒng)計(jì)2005—2007年各年度全院用藥總金額和抗腫瘤藥物消耗金額， 計(jì)算各年抗腫瘤藥物消耗金額及占年度的藥品總消耗的百分比，2005—2007年分別為9．45％、12．75％、16．1％。

1．2 各類抗腫瘤藥消耗分析

參照陳新謙、金有豫、湯光主編的《新編藥物學(xué)》第16版分類方法，計(jì)算各類抗腫瘤藥物的用藥金額構(gòu)成比。

2 結(jié)果

統(tǒng)計(jì)2005—2007年各年度抗腫瘤藥物消耗金額，以及各年度消耗排前20位藥品排序。見表1～3。表1 針劑抗腫瘤藥品種數(shù)、消耗總金額及百分比（略）表2 各亞類抗腫瘤藥品品種分配、銷售金額及構(gòu)成比較（略）表3 年抗腫瘤藥物消耗金額前20位藥品排序（略）

3 分析與討論

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院為一所綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院，腫瘤科分設(shè)兩個(gè)病區(qū)，以肺癌、骨癌、肝癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌等為主。由表1可見，抗腫瘤藥物在該院用藥占重要位置，藥品比例在12．7％左右，逐年略有上升，抗腫瘤藥物消耗金額年增長(zhǎng)與全院用藥金額增長(zhǎng)趨勢(shì)一致。隨著近年來新型抗腫瘤藥的研制及醫(yī)患對(duì)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的關(guān)注，抗腫瘤藥物及其輔助用藥品種數(shù)有所增長(zhǎng)。

由表2可見，抗腫瘤植物藥、 其他類抗腫瘤藥是該院抗腫瘤藥物的主體。 3年中兩類藥品消耗金額交替領(lǐng)先， 平均占抗腫瘤藥物總金額的73．96％?？鼓[瘤治療多采用聯(lián)合化療方案，聯(lián)合化療可提高療效，鉑類藥物仍為大多數(shù)抗腫瘤經(jīng)典方案中的一線藥物，隨著腫瘤患者的增加，使得其他類抗腫瘤藥物的消耗也有所增長(zhǎng)。近年來免疫學(xué)和現(xiàn)代分子藥理學(xué)的理論認(rèn)為，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善患者生活質(zhì)量是腫瘤綜合治療的環(huán)節(jié)之一，這一點(diǎn)也越來越被廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者及家屬所認(rèn)可，而抗腫瘤輔助治療藥物正是多為對(duì)機(jī)體有調(diào)節(jié)作用的藥物，能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、減少化療毒副作用、改善患者生活質(zhì)量、幫助患者堅(jiān)持完成化療，且適用于各類腫瘤患者，所以消耗金額上升。再加上價(jià)格昂貴的單克隆抗體在該院的應(yīng)用，造成了抗腫瘤輔助用藥消耗金額的持續(xù)增長(zhǎng)。

抗腫瘤植物藥很受重視，紫杉醇、多西紫杉醇、消癌平等金額消耗3年來一直名列前茅，這符合當(dāng)前“回歸自然”的世界新潮流，這與國(guó)內(nèi)研制和生產(chǎn)新開動(dòng)天然抗腫瘤藥物及其毒副作用相對(duì)較小有關(guān)。

3年中抗代謝藥的消耗金額及比例增長(zhǎng)呈逐年上升趨勢(shì)，平均占抗腫瘤藥物總金額的14．59％。特別是吉西他濱持續(xù)兩年消耗金額位居第2位。

抗腫瘤抗生素以表柔比星和吡柔比星較為常用，消耗金額平均占1．36％。傳統(tǒng)的烷化劑類抗腫瘤藥物，因其毒副作用相對(duì)較大，且研究進(jìn)展緩慢等原因，3年來平均份額在1．9％左右。而激素類藥物臨床適應(yīng)證局限于乳腺癌、前列腺癌等與內(nèi)分泌有關(guān)的惡性腫瘤，由于此類患者相對(duì)少，故銷售金額比例僅在0．2％左右。

