導(dǎo)語：如何才能寫好一篇抗腫瘤藥，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

1 資料與方法

本資料取自腫瘤醫(yī)院2000～2001年藥庫微機(jī)管理系統(tǒng)出庫消耗的抗腫瘤藥的數(shù)量及批發(fā)金額，并參考了部分手工帳用藥出庫數(shù)據(jù)。為了明確體現(xiàn)各類抗腫瘤藥的用藥情況及發(fā)展前景，采用了金額排序的方法進(jìn)行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 2000～2001年抗腫瘤藥類別、金額排序及增長率

2.1 2001年藥物類別及金額 輔助藥34種，占金額59.03%；其他抗腫瘤藥36種，占17.23%；抗生素12種，占5.85%；烷化劑12種，占4.11%；植物藥16種，11.54%；

2.2 2000年藥物類別及金額 輔助藥34種，占金額55%；其他抗腫瘤藥28種，占19.35%；抗生素14種，占7.96%；烷化劑12種，占6.21%；植物藥16種，8.40%。

3 分析與討論

3.1 抗腫瘤藥與藥品總消耗情況 我院作為腫瘤專科醫(yī)院，抗腫瘤藥占有較大比重，現(xiàn)全院有病床1000余張。2000年，2001年抗腫瘤藥消耗金額分別為這兩年藥品消耗總金額的70.09%。

3.2 抗腫瘤藥物的開發(fā)前景 2000～2001年抗腫瘤輔助用藥的金額均居首位，分別占腫瘤用藥消耗總金額的55%、59.03%，是抗腫瘤治療藥消耗金額的1.2、1.4倍。由于輔助用藥可減少放、化療的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存質(zhì)量、促進(jìn)臨床化療方案的順利進(jìn)行，越來越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者的青睞，具有良好發(fā)展前景。但由于抗腫瘤輔助用藥的新品種增加過快，且價(jià)位較高，造成了抗腫瘤輔助用藥消耗金額的持續(xù)增長。

抗腫瘤植物藥增長迅速。2001年比2000年增長了72.61%，2000年前10位抗腫瘤治療藥中植物藥只占1種，2001年上升為3種。已有幾種植物來源的抗腫瘤藥物在臨床上推廣應(yīng)用，但繼續(xù)從植物中開發(fā)親的抗癌藥將極具潛力。

植物用藥發(fā)展的前景是非?？捎^的。2001年前10位抗腫瘤輔助藥中，植物用藥躍居榜首，3種植物用藥的消耗金額占前10位輔助用藥總金額的1/3以上。與傳統(tǒng)的中草藥相比植物用藥具有有效成分含量高、分劑量準(zhǔn)確、便于攜帶服用等優(yōu)點(diǎn)。近年來臨床上已逐漸推出了幾種抗腫瘤植物用藥，對腫瘤具有一定緩解作用，能抑制瘤體生長，提高人體免疫力，且毒副作用較輕，受到醫(yī)藥工作者及患者的普遍關(guān)注。但這些新藥較原來的老藥價(jià)位普遍偏高，且價(jià)格提升幅度較大，給患者帶來了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 抗腫瘤資金消耗集中于少數(shù)新、特藥品 2000～2001年前10位抗腫瘤藥消耗金額分別占抗腫瘤藥消耗總金額的31.11%。合資廠藥品所占市場的份額增長明顯，提高了臨床抗腫瘤用藥層次，與進(jìn)口藥相比具有明顯價(jià)格優(yōu)勢，已有逐步取代進(jìn)口抗腫瘤藥的趨勢。

3.4 臨床用藥還存一些不合理現(xiàn)象 大量資金集中于少數(shù)品種。造成這種狀況的原因是多方面的：①生產(chǎn)銷售方面的不適當(dāng)宣傳，甚至夸大療效，使醫(yī)師和腫瘤患者存在盲目崇尚心理。②現(xiàn)行的藥品促銷政策很不規(guī)范，有待醫(yī)藥行政部門不斷完善。療效是決定藥品用量的重要指標(biāo)，但臨床用藥中有促銷方式對用量的影響更大，一些療效一般配以精致包裝的藥品，在強(qiáng)有力的促銷方式刺激下往往成了醫(yī)院的暢銷品種。③醫(yī)藥不分，以藥養(yǎng)醫(yī)的狀況影響著臨床醫(yī)師的處方行為。④新藥的價(jià)格制訂體系存在著一定弊端，致使一些新上市的藥品價(jià)格普遍偏高。大量廠家紛紛搶占市場，勢必造成一些不合理競爭，產(chǎn)、銷、用三個環(huán)節(jié)對經(jīng)濟(jì)效益存在著共同的追求目標(biāo)，其過猛的增勢是市場刺激的必然結(jié)果。

3.5 基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥目錄對我院抗腫瘤藥使用影響重大

我院共使用抗腫瘤藥品種達(dá)100多個，金額排序前十位的藥物除歐必停、卡培他濱外，其余皆為醫(yī)保用藥。自執(zhí)行省醫(yī)保藥品目錄以來，目錄中新增加的品種如紫杉醇、奧沙利鉑和拓?fù)涮婵祫t進(jìn)入金額排序前十位的藥物，而原在市醫(yī)保藥品目錄中的氟鐵龍未進(jìn)入省醫(yī)保藥品目錄，則用量大減?？梢姡t(yī)保用藥目錄很大程度影響臨床對抗腫瘤藥的使用。

篇2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0413-03

世界衛(wèi)生組織預(yù)測，在未來幾十年中，癌癥死亡人數(shù)將顯著增加，至2015年估計(jì)為900萬例，2030年將增至1140萬例。全球抗腫瘤藥市場是繼心血管藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥后的第三大醫(yī)藥市場，目前正迅速發(fā)展。據(jù)預(yù)測，至2010年，腫瘤藥物的銷售額將增至500多億美元，增長率為11％以上。近年新上市的抗腫瘤藥新分子實(shí)體有依維莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。

腫瘤疫苗利用患者自身的腫瘤細(xì)胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞治療和預(yù)防腫瘤，開辟了一條安全、有效治療腫瘤的現(xiàn)代途徑，部分產(chǎn)品已上市，另有10余個產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續(xù)上市。預(yù)測腫瘤疫苗市場規(guī)模至2012年將達(dá)80億美元。

研發(fā)抗腫瘤釋藥系統(tǒng)是一種挑戰(zhàn)，其發(fā)展趨勢不再是簡單地將藥物制成不同給藥途徑的新制劑，而是病灶靶位給藥。此種新途徑不僅是常規(guī)化療和放療的補(bǔ)充，而且還能防止損傷正常組織和產(chǎn)生耐藥性。一些用于腫瘤釋藥的新型方法采用微粒作為抗腫瘤藥的載體，注入血液循環(huán)后以外加磁場引導(dǎo)藥物靶位給藥。聚乙二醇化藥物注射劑可克服抗癌釋藥的障礙，其它載體還有脂質(zhì)體、微球和單抗等，新近腺病毒載體定位碼基因(sitimageneceradenovec)已獲準(zhǔn)上市。釋藥的戰(zhàn)略是根據(jù)腫瘤的類型和患病部位的不同進(jìn)行靶位給藥：卡莫司汀生物降解植入劑已用于治療腦部惡性腫瘤；栓塞微球能阻塞對腫瘤、類纖維瘤和動、靜脈變形的血供，最終殺滅腫瘤。

腫瘤釋藥系統(tǒng)市場的成長與抗癌藥市場發(fā)展息息相關(guān)。據(jù)預(yù)測，至2010年全球抗腫瘤釋藥系統(tǒng)銷售額將增至184億美元，2015年增至380億美元。新釋藥系統(tǒng)腺病毒載體定位碼基因和腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)引人注目。

1　口服制劑

1.1　依維莫司片

諾華公司產(chǎn)品(商品名：Afinitor)，用于治療晚期腎癌。劑量規(guī)格：依維莫司5和10mg／片。依維莫司屬干擾細(xì)胞通訊、防止腫瘤細(xì)胞生長的激酶類藥物。此藥用于治療已試用過諸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制劑的晚期腎癌。

舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制劑，而依維莫司則專一阻滯哺乳動物雷帕霉素標(biāo)靶(mTOR，一種絲氨酸一蘇氨酸激酶，P13K／AKT的下游產(chǎn)物)，干擾癌細(xì)胞的生長、分化和代謝。mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12，形成抑制絡(luò)合物，從而抑制roTOR激酶活性。依維莫司降低mTOR的下游效應(yīng)物s6核糖體蛋白激酶和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白的活性。此外，依維莫司抑制低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。體內(nèi)、外研究均顯示，依維莫司可降低細(xì)胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。

1.2　替莫唑胺膠囊

先靈葆雅公司產(chǎn)品，歐盟批準(zhǔn)(商品名：Temodal)。劑量規(guī)格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在歐盟獲準(zhǔn)先與放療聯(lián)合治療、而后單一治療新診斷的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和常規(guī)藥物治療后復(fù)發(fā)或加重的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

2　注射劑

2.1　米伐木肽脂質(zhì)體注射荊

IDM制藥公司產(chǎn)品(商品名：Mepact)，用于治療非轉(zhuǎn)移性、可切除的骨肉瘤(少見但是主要造成兒童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年來首個獲準(zhǔn)上市用于改善骨肉瘤患者長期存活的新藥。患者術(shù)前化療，隨后手術(shù)切除骨瘤，而后再化療。在患者接受術(shù)后化療的同時(shí)，靜脈注射給予本品進(jìn)行免疫治療(一周2次共3個月，隨后一周1次共6個月)?；煷輾[瘤，而米伐木肽可徹底清除殘留腫瘤。

米伐木肽通過刺激巨噬細(xì)胞等某些白細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞。該藥制成球形脂質(zhì)體，囊泡內(nèi)是胞壁酰三肽(MTP)。此脂質(zhì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬細(xì)胞去尋找腫瘤并殺滅之。

米伐木肽注射劑獲準(zhǔn)上市是基于Ⅲ期臨床研究結(jié)果。國立癌癥研究所建立協(xié)作組，由兒童腫瘤組(COG)進(jìn)行研究，在冊患者數(shù)約800例。研究評價(jià)了米伐木肽與3-4種輔助化療藥(順鉑、多柔比星、甲氨蝶呤、有或無異環(huán)磷酰胺)聯(lián)合用藥的結(jié)果。研究顯示，米伐木肽與化學(xué)藥物聯(lián)合使用可使死亡率降低約30％，78％經(jīng)治療的患者存活長達(dá)6年以上。

2.2　二鹽酸組胺注射劑

EpiCept公司產(chǎn)品(商品名：Ceplene)，用于防護(hù)淋巴細(xì)胞免受殘留的白血病細(xì)胞破壞和防止急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解后的復(fù)發(fā)。研究表明，Ceplene可減少由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧基、抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞。本品應(yīng)與小劑量白介素-2聯(lián)合用藥。Ceplene已獲準(zhǔn)在歐盟27個成員國以及冰島、列支敦士登和挪威上市。

二鹽酸組胺注射劑獲準(zhǔn)上市是基于其與白介素2聯(lián)合用藥對320例患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究結(jié)果：接受Ce-plene／白介素-2聯(lián)合用藥治療組中有50％多的患者長期無白血病，且患者對Ceplene的耐受性好。

2.3　地加瑞克注射劑

Ferring制藥公司產(chǎn)品(商品名：Firmagon)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規(guī)格：地加瑞克80和120mg／瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對前列腺癌持續(xù)生長至關(guān)重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以往激素療法治療前列腺癌時(shí)初期會造成睪酮濃度激增，由此可能暫時(shí)促進(jìn)腫瘤生長而不是抑制它，但地加瑞克無此現(xiàn)象。

Ⅲ期臨床研究顯示，地加瑞克降低睪酮濃度的效果至少與亮丙瑞林儲庫型注射劑(商品品：LupronDepot)相當(dāng)，而且降低睪酮濃度顯著更快：在治療的第3天，地加瑞克用藥組96％達(dá)到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為0；第14天，地加瑞克組99％達(dá)到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為18％。地加瑞克治療1年中也可始終抑制前列腺特異抗原。

2.4　依扎匹隆(ixabepilone)注射劑

百時(shí)美施貴寶公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，單一用藥治療對蒽環(huán)類、紫杉醇類和卡培他濱等藥物抗藥性的轉(zhuǎn)移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆還可與卡培他濱聯(lián)合用藥治療對蒽環(huán)類、紫杉醇類藥物或?qū)ψ仙即碱愃幬镉锌顾幮郧覍飙h(huán)類藥物治療有禁忌的轉(zhuǎn)移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆屬埃博霉素類微管抑制劑。劑量規(guī)格：依扎匹隆15和45mg／瓶。

美國FDA批準(zhǔn)本品上市是基于依扎匹隆兩項(xiàng)對878例

患者進(jìn)行的多中心、多國臨床研究結(jié)果。隨機(jī)Ⅲ期臨床研究評價(jià)了依扎匹隆和卡培他濱聯(lián)合用藥與單一卡培他濱治療的效果。主要評價(jià)終點(diǎn)表明，依扎匹隆／卡培他濱聯(lián)合用藥能較單一卡培他濱治療顯著延長病情不加重的患者存活期(分別為平均5.7個月和4.1個月，危險(xiǎn)比=0.69)。

3　基因載體制劑

3.1　腺病毒載體定位碼基因注射劑

Ark治療公司產(chǎn)品(商品名：Cerepro)，治療可行手術(shù)的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

本品是腺病毒載體基因藥品，手術(shù)切除實(shí)體瘤塊后多次注射人患者健康腦組織，隨后幾日靜脈給予更昔洛韋。切除腫瘤部位周圍的健康腦組織表達(dá)胸苷激酶，將更昔洛韋轉(zhuǎn)化成專一殺滅分裂細(xì)胞的物質(zhì)。腦內(nèi)腫瘤周圍的健康神經(jīng)元是不分裂的，故對此物質(zhì)不敏感。因而，Cerepro對健康腦細(xì)胞無害卻有助于防止新的腫瘤細(xì)胞生長。

Cerepro完成了兩項(xiàng)安全性和有效性臨床研究，其中一項(xiàng)被認(rèn)為是關(guān)鍵的研究。這些研究顯示其療效顯著，患者平均存活時(shí)間＞7個月，幾乎是常規(guī)治療即切除腫瘤、然后進(jìn)行放療和(或)化療的2倍。

Cerepro由包人病毒“殼(載體)”的基因組成。載體將其所載的作用基因部分輸至靶細(xì)胞內(nèi)(此過程稱為轉(zhuǎn)移)，采用此新基因材料作為生產(chǎn)治療性蛋白質(zhì)的藍(lán)本。Cere-pro采用已充分確立的腺病毒載體(Ad5)技術(shù)導(dǎo)入基因，造成細(xì)胞表達(dá)胸苷激酶(TK)。常規(guī)手術(shù)切除實(shí)體瘤塊后，通過手術(shù)切除實(shí)體瘤留下的腔壁將Cerepro注射入周圍健康腦組織。隨后，腔壁內(nèi)的健康細(xì)胞表達(dá)TK。手術(shù)5d后，給予患者更昔洛韋作為Cerepro治療方案的組成部分。無論是胸苷激酶還是更昔洛韋均無活性，但它們在一起相互作用產(chǎn)生的物質(zhì)可摧毀要分裂的細(xì)胞。細(xì)胞分裂是癌癥的重要特征，而正常腦細(xì)胞不分裂，Cerepro治療可靶向摧毀新形成的腫瘤細(xì)胞。

Cerepro通過促進(jìn)健康細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤摧毀物質(zhì)發(fā)揮作用，這與以往其它基因治療腫瘤途徑不同，后者是將基因直接靶向癌癥細(xì)胞而后摧毀之。以往其它治療途徑有局限性。例如，為了完全殺滅腫瘤細(xì)胞就必須要有足夠大量的基因，然而以目前的病毒載體100％轉(zhuǎn)移是難以達(dá)到的。Ark治療公司創(chuàng)新地采用健康細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生癌細(xì)胞殺滅物質(zhì)，故不需高濃度轉(zhuǎn)移基因。

3.2　腫瘤靶向給藥載基因納米粒注射劑

Epeius生物技術(shù)公司的抗癌基因納米粒注射劑(商品名：Rexin-G)，靜脈輸注可安全、有效地進(jìn)行腫瘤靶向給藥以治療各種癌癥，對包括靶向生物制劑在內(nèi)的其它藥品治療失敗的病例具有很好療效。Rexin-G是全球范圍內(nèi)首個獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥品，是對人體實(shí)際有效的靶向基因釋藥系統(tǒng)。

每一Rexin-G納米粒僅100nm大小。盡管其外形小，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米粒，可釋放致命的專門殺滅腫瘤的基因，選擇性殺死癌細(xì)胞并阻斷其相關(guān)的血供而不損傷正常細(xì)胞和健康組織。

以納米粒釋放殺滅腫瘤的基因是“趨病理”的，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能尋找出并摧毀不管在人體任何部位的腫瘤，減少腫瘤對人體的危害，延長患者存活期并改善生活質(zhì)量。

4　腫瘤疫苗維特斯朋

美國Antigenics公司在俄羅斯獲準(zhǔn)上市的新型產(chǎn)品(商品名：Oncophage)，用于治療復(fù)發(fā)危險(xiǎn)在中間程度的腎癌患者。

本品是在全球批準(zhǔn)的第一個個體化腎癌疫苗。目前，對非轉(zhuǎn)移性腎癌的常規(guī)治療方法是切除患腎，隨后觀察。手術(shù)后這些患者常需預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。腎癌疫苗維特斯朋的獲準(zhǔn)上市意味著在腎癌的早期階段就可使用本品治療。

本品獲準(zhǔn)上市是基于大型、隨機(jī)、腎癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。該研究有604例已切除腎癌的患者(包括俄羅斯8地172例，結(jié)果顯示在接受Oncophage治療的復(fù)發(fā)中間危險(xiǎn)(Ⅰ／Ⅱ高危階段，ⅢT1／2低危階段)患者中，45％以上在臨床上顯著改善了無復(fù)發(fā)存活率(p＜0.01；風(fēng)險(xiǎn)比=0.55)。雖然改善者尚未達(dá)到半數(shù)，但其中25％無復(fù)發(fā)存活期延長約1.7年。

篇3

【摘要】 目的 了解氯法拉濱(簡稱CLO)對骨髓紅細(xì)胞和雄性小鼠生殖細(xì)胞有無致突變和致畸作用，以及對外周血紅細(xì)胞有無溶解作用。方法 采用微核試驗(yàn)檢測CLO對骨髓RBC的致突變性，采用畸變試驗(yàn)檢測CLO對小鼠生殖細(xì)胞的致畸作用，采用人紅細(xì)胞檢測CLO的溶血性。結(jié)果 經(jīng)微核試驗(yàn)，CLO測試組與陽性對照組兩組間差異無顯著性(P>0.01)，與陰性對照組間差異有顯著性(P0.05)，而與陰性對照組之間差異有顯著性(P