由表3可見，用藥金額穩(wěn)居前列的紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、奧沙利鉑等均為新型臨床一線治療腫瘤藥物。與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比具有高效低毒的藥效特點(diǎn)，盡管價(jià)格高，病人愿意接受，因而臨床使用廣泛。紫杉醇作為晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等一線治療，此類腫瘤均為近年來高發(fā)，3年間該院銷售金額居高不下；紫杉醇類的另一新藥多西紫杉醇，作用與紫杉醇相似，但抗腫瘤譜更廣，與紫杉醇間具有不完全交叉耐藥，與順鉑、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥無交叉耐藥[1]。隨著對(duì)腫瘤病人化療質(zhì)量的重視，該院止吐藥用量增加，托烷司瓊銷量上升，一度越至首位。今又生、培美曲塞二鈉、美羅華、西妥昔單抗、恩度等均為近年來研制出的新型抗腫瘤藥物，被臨床所重視，雖用量暫不大，但因價(jià)格過高消耗金額上升迅速，且為今后發(fā)展的趨勢(shì)。

以上分析可以看出目前該院抗腫瘤藥物治療的現(xiàn)狀及用藥傾向，基本符合我國(guó)當(dāng)前藥品消耗總趨勢(shì)?？鼓[瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥發(fā)展[2]。隨著市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和“以人為本”意識(shí)的增強(qiáng)，臨床醫(yī)師在使用抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)堅(jiān)持以治療為目的、提高療效、降低毒性的用藥原則，掌握臨床治療方案，防止濫用，不斷提高合理用藥水平。如何在延長(zhǎng)腫瘤病人生命的同時(shí)，降低治療費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更好地提高生活質(zhì)量，仍將是工作的重中之重，高效低毒的抗腫瘤藥物也將繼續(xù)成為以后新藥研究工作的方向。

參考文獻(xiàn)

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【關(guān)鍵詞】 酚性化合物；抗腫瘤機(jī)制；制備方法；綜述

Abstract：Phenolic compounds，the effective fraction in many Traditional Chinese Medicines，have significant antitumor effects. The mechanism are antioxidation，cell proliferation suppression，apoptosis induction，cell signal transduction disturbing and tumor suppression gene activity enhancing，cell cycle disturbing etc.By modern separation technology，they can be extracted and purified.In this article recent research progress in antitumor mechanism and preparative method of phenolic compounds was reviewed.

Key words：Phenolic compounds；antitumor mechanism；preparative method；review

酚性化合物存在于多種植物性中藥中，在抗腫瘤中藥中普遍存在，如葛根、黃芩、金銀花、獨(dú)活、厚樸、銀杏、黃芪、虎杖、藤梨根等均含有多酚。酚性化合物主要包括黃酮類、香豆素、木脂素等，它們具有顯著的抗腫瘤活性。

1 酚性化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

黃酮類化合物的基本母核早期指2—苯基色原酮，近年來泛指2個(gè)苯基通過3碳鏈相連形成的化合物，即具有C6C3C6基本骨架。它們是一類多酚化合物，每個(gè)苯環(huán)上可連接上取代基，取代基多為羥基、糖基或多糖，如黃酮、黃酮醇、異黃酮、查耳酮及它們的二氫衍生物和黃烷醇、花青素、槲皮素等。它們具有顯著的抗腫瘤活性，因其苯環(huán)上取代基不同，其抗癌、抗氧化等作用效果差別很大。B環(huán)上有一鄰位酚結(jié)構(gòu)和飽和的C環(huán)顯示出最強(qiáng)的抗腫瘤活性［1］。含有黃酮類化合物的中藥材有葛根、黃芩、枳殼、陳皮、山楂、蒲黃、丹參、川芎、銀杏、甘草等。木脂素是一類生物調(diào)節(jié)物質(zhì)，可分為游離的脂溶性木脂素和含配糖體的水溶性的木脂素。它屬于苯丙素類，結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)苯丙素。它對(duì)小細(xì)胞肺癌、白細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效［2］。含木脂素的中藥有厚樸、五味子等。香豆素的化學(xué)名稱為苯并α吡喃酮，或1，2-苯并α吡喃酮。香豆素可看作是鄰羥基肉桂酸的內(nèi)酯，具芳香氣味。根據(jù)環(huán)上取代基及其位置的不同，常將香豆素分為簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。含香豆素的中藥有獨(dú)活、茵陳等。香豆素具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用［3］。

2 抗腫瘤機(jī)制

2.1 抗氧化作用 活性氧可以損傷DNA，細(xì)胞在DNA損傷未修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)的條件下分裂從而引起突變的發(fā)生，如果突變發(fā)生在某些重要的基因上時(shí)則會(huì)引起腫瘤的發(fā)生。而酚性化合物都有個(gè)共同的特性就是含有酚羥基，酚性化合物中的酚羥基能夠與自由氧作用。酚性化合物的抗氧化作用機(jī)制為：作用于與自由基有關(guān)的酶；阻斷自由基鏈的傳遞；與誘導(dǎo)氧化的過渡金屬離子絡(luò)合［4］。