【關(guān)鍵詞】 氯法拉濱;微核試驗(yàn);畸變試驗(yàn);溶血性;致畸;致突變

多數(shù)抗白血病藥物的藥理作用是以抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成以及抑制某些聚合酶的作用從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖為特征。所以，世界衛(wèi)生組織(WHO)曾宣布：從DNA入手才是治療腫瘤的關(guān)鍵。氯法拉濱(簡稱CLO)即是如此，作為一種核苷酸還原酶抑制劑，可以使腫瘤細(xì)胞DNA合成終止達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[1]，那么對正常機(jī)體的生殖細(xì)胞、骨髓紅細(xì)胞及外周血紅細(xì)胞的影響是怎樣的呢?我們即對此進(jìn)行了研究。本研究是以小白鼠和體外人紅細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象來了解CLO對它們的反應(yīng)性。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，為評價(jià)CLO對生殖細(xì)胞畸變，對骨髓紅細(xì)胞致突變作用的影響規(guī)律，以及對人紅細(xì)胞的作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 藥品與試劑 CLO制劑：某兄弟院校贈予。陽性對照物：環(huán)磷酰胺，山西普德藥業(yè)有限公司，批號20070302。陰性對照物：生理鹽水。Giemsa染液。pH6.8磷酸鹽緩沖液。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 醫(yī)用離心機(jī)：TL80-1型，中國姜堰市天力醫(yī)療器械有限公司。 恒溫水浴箱：TL-420D型，天力醫(yī)療器械有限公司。顯微鏡：日本OLYMPAS株式會社出品，型號CX200。

1.3 動物 8～12周齡昆明種小白鼠100只，雄性75只，雌性25只，由山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院新藥評價(jià)中心提供，實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號為：SCXK魯20030004。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 微核試驗(yàn)[2～4]

2.1.1 CLO試驗(yàn)組 選用昆明種成年小鼠30只，雌雄各半，運(yùn)達(dá)本室后稱重標(biāo)記，體重23～27g。飼養(yǎng)1周，以觀察其健康狀況使其適應(yīng)本室環(huán)境，適當(dāng)控制飲食，1周內(nèi)使體重變化在4g左右。將CLO配成1mg/ml的濃度。給藥：小鼠按200mg/kg灌胃給藥，連續(xù)1周。骨髓涂片：第八天頸椎脫臼致死小鼠，解剖剪取胸骨;載玻片上滴加小牛血清，用止血鉗擠壓胸骨骨髓液點(diǎn)加于血清中。混勻，推片，自然干燥后滴加甲醇覆蓋涂膜固定。染色：Giemsa染色，將固定好的涂片滴加Giemsa應(yīng)用液，根據(jù)室溫染色維持10～15min后，加2倍pH6.8磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)染3～5min，用PBS沖洗，晾干。觀察計(jì)數(shù)：用雙盲法閱片，高倍鏡下觀察計(jì)數(shù)嗜多染紅細(xì)胞的微核發(fā)生率，每只動物計(jì)數(shù)1000個細(xì)胞。

2.1.2 陽性對照 小鼠10只，雌雄各半，飼養(yǎng)方法、條件同上。取針劑環(huán)磷酰胺200mg，加生理鹽水8ml，再作1：10稀釋，使之成為2.5mg/ml的濃度。每只小鼠按40mg/(kg·d)做腹腔注射，連續(xù)2天，間隔24h，末次注射后6h處死，取骨髓細(xì)胞方法、染色方法、觀察計(jì)數(shù)同CLO試驗(yàn)組，計(jì)數(shù)陽性對照組的微核率。

2.1.3 陰性對照 取小鼠10只，雌雄各半，稱重后以0.4ml/(25g·d)的劑量以生理鹽水灌胃連續(xù)7天，計(jì)數(shù)微核率方法同上。

2.2 畸變試驗(yàn) 此項(xiàng)試驗(yàn)選用健康雄性小鼠，體重23～27g。

2.2.1 CLO試驗(yàn)組 選用健康雄性昆明種小鼠30只，以CLO 20mg/kg灌胃給藥7天后，處死小鼠、摘除附睪，用生理鹽水將血液漂洗干凈，置小燒杯中，用剪刀將附睪縱向剪開，加生理鹽水1～1.5ml，用滴管反復(fù)適度吹打，使均勻散在液體中，靜置1min。取上層懸液1滴，加在干凈的載玻片上，蓋上蓋片，立即用高倍鏡觀察，檢查的頭部、體部和尾部的形態(tài)變化。以形態(tài)良好，游動活潑的為正常。以無頭、小頭、胖頭、雙頭、雙尾、無尾及無定形為畸形[3，5]，計(jì)數(shù)1000個的畸變率。

2.2.2 陽性對照試驗(yàn) 取雄性小鼠10只，腹腔注射環(huán)磷酰胺40mg/kg[5]，相當(dāng)于體積劑量為0.4ml/(25g·d)，連續(xù)5天，取方法、計(jì)數(shù)畸變率法同試驗(yàn)組。

2.2.3 陰性對照 取雄性小鼠10只，以0.4ml/(25g·d)的劑量做腹腔注射生理鹽水，連續(xù)7天，用藥時(shí)間、取方法、計(jì)數(shù)畸變率同試驗(yàn)組。

2.3 溶血性試驗(yàn) CLO測試物溶液以1mg/ml為原液進(jìn)行稀釋。

2.3.1 試管設(shè)定 分設(shè)陽性對照、陰性對照試管各1支，測試管1～5號，共7支。

2.3.2 紅細(xì)胞懸液的制備 無菌抽取健康志愿者O型血5ml，置50ml無菌錐形瓶中用玻璃珠搖晃去除纖維蛋白，然后分取1/2移入2支10ml刻度離心管中，各加入生理鹽水5ml，混勻，離心1500rpm 10min，棄上清，洗2次。將所得紅細(xì)胞用生理鹽水稀釋成2%，備用[6]。

2.3.3 加樣 取試管7支，編號。按表1所示，分別加入各溶液。表1 溶血性試驗(yàn)加樣表 (ml)

第6管不加CLO溶液，只加紅細(xì)胞溶液及生理鹽水作為陰性對照;第7管不加CLO溶液和生理鹽水，只加紅細(xì)胞溶液和蒸餾水作陽性對照。1～5管為測試管，加入不同體積的CLO溶液和不同體積的生理鹽水，使其成為遞減的終濃度。將各管置于試管架上輕輕搖勻，置37℃中進(jìn)行恒溫水浴4h，分不同時(shí)段觀察各管的溶血和凝集現(xiàn)象，必要時(shí)用顯微鏡觀察紅細(xì)胞是否完整。顯微鏡觀察方法：將試管輕輕搖勻，取溶液20μl，滴于載玻片上，蓋上蓋片，高倍鏡觀察細(xì)胞的有無及完整性。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 微核試驗(yàn) 小鼠骨髓片經(jīng)Giemsa染色后進(jìn)行閱片，選擇細(xì)胞完整、分布均勻，著色適度的區(qū)域，用高倍鏡觀察[1]。鏡下：嗜多染紅細(xì)胞呈灰白色，因成熟紅細(xì)胞核糖體消失，被染成淡桔紅色，微核大多情況下呈單個圓形，邊緣光滑整齊，游離于細(xì)胞質(zhì)中，嗜色性與核質(zhì)相一致，呈紫紅色或藍(lán)紫色，直徑通常為紅細(xì)胞的1/20～1/5，故稱為微核。CLO測試物與陽性對照、陰性對照的微核發(fā)生率及其對照如表2所示。表2 CLO微核率與陽性對照、陰性對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注：*CLO測試組與陽性對照，陰性對照的比較結(jié)果 CLO測試物與陽性對照和陰性對照的關(guān)系分析：采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所得數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(〖x〗±SD)表示。經(jīng)分析表明，CLO測試組與陽性對照組兩者之間差異無顯著性(P>0.01)，CLO測試組與陰性對照比較差異有顯著性(P

3.2 畸變試驗(yàn) 高倍鏡觀察：每只小鼠計(jì)數(shù)1000個，分計(jì)出正常與異常。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS13.0軟件對統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，組間比較用χ2分割法。結(jié)果見表3。表3 CLO畸變與陽性對照、陰性對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果及比較

結(jié)果表明：畸變試驗(yàn)中，CLO測試組與陽性對照組差異無顯著性(P>0.05)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

3.3 溶血性試驗(yàn) 在37℃水浴中，每隔15min觀察1次，4次后每隔1h觀察1次，共7次，有疑問者取20μl做壓片，顯微鏡觀察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果判定參見表4。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，CLO溶血性試驗(yàn)結(jié)果見表5。表4 紅細(xì)胞溶血、凝血判斷標(biāo)準(zhǔn)表5 CLO溶血性試驗(yàn)結(jié)果

蒸餾水陽性對照管在15min觀察，溶液紅色透明，管底無紅細(xì)胞沉淀，鏡下無細(xì)胞，即為全部溶血。生理鹽水陰性對照管和1～5號CLO測試管各時(shí)段均為上部無色透明，紅細(xì)胞全部沉入管底，搖后紅細(xì)胞分散，液體呈紅色混濁。顯微鏡下觀察形態(tài)，數(shù)量正常，表示不溶血。

4 討論

4.1 CLO對小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞形成微核的效應(yīng) 我們采用的小鼠微核試驗(yàn)是20世紀(jì)70年代初建立的一種利用哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體改變來測定突變作用的實(shí)驗(yàn)方法。具有檢測對骨髓細(xì)胞作用及染色體損傷效應(yīng)的方便、快捷、可靠的特點(diǎn)。已被國際組織如國際經(jīng)濟(jì)合作和發(fā)展組織(OECD)、國際誘變劑、致癌劑防護(hù)委員會(ICPEMC)等推薦為檢測致癌劑、誘變劑廣泛應(yīng)用的遺傳毒理學(xué)方法之一[7～9]。因此，我們利用微核試驗(yàn)作為實(shí)驗(yàn)手段是可行的。微核的形成，起因于染色體斷片或有絲分裂器紊亂，是由染色體斷片或整條染色體在細(xì)胞分裂后期，不能移到細(xì)胞紡錘體兩極而游離于細(xì)胞漿中而形成的。致斷裂物質(zhì)和紡錘體抑制劑都能導(dǎo)致微核的形成。CLO作為一種核苷酸類似物[8～10]，其經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化為三磷酸鹽。首先能有效地抑制核苷酸還原酶，使DNA合成終止;同時(shí)也能抑制DNA聚合酶a ，使DNA鏈不再延長，形成染色體斷片。CLO對不同的細(xì)胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌活性，因此，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。有報(bào)道稱[1]，在2mg/m2的濃度劑量下，干細(xì)胞中CLO的代謝產(chǎn)物三磷酸鹽水平持續(xù)保持較高水平，此水平可持續(xù)抑制DNA的合成。目前，抗腫瘤藥物的特點(diǎn)是治療指數(shù)較小，選擇性較差。在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對正常組織細(xì)胞特別是增殖更新較快的正常組織如骨髓、胃腸黏膜上皮、淋巴組織、毛囊和生殖細(xì)胞等產(chǎn)生不同程度的損害[10]。因此，在骨髓紅細(xì)胞的增殖過程中，可引起染色體有絲分裂紊亂而形成微核是必然的。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，CLO與陽性對照組差異無顯著性(P>0.01)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

4.2 CLO對雄性小鼠生殖細(xì)胞的影響 畸變試驗(yàn)是判斷化合物是否具有生殖毒性的常用方法[3，5]，也是檢測致癌劑、誘變劑常用的遺傳毒理學(xué)方法，它是以的畸變率來評價(jià)化合物的生殖毒性和誘變性的。此試驗(yàn)簡單、經(jīng)濟(jì)，可重復(fù)性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)明確，結(jié)果陽性的化合物可認(rèn)為是哺乳動物生殖細(xì)胞的潛在誘變劑。在本研究中，畸變試驗(yàn)的陽性對照環(huán)磷酰胺和陰性對照的生理鹽水兩組間比較，差異有顯著性(P0.05)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

4.3 CLO對體外紅細(xì)胞的溶解性 對于一種新藥的處方工藝研究，溶血性亦是一個重要的篩選指標(biāo)。目前，國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心所的溶血試驗(yàn)指導(dǎo)原則，是使用常規(guī)肉眼觀察法檢測制劑的溶血性。用該法檢測CLO的溶血性時(shí)，各時(shí)段均未有溶血現(xiàn)象，表明CLO的滲透壓及pH值與人紅細(xì)胞相一致，對紅細(xì)胞膜有很好的保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道[1]，CLO對不同的細(xì)胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌活性。研究表明，本品的濃度水平在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤，如肺癌、腎癌、白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞等的增殖。在一定劑量下[4mg/(m2·d)]，也會導(dǎo)致明顯的骨髓抑制。這與我們的研究中涉及的微核試驗(yàn)和畸變試驗(yàn)是相一致的。以往的生物試驗(yàn)和醫(yī)學(xué)試驗(yàn)表明[11～13]，小鼠得出的研究結(jié)果一般也適用于人類。所以，可以推斷，CLO在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對人類的染色體及細(xì)胞有一定的誘變作用。這需引起人們的高度重視，有必要從多種角度對其進(jìn)行安全性評估。建議長期用藥時(shí)一定要注意用藥劑量，安全用藥。

參考文獻(xiàn)

1 厲穎.急性白血病治療新藥-氯法拉賓. 上海醫(yī)藥，2007，28(6):269.

2 楊榮，陸英.塔拉豆莢粉對小鼠急性毒性和致突變作用研究. 昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，(2):29.

3 張橋.衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)，第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001，113.

4 曹佳，林真(日本)，于爭平.微核試驗(yàn).北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2000，42-64.

5 程鵬，程哲.水楊酸類藥致小鼠畸變的研究.現(xiàn)代康復(fù)，1998，2(11):1208.

6 徐叔云.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1992，1535.

7 邵廣紅，華洪輝.甘草酸二銨注射液溶血性研究. 黑龍江醫(yī)藥，2008，21(4)：41-42.

8 郭淼，尹峰，董毅.氯化鎳對小鼠的毒理作用.自然科學(xué)，2008，39(3)：361-364.

9 多力坤，買買提，王素甫，等.紅湖水質(zhì)對模型動物致突變性的研究.生物技術(shù)通訊，2006，17(4)：597.

10 李端.藥理學(xué)，第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001，364.

11 彭敬. 新抗癌藥8-氯腺苷的毒理學(xué)研究. 中國藥理學(xué)通報(bào)，1996，12(6)：548.

篇4

(表1)中藥及其抗腫瘤作用 豬苓多糖等皆可誘生IFN（21）。TNF、INF是促進(jìn)腫瘤壞死的有效物質(zhì)，其機(jī)制在于能夠抑制腫瘤血管生成。Lee等（22）用原代培養(yǎng)的牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞在Ⅰ型膠原蛋白三維培養(yǎng)基中生成的毛細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為模型，觀察中藥蟾酥中的蟾毒配基Bufalin對血管生成的影響，繪圖像分析儀定量檢測5 nmol/L的Bufalin即可顯著抑制毛細(xì)管的生成，F(xiàn)CM分析可見血管內(nèi)皮細(xì)胞阻滯于G2/M期，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖受到明顯抑制。姜曉玲（23）通過比較實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10μg/ml薏苡仁注射液對腫瘤血管生成的抑制作用非常顯著，其效果優(yōu)于0.1mg/ml維生素E（p

7調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段的復(fù)雜過程，各種腫瘤相關(guān)基因異常表達(dá)的長期積累是癌變過程中的重要環(huán)節(jié)。因而，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)成為治療惡性腫瘤的重要手段。實(shí)驗(yàn)表明，許多經(jīng)臨床證實(shí)有效的抗癌中藥的作用機(jī)制之一就是能夠調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá)。ras癌基因位于真核生物的細(xì)胞核中，其編碼的p21ras蛋白，在結(jié)構(gòu)和功能上與G蛋白相似，與GTP結(jié)合后，參與細(xì)胞生長分化信號的傳導(dǎo)。ras基因發(fā)生點(diǎn)突變后可使細(xì)胞增殖信號持續(xù)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖和癌變。p53是一個抑癌基因，正常的p53基因（即野生型p53基因）能夠抑制細(xì)胞增殖，防止發(fā)生癌變。p53突變后喪失了抑癌功能，而且突變的p53基因具有促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的作用。楊傳標(biāo)等（25）研究顯示，中藥連黛膠囊（黃連、清黛、吳茱萸等）治療胃腸腫瘤治療后患者血清中p21ras和突變型p53蛋白含量顯著下降，說明連黛膠囊具有調(diào)節(jié)胃腸腫瘤ras和突變型p53基因表達(dá)的作用。bcl-2基因有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞凋亡作用，能抑制多種細(xì)胞的凋亡，有助于腫瘤生長。bax基因與bcl-2同族，在功能上二者相反，bax的表達(dá)可加速細(xì)胞凋亡進(jìn)程。二者表達(dá)的比例程度決定細(xì)胞的生存或死亡。凌昌全等（26）發(fā)現(xiàn)人參皂甙能夠抑制白血病細(xì)胞株（6T-CEM）bcl-2基因的表達(dá)，降低bcl-2/bax比率，從而誘導(dǎo)6T-CEM的凋亡。另有報(bào)道（27~29），中藥對c-myc、c-fos、Rb等等其它相關(guān)基因的表達(dá)均有很好的調(diào)節(jié)作用。

8逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性

多藥耐藥性（multidrug resistance ,MDR）是由一種藥物誘發(fā)而同時(shí)對其它多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的抗癌藥物也產(chǎn)生的交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的主要原因之一，臨床上許多新發(fā)腫瘤化療效果明顯，化療后復(fù)發(fā)者再次給予多種化療方案均效果甚差，其主要原因是腫瘤細(xì)胞因化療產(chǎn)生的多藥耐藥性。目前公認(rèn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性產(chǎn)生的主要原因是多藥耐藥基因編碼的P-糖蛋白（P-gp）的高度表達(dá)?？朔苏系K，抗腫瘤藥物的療效將有可能明顯提高。中醫(yī)藥抗腫瘤細(xì)胞多藥耐藥有很大優(yōu)勢，有關(guān)的研究已經(jīng)出現(xiàn)較好勢頭，如張慧珠等（30）采用MTT法從多種中藥單體或提取物篩選腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑，結(jié)果顯示，鉤藤總堿、藥根堿、靛玉紅對KBv200細(xì)胞耐藥具有逆轉(zhuǎn)作用，而姜黃素與長春新堿合用在KB及KBv200細(xì)胞均有增敏作用。復(fù)方三根制劑（藤梨根、虎杖根、水楊梅根等）對K562/ADR和K562/VCR兩株細(xì)胞的多藥耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制是在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)MDR1mRNA,從而降低多藥耐藥細(xì)胞P-gp的表達(dá)（31）。中藥莪術(shù)的有效成份欖香烯不但可以抑制BEL-7402細(xì)胞的生長，且對耐藥株BEL-7402/DOX仍有較強(qiáng)的殺傷作用。同時(shí)經(jīng)欖香烯乳劑長期作用，未能誘導(dǎo)出BEL-7402細(xì)胞的P-gp表達(dá)，說明已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞對欖香烯仍然敏感，且不易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，特別適用于對化療藥物產(chǎn)生耐藥的惡性腫瘤治療（32）。這些均顯示了中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥方面的優(yōu)勢。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，多數(shù)為鈣拮抗劑，因其毒副作用大，靶點(diǎn)單一，半衰期短等問題，難以推廣于臨床，更增加了研究和應(yīng)用中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的必要性。