2.2 阻斷細(xì)胞周期，抗細(xì)胞增殖作用 腫瘤是細(xì)胞無限增殖的結(jié)果。芹菜素（apigenin）具有誘導(dǎo)C50和308小鼠皮膚細(xì)胞和人白血病細(xì)胞（HL-60）周期停止于G2/M期的作用，此作用于除去芹菜素2小時(shí)后可逆轉(zhuǎn)［5］。

2.3 抑制DNA合成，破壞DNA結(jié)構(gòu) 參與DNA合成過程的許多酶都可能成為酚性化合物抗腫瘤作用的靶點(diǎn)，這些酶的抑制劑在一定的程度上可以阻斷DNA的合成。如柚皮苷（naringin）能阻止藻毒素（algal toxins）和微胞藻素（microcystinLR）對(duì)肝細(xì)胞角蛋白細(xì)胞骨架過度磷酸化和破壞作用［6］。

2.4 干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 酚性化合物能抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的酪氨酸蛋白激酶（TPK）和蛋白激酶C（PKC）的活性。TPK能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，它能激活PKC和誘導(dǎo)原癌基因表達(dá)。有人對(duì)14種黃酮類化合物抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的酶——磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα）活性的作用進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制作用大小順序：楊梅黃酮>藤黃菌素>芹菜苷配基>漆樹黃酮>槲皮素［7］。黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)與它們對(duì)激酶的抑制作用強(qiáng)度有關(guān)，一些黃酮類化合物既能抑制PKC，也能抑制EGFR的TPK活性。構(gòu)效分析發(fā)現(xiàn)，B環(huán)上羥基的位置和數(shù)量以及C2C3鍵的飽和度是黃酮類化合物抑制PI3K活性大小的重要因素［8］。

2.5 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 有人［9］發(fā)現(xiàn)，芹菜苷配基、藤黃素和槲皮素能使腫瘤細(xì)胞C3H10T1/2CL8細(xì)胞P53堆積和細(xì)胞凋亡，凋亡發(fā)生在細(xì)胞周期的G2/M時(shí)相外，G2/M停止呈P53依賴性，成纖維細(xì)胞P53敲除后此作用就不會(huì)發(fā)生。這些黃酮誘導(dǎo)凋亡的作用大小依次為芹菜苷配基>槲皮素>楊梅黃酮>山奈黃素。甘草查爾酮－A、黃芩配基均有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用［10］。

2.6 促進(jìn)抑癌基因表達(dá)和抑制癌基因表達(dá) 槲皮素能抑制K－ras，H－ras和N－ras基因表達(dá)，使癌基因產(chǎn)物表達(dá)量降低［11］。槲皮素還能降低大腸癌細(xì)胞系和原發(fā)性結(jié)直腸癌組織穩(wěn)態(tài)的P21－ras蛋白水平，呈時(shí)間和劑量依賴關(guān)系，10μmol·L1的槲皮素處理細(xì)胞24h后，P21－ras蛋白表達(dá)降低了50%。

3 酚性化合物的提取和分離純化

3.1 提取方法

3.1.1 熱水提取 水提取過程中要考慮加水量、浸泡時(shí)間、煎煮時(shí)間及煎煮次數(shù)等因素。此工藝成本低、安全，適用工業(yè)化大生產(chǎn)，但是用水提取時(shí)，提取液中雜質(zhì)較多（如無機(jī)鹽、蛋白質(zhì)、糖等），給進(jìn)一步分離帶來許多麻煩?，F(xiàn)在，已經(jīng)很少單一使用本法。

3.1.2 有機(jī)溶劑萃取法 常用的有機(jī)溶劑有甲醇、乙醇、丙酮等。提取方法有冷浸法、滲漉法、回流法。冷浸法不需要加熱，但費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，效率低；滲漉法由于保持一定的濃度差，所以提取效率較高，浸液雜質(zhì)較少，但費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，溶劑用量大，操作麻煩；回流法效率較冷浸法和滲漉法高，速度快，但受熱易破壞的原料不宜用此法。例如：元寶楓葉粉中提取黃酮類物質(zhì)用的是冷浸法，用70％乙醇提取，提取率和黃酮含量都很高，提取物質(zhì)較易濃縮和干燥［12］；陳皮苷提取用乙醇滲漉法，使用50％或60％的乙醇，16倍提取液時(shí)提取效果最佳［13］；從水飛薊中提取水薊賓，用乙酸乙酯做溶劑，用索氏提取法連續(xù)回流抽提9次，然后在甲醇中經(jīng)多次重結(jié)晶可得到水薊賓純品［14］。