9其它抗腫瘤機(jī)制

中藥防治惡性腫瘤的作用機(jī)理十分復(fù)雜，在抑制端粒酶活性，抗代謝，抗浸潤轉(zhuǎn)移等方面也均有報(bào)道。如陳澤雄等（33）研究表明，由莪術(shù)、半枝蓮、柴胡等組成的復(fù)方在藥物濃度為10%時(shí)對結(jié)腸癌細(xì)胞端粒酶活性的抑制能力為50%。貫眾（34）和土貝母（35）水提物均可明顯降低線粒體代謝活性，抑制肝癌細(xì)胞的生長。川芎嗪、苦參堿能明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制粘附分子的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移（36）。

10結(jié)語

綜上所述，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制是復(fù)雜的，不管是單味中藥還是復(fù)方制劑，都含有多種成份，因此其作用不是單一的，它們可能具有多方面的作用，如人參具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)腫瘤基因表達(dá)、增強(qiáng)免疫等多重作用。如何從多層次、多學(xué)科對中藥抗腫瘤的作用機(jī)制進(jìn)行具體、客觀、定性定量的研究，以進(jìn)一步揭示其奧秘，尚待中醫(yī)藥科學(xué)工作者的不斷努力。相信，以數(shù)千年中醫(yī)藥理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代藥物理論和生物技術(shù)，中藥的抗腫瘤作用機(jī)制研究和臨床應(yīng)用將會有更大的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

1劉福君，茹祥斌。地黃及六味地黃湯的免疫藥理及抗腫瘤作用。中草藥1996；27（2）：116

2楊傳標(biāo)，殷平善，薛軍。中藥健脾康復(fù)湯治療大腸癌脾虛證臨床療效觀察。河南中醫(yī)藥學(xué)刊2002；102：22

3梁勇，羊裔明，袁淑蘭，等。丹參酮ⅡA誘導(dǎo)原代培養(yǎng)人急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化。華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2000；31（2）：207

4曾小莉，涂植光。人參總皂甙誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞分化初探。腫瘤防治研究2000；27（3）：188

5毛海婷，張鈴，王蕓，等。羊藿多甙抗癌作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究。中藥材2000；23（9）：554

6楊驊，王仙平，郁琳琳，等。欖香烯抗腫瘤作用與誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。中華腫瘤雜志1996；18（3）：169

7曾郁敏，顧立剛，王月齊，等。白首烏甙誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究。中國中醫(yī)藥信息雜志2000；7（6）：25

8 Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute prom yeolcytic leukemia: AS2O3 induces NB4 cell apoptosm with down-regulation of bcl-2 expression and modulation of PMLRARd/PML proteins. 1996; 88(3): 1052

9齊振華，譚柏林，鐘美佐，等。乳香提取物與化療藥物聯(lián)合治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病臨床研究。湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1999；19（3）：37

10丁健?？鼓[瘤藥物研究新進(jìn)展。中國新藥雜志2000；3：150

11 Liu LF, Desai SD, Li TK, et al. Mechnism of action of camptothecin. Ann-N-Acad-Sci. 2000; 92: 21

12蒙凌華，將超，劉兆乾，等。螺旋藻提取物對DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的抑制及對DNA的直接影響。癌癥2000；19（8）：661

13徐瑞成，陳小義，陳莉。Bafalin抗癌機(jī)制研究進(jìn)展。國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊2000；27（4）：201

14蔣超，卿晨，蒙凌華，等。靈芝提取物對DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用及誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡。癌癥1999：18（6）：661

15李金華，何承偉，梁念慈，等。半邊旗抗腫瘤有效成份對HL-60細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性及其細(xì)胞周期的影響。中國藥理通報(bào)1999；20（6）：541

16 Kaye SB. Progress in the treatment of ovarian Cancer. Anti Cancer Druges. 1999; 9: 2731

17廖美德，梁世中。中藥抗腫瘤機(jī)理的研究進(jìn)展。貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2001；23（4）：52

18 Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. N Eng/J Med 1995; 333: 1775

19劉重貞。結(jié)直腸癌患者腫瘤血管形成的臨床病理意義初探。臨床消化病雜志2000；11（4）：175

20陳瑞東。對癌癥有效的中藥方劑。北京：中國醫(yī)藥出版社1992：317

21李家琦，夏英。中藥誘導(dǎo)干擾素作用的探索。上海中醫(yī)藥雜志1994；（1）：34

22 Lee DY, Yasuda M, Yamamoto T, et al. Bufalin inhibits endothelial cell proliferation and angiogenesis in vitro. Life Sci. 1997;60(2):127

23姜曉玲。薏苡仁注射液對血管生成的影響。腫瘤2000；20（4）：313

24華海清, 秦叔逵, 王錦鴻, 等。 三氧化二砷抗腫瘤血管形成研究。世界華人消化雜志2004；12（1）：27

25楊傳標(biāo)，陳蔚文，王建華，等。連黛膠囊對胃腸腫瘤p21ras和突變型p53蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)作用的臨床研究。中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2001；21（10）：736

26凌昌全，俞超芹，潘瑞萍，等。人參皂甙對人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株凋亡基因的影響。中醫(yī)雜志2000；41（3）：176

27何於鵑?？鄥A對K562細(xì)胞早期原癌基因表達(dá)的影響。癌癥 2002；21（4）：370

28王成斌。烏賊墨對H22癌細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度、細(xì)胞核Ca++/Mg++-ATP酶活性及c-fos表達(dá)的影響。山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2000；（4）：422

29司維柯，，姚婕。苦參堿對HepsG2細(xì)胞代謝水平和基因水平的影響。第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2002；24（11）：1346

30張慧珠，楊林，任雷鳴，等。中藥活性成份逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥作用的體外篩選。華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2003；5（5）：265

31馮正權(quán)，郭勇，朱寧希，等。復(fù)方三根制劑逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究。中國腫瘤2003；12（6）：370

32王寶成，郭軍，狄劍時(shí)，等。欖香烯乳劑與腫瘤多藥耐藥的基礎(chǔ)研究。中國腫瘤臨床1996；23（2）：143

33陳澤雄，陳雯，彭俊生，等。中藥復(fù)方抗癌抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株端粒酶活性。中國胃腸外科雜志1999；2（2）：117

34肖正明，宋景桂，徐朝暉，等。貫眾水提物對體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞增殖及代謝的影響。醫(yī)學(xué)研究通訊2000；29（5）：5

篇5

1風(fēng)險(xiǎn)管理

1.1風(fēng)險(xiǎn)識別

在集中調(diào)配抗腫瘤藥物前的準(zhǔn)備階段，由護(hù)士長、藥學(xué)崗長、科室骨干及腫瘤護(hù)理小組、感控科核心成員組成風(fēng)險(xiǎn)控制小組，對所有涉及的相關(guān)人員進(jìn)行訪談，并使用腫瘤護(hù)理小組提供的職業(yè)防護(hù)知識調(diào)查問卷進(jìn)行調(diào)研，了解PIVAS人員防護(hù)知識掌握情況及需求。同時(shí)查詢相關(guān)資料文獻(xiàn)，采用“頭腦風(fēng)暴法”，討論分析PIVAS抗腫瘤藥物接觸的所有環(huán)節(jié)，查找可能發(fā)生危害的部位。1.1.1識別抗腫瘤藥物的危害相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物可通過皮膚、呼吸道、消化道進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、口腔潰瘍等現(xiàn)象產(chǎn)生[3]。接觸時(shí)間長短、抗腫瘤藥物的類型及劑量大小與產(chǎn)生的危害程度有關(guān)[4]?？鼓[瘤藥物一旦發(fā)生溢出，處理不當(dāng)將直接對操作人員的健康造成危害。1.1.2識別風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)（1）抗腫瘤藥品進(jìn)入PIVAS：抗腫瘤藥品由廠家生產(chǎn)，經(jīng)流通經(jīng)營渠道送至醫(yī)院，存放庫房等環(huán)節(jié)，終端運(yùn)送至PIVAS進(jìn)行使用。在運(yùn)輸、貯藏等環(huán)節(jié)均有可能發(fā)生藥品破損。如果接觸藥品的人員在這些過程中未采取任何防護(hù)措施，尤其是在打開外包裝發(fā)現(xiàn)藥品破碎時(shí)，可直至導(dǎo)致工作人員吸入粉塵或被液體藥物污染，導(dǎo)致職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。雖然儲運(yùn)中產(chǎn)生危害的可能性比較小，卻不容忽視。（2）抗腫瘤藥品存放：抗腫瘤藥品進(jìn)入PIVAS后，需要按照藥品的性質(zhì)要求進(jìn)行貯藏，藥瓶表面可能殘留部分粉塵，這與藥物生產(chǎn)過程有關(guān)。因此，在抗腫瘤藥物的貯藏保管環(huán)節(jié)中，若藥品保管不當(dāng)，未封閉貯存而長期暴露于敞開環(huán)境中，也存在人員職業(yè)暴露的風(fēng)險(xiǎn)。（3）排藥核對：在排藥、核對過程中，操作人員不可避免地接觸藥瓶，許多PIVAS人員的危險(xiǎn)防護(hù)意識較差，尤其處于上述崗位人員，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相應(yīng)的防護(hù)措施，如不小心打碎藥瓶，將直接造成呼吸道和皮膚的傷害。（4）抗腫瘤藥物調(diào)配：調(diào)配過程中最容易發(fā)生抗腫瘤藥物的溢出。針頭從西林瓶拔出時(shí)，使用針頭、針筒轉(zhuǎn)移藥物時(shí)，打開安瓿，從針管中排氣，針管中藥物過多（大于容積3/4）時(shí)，很容易造成藥物噴濺或外泄溢出[6]。而在安瓿打開及注射器扎入輸液袋口加入藥液時(shí)，易發(fā)生利器傷害而導(dǎo)致職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。（5）成品核對：倉內(nèi)配制完畢的抗腫瘤輸液需封入密封袋內(nèi)，密封袋的包裝均由倉內(nèi)調(diào)配人員在每袋輸液調(diào)配完畢時(shí)封袋，再放入藥筐中傳出倉外核對，此時(shí)接觸密封袋和藥框的手套上可能攜帶殘余的抗腫瘤藥物，若倉外核對者防護(hù)措施不到位，亦可能直接導(dǎo)致暴露污染。（6）抗腫瘤藥物的輸液打包運(yùn)輸至病區(qū)：核對完畢的輸液，由專人負(fù)責(zé)打包封箱運(yùn)送至病區(qū)，此環(huán)節(jié)操作人員若未采取合適的防護(hù)措施，也有可能象上述環(huán)節(jié)同樣的原因?qū)е卤┞段廴?。?）清場和清潔消毒環(huán)節(jié)：抗腫瘤藥物調(diào)配完畢30min方可進(jìn)行清場工作，配藥倉內(nèi)外各個有可能接觸抗腫瘤藥的角落都可能存在藥物殘留污染，往往重視倉內(nèi)的清場工作，卻對倉外的環(huán)境清場意識不足。（8）抗腫瘤垃圾處理環(huán)節(jié)：在上述的每一個環(huán)節(jié)中都會產(chǎn)生和抗腫瘤物品相關(guān)的垃圾，而國內(nèi)普遍的“指南”只規(guī)范了倉內(nèi)配藥過程中產(chǎn)生的抗腫瘤垃圾的處理，《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》及《醫(yī)療廢棄物管理?xiàng)l例》只提及醫(yī)療垃圾的處理，未具體提及關(guān)于抗腫瘤垃圾的特殊處理要求。因此，在處理垃圾的過程中，若處理人員沒有較高的自我防護(hù)意識和相應(yīng)的防護(hù)措施，發(fā)生垃圾處置不當(dāng)、垃圾袋破損等情況，均可能導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。（9）儀器維護(hù)：儀器維護(hù)人員多為儀器廠家或院內(nèi)設(shè)備維護(hù)人員，對于抗腫瘤藥物的危害及防護(hù)知識缺乏，往往不進(jìn)行防護(hù)就作業(yè)，而儀器內(nèi)面無法清潔部位，如生物柜排風(fēng)管道即可能存在藥物殘留，易導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。

1.2風(fēng)險(xiǎn)評估

以上9個環(huán)節(jié)，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具—FMEA風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評估系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，根據(jù)職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的頻度、嚴(yán)重度和風(fēng)險(xiǎn)可偵測度（風(fēng)險(xiǎn)易被發(fā)現(xiàn)的可能性）三個方面進(jìn)行評價(jià)，計(jì)算：風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值（riskprioritynumber）=發(fā)生頻率（O）×嚴(yán)重度（S）×可偵測度（D），即RPN=O×S×D，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)大小，風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN越高，說明風(fēng)險(xiǎn)水平越高（見表1）。根據(jù)表1，風(fēng)險(xiǎn)控制小組人員討論打分，記錄每項(xiàng)均分，再計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，針對風(fēng)險(xiǎn)識別到的9個環(huán)節(jié)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估，見表2。

1.3制定調(diào)配管理規(guī)范

針對各風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)的分析評測，發(fā)現(xiàn)調(diào)配過程為風(fēng)險(xiǎn)評估指數(shù)最高的環(huán)節(jié)，因此重點(diǎn)加強(qiáng)調(diào)配過程中的風(fēng)險(xiǎn)管理，制定了相應(yīng)的防護(hù)、操作規(guī)范，并且制訂了藥品發(fā)生溢出時(shí)的處理規(guī)范。嚴(yán)格按照《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行操作與防護(hù)，更加注重細(xì)節(jié)管理。1.3.1保證調(diào)配環(huán)境安全抗腫瘤藥物調(diào)配必須在細(xì)胞毒藥物調(diào)配專用的生物安全柜中進(jìn)行，操作前確保倉內(nèi)溫度≤18℃，同時(shí)還需保證調(diào)配倉壓力穩(wěn)定，要求配藥人員入倉前檢查溫度及壓力，確保參數(shù)在正常范圍內(nèi)方可入倉操作。生物安全柜每季度進(jìn)行檢測，按要求定期更換濾過器，確保運(yùn)行狀態(tài)良好，以防止藥物外泄。1.3.2抗腫瘤藥調(diào)配人員資質(zhì)管理調(diào)配抗腫瘤藥物人員上崗前必須經(jīng)過評估及專門培訓(xùn)，必須有充分的自我防護(hù)意識、熟練的藥物調(diào)配技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)考核認(rèn)證合格后方可從事抗腫瘤藥物調(diào)配。1.3.3備齊完善的防護(hù)用物嚴(yán)格按防護(hù)要求備齊防護(hù)用物，包括一次性防護(hù)衣、雙層無粉乳膠手套(中間加一層PE薄膜手套)、N95口罩、防護(hù)眼鏡。并在調(diào)配間內(nèi)備好無菌橡膠手套，要求操作中每30分鐘更換一次橡膠手套。操作臺上鋪一次性一面防滲透、一面可吸收的墊巾，使用帶魯爾接口的螺口注射器，另備利器盒、封口袋、溢出處理箱等。1.3.4細(xì)化操作動作，提高安全操作水平人工調(diào)配要求：每次操作前首先旋緊針頭，以避免注射器與針頭脫落分離導(dǎo)致藥液溢出。操作中盡量避免排氣動作，若必須進(jìn)行排氣，用單手回套針帽的方法，套上護(hù)針帽后再進(jìn)行排氣，以防止排氣過程中藥液溢出。調(diào)配西林瓶藥物時(shí)，操作中使用負(fù)壓抽吸技術(shù)，進(jìn)針時(shí)西林瓶應(yīng)與針筒呈45°角，針頭洞斜面向上，稍用力進(jìn)針。一旦針頭穿過橡皮塞后立即使針頭和針筒呈垂直狀態(tài)[7]。此動作可減少針頭拔出時(shí)的藥液噴濺溢出，同時(shí)在整個抽吸藥液過程中始終保持瓶內(nèi)負(fù)壓，以減少藥物噴濺。調(diào)配安瓿藥品時(shí)，用紗布包裹安瓿，反向向?qū)?cè)打開安瓿以避免藥物向操作者方向噴濺。操作完畢用酒精棉片及時(shí)清除輸液袋口殘余藥液，避免對倉外人員以及病區(qū)護(hù)士的危害。1.3.5操作后垃圾處理每調(diào)配完畢一袋輸液，立即將空西林瓶棄入操作臺內(nèi)的利器盒內(nèi)；安瓿瓶裝入厚密封袋內(nèi)封口后棄入利器盒內(nèi)；注射器不必卸下針頭，整體直接棄入利器盒內(nèi)；其余所有用物除印章及筆以外，一律直接棄入利器盒中；墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒內(nèi)。所有藥物調(diào)配完畢將利器盒完全封閉，從生物柜內(nèi)取出后直接放入雙層醫(yī)療垃圾袋中，同時(shí)脫下外層橡膠手套及防護(hù)服棄入垃圾袋中。防護(hù)服脫下時(shí)需注意不要用手接觸防護(hù)服的外面，用內(nèi)面包裹外面后脫下棄去。將兩層垃圾袋逐層扎好從指定的傳遞窗傳出，保證出倉垃圾袋完好，必要時(shí)外層加套垃圾袋，防止污染倉外人員。1.3.6發(fā)生溢出事件的處理（1）藥物噴濺溢出于墊巾上的處理：對于調(diào)配過程中，發(fā)生藥物噴濺溢出至墊巾上時(shí)，將污染墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒，立即更換新的墊巾繼續(xù)進(jìn)行調(diào)配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件處理流程辦理。（2）溢出事件處理：對于所有的溢出事件，首先應(yīng)確定為大溢出或小溢出事件，再進(jìn)行處理。國內(nèi)常規(guī)是按照污染量進(jìn)行區(qū)分,宜遵循ISOPP建議，根據(jù)污染面積大小區(qū)分，避免小劑量藥物在潑灑后可能造成的較大面積污染。在調(diào)配倉內(nèi)和擺藥控制區(qū)均設(shè)置了溢出處理箱，箱內(nèi)包括兩付乳膠手套、護(hù)鏡、N95口罩、膠帶（標(biāo)識污染面積）、吸附劑、塑料背面吸水墊、一次性毛巾及至少2只厚醫(yī)療垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。張貼了抗腫瘤藥物溢出處理流程并配圖說明，包括了11個步驟：①保持冷靜；②按SOP操作；③穿防護(hù)服；④封閉污染環(huán)境，設(shè)置警示標(biāo)志；⑤選用合適的方法清理；⑥二步清潔；⑦清理的廢棄物丟棄在專用醫(yī)療垃圾袋；⑧防護(hù)服丟棄在專用醫(yī)療垃圾袋中；⑨仔細(xì)沖洗身體；⑩醫(yī)生檢查；輥輯訛記錄。一旦發(fā)生溢出事件，只需根據(jù)流程操作應(yīng)對處理。溢出處擺放警示牌，并用膠帶圍圈標(biāo)識，嚴(yán)禁其他人員接近和擴(kuò)大污染。溢出處理工作應(yīng)首先從污染邊界開始，逐漸向污染中心進(jìn)行，以避免污染擴(kuò)大。