3.1.3 堿性稀醇或堿性水提取 此方法是利用酚羥基的酸性，可以用堿性稀醇或堿性水提取浸出，經(jīng)酸化后得到黃酮類物質(zhì)。主要用的堿性溶液是稀氫氧化鈉和石灰水。氫氧化鈉水溶液的浸出能力高，但雜質(zhì)較多不利于純化。石灰水可以使一些鞣質(zhì)或水溶性雜質(zhì)沉淀生成鈣鹽沉淀，有利于浸液純化，但是浸出效果不如氫氧化鈉水溶液效果好，同時(shí)有些黃酮類化合物能與鈣結(jié)合成不溶性物質(zhì)，不被溶出。一般可以根據(jù)不同的原料使用不同的堿性溶液。例如從中提取黃酮類物質(zhì)時(shí)，用pH10的氫氧化鈉溶液浸出效果較好［15］。

3.1.4 超聲波法 超聲提取技術(shù)具有提取時(shí)間短、產(chǎn)率高、無需加熱、低溫提取有利于有效成分的保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)。被浸提的物質(zhì)在被瞬間破碎，生物活性保持不變，同時(shí)提高破碎速度和提取率。如以石灰水作溶劑，對(duì)黃連超聲提取30min，所得提出率比浸泡24h高50%［16］。

3.1.5 微波提取 李嶸等人曾用微波法提取過銀杏葉中的黃酮甙，研究發(fā)現(xiàn)，溶劑萃取前對(duì)原料和水的混合液進(jìn)行短時(shí)間微波處理，能大大提高黃酮提取率和縮短溶劑萃取所需的時(shí)間［17］。

3.1.6 酶解法 植物藥的細(xì)胞壁組成物質(zhì)纖維素以及許多植物藥材細(xì)胞內(nèi)含的果膠等物質(zhì)阻止細(xì)胞內(nèi)有效成分溶出。應(yīng)用纖維素酶、果膠酶等可使細(xì)胞壁及細(xì)胞質(zhì)中的纖維素、果膠等物質(zhì)降解，減小有效成分從細(xì)胞內(nèi)向提取介質(zhì)擴(kuò)散的傳質(zhì)阻力，促進(jìn)有效成分的溶出。

3.2 分離純化 酚性化合物的分離純化方法很多，有柱層析、薄層層析、溶劑萃取以及近年來的高效液相色譜（HPLC），氣相色譜等，在此介紹幾種可工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

3.2.1 大孔樹脂吸附法 吸附樹脂已廣泛應(yīng)用于酚性化合物的提取。大孔樹脂吸附法已成為銀杏葉黃酮提取工藝的有效手段［18］。如采用弱極性AB－8大孔樹脂對(duì)葛根黃酮、銀杏葉黃酮進(jìn)行吸附分離，提取物中黃酮含量提高近一倍；用CAD－40大樹脂分離純化柚皮苷效果很好等。這種方法提取效率較高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.2.2 膜分離法 有人［19］將膜分離技術(shù)應(yīng)用于銀杏中黃酮類物質(zhì)的提取，發(fā)現(xiàn)提取效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的提取方法。膜分離技術(shù)具有無相變、能耗低，工藝簡(jiǎn)單，易于連續(xù)化，不污染環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展前景極為廣闊。但目前膜在中藥中使用仍然存在易堵塞，使用壽命短等缺點(diǎn)。

3.2.3 高速逆流色譜 高速逆流色譜技術(shù)在分離純化黃酮、木脂素、香豆素等成分的研究中獲得成功。有人用氯仿甲醇水（33：40：27）體系，700r/m轉(zhuǎn)速，在700min內(nèi)從從黃酮混合物中分離橙皮素、四羥基黃酮和槲皮黃酮［20］。高速逆流色譜固定相是液體，無需固體載體支持，因此完全消除了氣、液色譜中常見的吸附現(xiàn)象，特別適用于分離極性大的組分以及一些生物大分子。利用高速逆流色譜儀可以一次進(jìn)樣幾十毫升，分離近10g的樣品，它不需升溫加熱，也不需要精密的恒流泵，簡(jiǎn)單方便。

3.2.4 離子交換樹脂法 有人用80%乙醇溶液提取豆餅中大豆異黃酮，所得粗提物溶于堿性溶液，經(jīng)離子交換分離可使大豆異黃酮在產(chǎn)物中的含量提高10.57倍［21］。

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