1.險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理

1.4.1建立職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)管控小組，并建立監(jiān)督機(jī)制藥學(xué)部、護(hù)理部、感染控制科，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)督。由PIVAS護(hù)士長、藥學(xué)崗長及科室骨干組成風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)控小組，定期檢查各項(xiàng)防護(hù)措施的落實(shí)情況，討論現(xiàn)存及潛在風(fēng)險(xiǎn)，按照PDCA的程序進(jìn)行持續(xù)管控。1.4.2建立培訓(xùn)考核制度相關(guān)科室定期對所有人員進(jìn)行職業(yè)防護(hù)知識的培訓(xùn)與考核，包括藥師、護(hù)士、實(shí)習(xí)生、后勤維修人員等，考核內(nèi)容包括理論知識和操作技能兩方面，新進(jìn)人員必須經(jīng)過培訓(xùn)、認(rèn)證考核后方可從事抗腫瘤藥物調(diào)配。1.4.3防護(hù)要求制度化制定防護(hù)操作規(guī)范，要求所有人員在可能接觸抗腫瘤藥品的所有環(huán)節(jié)，必須戴橡膠手套，一次性口罩，一次性發(fā)帽。操作中動作輕柔，防止打碎藥品導(dǎo)致職業(yè)暴露危害。1.4.4強(qiáng)化職業(yè)暴露后的支持系統(tǒng)，建立人員健康檔案每年為工作人員進(jìn)行體檢，包括血常規(guī)、胸部X片、B超等，發(fā)生溢出或外泄事件直接導(dǎo)致皮膚或眼睛污染時(shí)，立刻進(jìn)行檢查，登記在溢出事件登記本上，同時(shí)上報(bào)保健科備案，并給予人文關(guān)懷?？鼓[瘤藥物調(diào)配崗位實(shí)行輪班制。對于懷孕、哺乳人員調(diào)離PIVAS崗位[8]。1.4.5建立反饋機(jī)制定期收集操作人員對于職業(yè)防護(hù)方面的意見和建議，并聽取反饋意見，做好持續(xù)改進(jìn)工作。

2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用前后風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（RPN）對比，均數(shù)比較應(yīng)用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比描述，改進(jìn)前后效果比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；P<0.05或P<0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3效果評價(jià)

我院PIVAS在集中調(diào)配抗腫瘤藥物工作準(zhǔn)備階段即開始進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)管理，開展集中調(diào)配抗腫瘤藥物工作以來，未發(fā)生一起和抗腫瘤藥物相關(guān)的職業(yè)傷害事件，也未發(fā)生過與抗腫瘤藥物相關(guān)的環(huán)境污染事件。3.1風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值比較應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制前及控制后6個月，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)RPN值并進(jìn)行比較，見表2。結(jié)果顯示應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理后，PIVAS人員對于風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)有了正確認(rèn)識，主動在各個風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)采取正確防護(hù)手段，主動防護(hù)意識明顯增強(qiáng)，評估出的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3.2對抗腫瘤藥物危害及防護(hù)知識認(rèn)知率比較開展抗腫瘤藥物集中調(diào)配工作前及風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施后6個月，對PIVAS人員及相關(guān)工作人員進(jìn)行針對性問卷調(diào)查，內(nèi)容為專項(xiàng)知識5個方面，并統(tǒng)計(jì)每項(xiàng)內(nèi)容答題正確率，見表3。結(jié)果顯示，所有人員對抗腫瘤藥物危害認(rèn)知率和防護(hù)知識的認(rèn)知率等明顯提高，能做到主動縝密防護(hù)及規(guī)范調(diào)配操作，與應(yīng)用前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

4討論

4.1本研究認(rèn)為，風(fēng)險(xiǎn)管理可以增強(qiáng)操作人員的主動防護(hù)意識，而防護(hù)意識不足主要來源于對風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識不足。包健安等[5]對抗腫瘤藥物職業(yè)暴露的研究顯示，抗腫瘤藥物對環(huán)境的影響隨著PIVAS運(yùn)行年限的增長，污染有自倉內(nèi)向倉外擴(kuò)散的趨勢，且越來越嚴(yán)重，其結(jié)果和人員的防護(hù)意識不足及思想松懈明顯相關(guān)。通過運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理，通過風(fēng)險(xiǎn)的識別與評估，可以明顯提高PIVAS人員對抗腫瘤藥物危害的認(rèn)知率，提高其對每個工作風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)的主動防范意識，讓每個人都能夠主動采取有效應(yīng)對措施，正確的應(yīng)用防護(hù)用品，按規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)配操作。4.2通過長效的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理，可以強(qiáng)化操作人員對抗腫瘤藥物危害的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知，并對風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行有效監(jiān)管，對于人員的調(diào)度排班有明確的制度，有效地降低了抗腫瘤藥物對接觸人員的職業(yè)危害，保護(hù)了PIVAS的工作環(huán)境及操作人員的健康，可減少因職業(yè)危害所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失。4.3風(fēng)險(xiǎn)管理的運(yùn)用，調(diào)動了PIVAS人員的主觀能動性，通過對風(fēng)險(xiǎn)識別、評估、制定實(shí)施對策以及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控與系統(tǒng)管理多個方面，學(xué)會了風(fēng)險(xiǎn)管理的方法及管理工具的運(yùn)用，樹立預(yù)防為先意識，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生前做好評估并正確應(yīng)對，使之有效降低風(fēng)險(xiǎn)程度。4.4隨著抗腫瘤藥物臨床使用與調(diào)配量的不斷增加，調(diào)配人員職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)日益增大，應(yīng)受到政府相關(guān)部門的足夠重視[5]。雖然進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)管理，操作人員的職業(yè)暴露仍然存在，難免受到職業(yè)傷害，希望PIVAS管理部門能夠制定統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，提高防護(hù)要求，增加經(jīng)費(fèi)投入，比如增加自動調(diào)配裝置，在PIVAS內(nèi)建立緩沖區(qū)域，在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)增加防護(hù)設(shè)施等，以減少PIVAS人員的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。

作者:孫翠萍 嚴(yán)定強(qiáng) 楊軍軍 單位:南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

[1]李鈞，李志寧.藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：2.

[2]HuangYW,JianL，ZhangMB,etal.AninvestigationofoxidativeDNAdamageinpharmacytechniciansex-posedtoantineoplasticdrugsintwoChinesehospitalsusingtheurinary8-OHdGassay[J]．BES,2012,25(1):109-16.

[3]胡連英，梁素芳，林杏連．抗腫瘤藥物對護(hù)士的職業(yè)危害及防護(hù)對策[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2007，4（11）：19-20．

[4]張麗芹.抗腫瘤藥物的危害及接觸人員的防護(hù)措施[J].臨床合理用藥，2015，3（8）：141.

[5]包健安，沈國榮，繆麗燕，等.多中心PIVAS集中調(diào)配人員抗腫瘤藥物職業(yè)暴露評估[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（9）：701-6.

[6]胡雁，陸箴琦.實(shí)用腫瘤護(hù)理[M].上海：科學(xué)技術(shù)出版社，2007：58.

篇6

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物 上海樣本醫(yī)院 用藥變化趨勢

中圖分類號：F713.52； R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2013）11-0027-04

Analysis of the medication on anticancer drugs

in Shanghai sample hospitals from 2009 to 2011

GUI Cheng， XU Hongbing， HUANG Kun

（1. Departement of Pharmacy， First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080，China； 2. Institute

of Scientific and Technical Information， Shanghai Food and Drug Supervision and Administration Bureau， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical application of anticancer drugs in Shanghai sample hospitals during 2009-2011 so as to provide a refrence for the production， marketing and application and so on. Methods： The data on anticancer drugs used in 119 Shanghai sample hospitals were compared and analyzed in respect to the clinical applications. Results： The demand for anticancer drugs had been rapidly growing. The main varieties are docetaxel， oxaliplatin， paclitaxel， gemcitabine， pemetrexed and capecitabine， etc. Traditional Chinese medicine preparations are Adie， Fufang Banmao， etc. The novel targeted drugs are trastuzumab， rituximab， etc. Conclusion： It is the most urgent task to develop the effective， safe and inexpensive anticancer drugs.

KEY WORDS anticancer drugs； Shanghai sample hospitals； medication tendency

多年來，惡性腫瘤發(fā)病率在我國和世界各地區(qū)一直呈持續(xù)增長趨勢。據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)70年代以來，我國癌癥發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢，至20世紀(jì)90年代的20年間，癌癥死亡率上升29.42%，年齡調(diào)整死亡率上升11.56%。2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180萬～200萬人，死亡140萬～150萬人，在城鎮(zhèn)居民中，癌癥已占死因的首位。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，癌癥的主要危險(xiǎn)因素未得以相應(yīng)控制[1]。抗腫瘤藥物需求量迅速增長。為此，筆者調(diào)研了近年來上海樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用情況，并對其分析和討論，供生產(chǎn)、營銷和使用等部門參考。

1 資料與方法

1.1 資料

抗腫瘤藥物按醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)（HPDIS）分類，包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、靶向治療藥和其他抗癌藥。

資料來源于2009-2011年上海119家樣本醫(yī)院上報(bào)上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所的抗腫瘤用藥數(shù)據(jù)，包括藥品品名（通用名、商品名）、規(guī)格、金額、數(shù)量和生產(chǎn)廠商等。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)2009-2011年上海市119家樣本醫(yī)院的抗腫瘤用藥主要品種、金額、排序、份額（%）、增長率（%）及復(fù)合年均增長率（%）等，結(jié)合臨床應(yīng)用的情況分析和討論。復(fù)合年均增長率（CAGR%）=[（2011年費(fèi)用或用量/2009年費(fèi)用或用量）1/2-1]×100%。

2 結(jié)果

2.1 上海樣本醫(yī)院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較

據(jù)上海樣本醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，2009-2011年上海119家樣本醫(yī)院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較結(jié)果見表1。

2.2 上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額領(lǐng)先前20位品種

2011年上海119家樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額領(lǐng)先前20位品種與2010年、2009年金額排序比較結(jié)果見表2。

3 分析和討論

3.1 抗腫瘤用藥迅速增長

由表1可見，2009-2011年上海醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序逐年上升，增長率快于全部藥物，3年銷售額CAGR，抗腫瘤用藥為13.48%，全部藥物為10.05%；抗腫瘤用藥份額（占全部藥物金額比例）逐年增加，2009-2011年分別為9.32%、9.49%和9.91%。

3.2 抗腫瘤用藥變化趨勢

由表2可見，2011年上海醫(yī)院抗腫瘤用藥品種金額名列前茅的是多西他賽、奧沙利鉑、紫杉醇等，多年來排序保持相對穩(wěn)定，是上海醫(yī)院抗腫瘤主要用藥。

2010年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位品種的有比卡魯胺；2011年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位品種的有替吉奧、消癌平；而2009年的吡柔比星（第20位），2010年被排在第20位以后；2010年的西妥昔單抗（第14位）、索拉非尼（第16位）2011年均被排在第20位以后。

近年來用藥金額明顯增長的還有培美曲塞、曲妥珠單抗、香菇多糖等，下降或持平的還有表柔比星、厄洛替尼等。

3.3 抗腫瘤用藥常用品種

紫杉醇（paclitaxel）為傳統(tǒng)有效抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白、抑制解聚，干擾有絲分裂而使腫瘤細(xì)胞死亡，可干擾癌細(xì)胞的微管蛋白合成從而發(fā)揮抗癌作用，對正常細(xì)胞基本無影響，對大多數(shù)實(shí)體瘤有強(qiáng)力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的療效確切。為防止發(fā)生過敏反應(yīng)，宜在治療前給予抗過敏藥物。近年來由于多西他賽上市，替代紫杉醇部分用藥。進(jìn)口品主要有美國施貴寶公司的“泰素”（Tasol）；國產(chǎn)品主要有江蘇南京思科藥業(yè)公司生產(chǎn)的“力撲素”，制成紫杉醇脂質(zhì)體，能減少不良反應(yīng)。

多西他賽（docetaxel）是紫杉醇第二代產(chǎn)品，其抗瘤譜比紫杉醇更廣，主要用于治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。此外對前列腺癌、胰腺癌、軟組織腫瘤、頭頸部癌、食道癌等實(shí)體腫瘤均有良好療效。不良反應(yīng)也較紫杉醇少。該藥在2009-2011年上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序分別列第1位、第2位、第1位。國產(chǎn)品主要有江蘇恒瑞的“艾素”及山東齊魯制藥的“多帕菲”等，進(jìn)口的有賽諾菲-安萬特產(chǎn)品，商品名“泰索帝”（Taxotere）。多西他賽得到臨床的青睞，發(fā)展態(tài)勢良好。

奧沙利鉑（草酸鉑；oxaliplatin）是第三代鉑類化合物，抗瘤譜廣，無順鉑的腎臟毒性，也無卡鉑的骨髓毒性。單用或與氟脲嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療中、晚期結(jié)（直）腸癌有良好的效果，對卵巢癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤等有一定療效。該藥在2009-2011年上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序均列第2位。國產(chǎn)品主要有江蘇恒瑞的“艾恒”等；進(jìn)口品有賽諾菲-安萬特的“樂沙定”（Eloxatin）。

吉西他濱（gemcitabine）是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，靜注后，很快分布到體內(nèi)各組織。臨床用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤，是治療胰腺癌的首選藥物。為美國禮來制藥公司的產(chǎn)品，商品名為“健擇”（Gemzar），國內(nèi)也有生產(chǎn)，為江蘇連云港豪森生產(chǎn)的“澤菲”，受到臨床的關(guān)注。

卡培他濱（capecitabine）為氟尿嘧啶（5-Fu）前體藥物，有很好的靶向性，是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒藥，其本身無細(xì)胞毒性，但可在腫瘤所在部位通過腫瘤相關(guān)血管因子胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的氟尿嘧啶，從而最大限度地降低氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損傷。不良反應(yīng)較氟尿嘧啶輕微，口服方便，適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，以及用于治療結(jié)（直）腸癌，對其他惡性腫瘤的療效及聯(lián)合用藥尚在觀察中。產(chǎn)品為瑞士羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“希羅達(dá)”（Xeloda）。

培美曲塞二鈉（pemetrexed）是一種多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥物，近年來上海醫(yī)院用藥呈明顯上升趨勢，抗腫瘤用藥金額排序：2009年列第8位、2010年列第6位、2011年上升至第5位。2004年2月被美國FDA批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥――惡性胸膜間皮瘤，同年10月FDA又以快速審批的方式批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，同時(shí)應(yīng)用葉酸和維生素B12可減少其毒性。進(jìn)口的有美國禮來制藥公司產(chǎn)品，商品名為“力比泰”（Alimta），國產(chǎn)品有江蘇連云港豪森、山東齊魯?shù)壬a(chǎn)。市場前景較好。

替吉奧（gimeracil and oteracil potassium capsules）2011年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位。是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌新藥，引人注目，用于不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。替吉奧包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西（OXO）3種成分。FT是5-Fu的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時(shí)間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效；OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，在胃腸組織中具有很高的分布濃度，降低5-Fu全身的毒性。替吉奧與5-Fu相比，替吉奧能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，明顯減少不良反應(yīng)，給藥也方便。由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社生產(chǎn)，商品名“愛斯萬”。2009年初，該藥由其中國子公司大鵬藥品信息咨詢（北京）有限公司引入中國，獲得了SFDA的進(jìn)口注冊批件，正式在中國上市，國產(chǎn)仿制商品名“維康達(dá)”，由山東新時(shí)代等生產(chǎn)。

3.4 中草藥制劑

“愛迪”為貴州益佰制藥公司生產(chǎn)的注射劑，是由人參、黃芪、刺五加和斑蝥組成，具有扶正祛邪，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，主治消化道呼吸道惡性腫瘤。由于藥品推廣較好，受到臨床青睞。

香菇多糖（lentinan）雖無直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用，但可通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤活性，為化放療輔助藥，主要用于胃癌、肺癌和乳腺癌。國產(chǎn)品由江蘇南京康海藥業(yè)公司、福建福州梅峰制藥廠等生產(chǎn)。

復(fù)方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、刺五加、半枝蓮、黃芪、女貞子、山茱萸等組成。具有破血消瘀，攻毒蝕瘡功能。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤等。由北京亞東生物、山西黃河、貴州益佰制藥公司等生產(chǎn)。

“消癌平”為烏骨藤的提取物，具有抗癌、消炎、平喘的作用。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。產(chǎn)品主要為南京圣和藥業(yè)公司生產(chǎn)。

3.5 靶向抗癌藥物

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高，在分子水平對腫瘤發(fā)病機(jī)制和增殖有了比較深入的認(rèn)識，開始了針對細(xì)胞受體關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的冶療――新型分子靶向抗癌藥物[2-3]。近年來進(jìn)入臨床單克隆抗體的有利妥昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗等。表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼等。由于治療成本高，臨床療效有待進(jìn)一步觀察，需注意合理使用。

曲妥珠單抗（trastuzumab）為重組DNA人源化的抗糖蛋白單克隆抗體，瑞士羅氏生產(chǎn)，商品名“赫賽汀”（Herceptin），主要用于表皮生長因子受體（Her）過度表達(dá)的晚期乳腺癌[4]，此外，還可以通過提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性從而提高化療的療效。

利妥昔單抗（rituximab）為上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，商品名為“美羅華”，為一種單克隆抗體，主要用于中低度惡性淋巴癌。使用前需要對淋巴癌病理切片進(jìn)行CD20表達(dá)的檢測，以求治療的準(zhǔn)確性。研究提示，與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用?？裳娱L緩解期[5]。

吉非替尼（gefitinib）為英國捷利康公司生產(chǎn)，商品名“易瑞沙”（Iressa），是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，為二線和三線治療藥物[6]。

厄洛替尼（erlotinib）為瑞士羅氏生產(chǎn)，商品名“特羅凱”（Tarceva），可用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌治療，也可和吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌。

4 結(jié)語

醫(yī)院是藥品通向市場的最主要終端，通過整理分析其用藥數(shù)據(jù)，可以了解上海抗腫瘤用藥的情況和變化趨勢?？鼓[瘤用藥快速增長，預(yù)測未來市場潛力很大。

由于抗腫瘤藥物本身可能有嚴(yán)重毒、副作用，臨床必須熟悉藥物的性能，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，制定方案，規(guī)范化、個體化合理用藥，以取得預(yù)期效果，減少不良反應(yīng)。

目前，我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物大部份是巳過專利保護(hù)期的仿制藥，而國外近年來上市的療效較明顯的新品種，因涉及專利保護(hù)，只能進(jìn)口滿足國內(nèi)臨床需求。但這些藥通常價(jià)格非常昂貴，療效仍需探索。

近年來，隨著納米分子醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對腫瘤發(fā)生機(jī)制的探索、抗腫瘤靶點(diǎn)的尋找，新型抗腫瘤藥物的開發(fā)，以及治療手段的綜合運(yùn)用的研究，相信不久的將來一定會有新的突破，提供高效、低毒、價(jià)廉的藥物，給腫瘤患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)

[1] 衛(wèi)生部. 中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要（2004-2010）[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2009： 1-5.

[2] 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：721-773.

[3] Bianco R， Melisi D， Ciardiello F， et al. Key cancer cell signal transduction pathways as therapeutic targets[J]. Eur J Cancer， 2006， 42（3）： 290-294 .

[4] Kalofonos HP， Grivas PD. Monoclonal antibodies in the management of solid tumors[J]. Curr Top Med Chem， 2006， 6（16）： 1687-1705.

[5] 勇威本. 利妥昔單抗治療B細(xì)胞淋巴瘤現(xiàn)狀[J]. 世界臨床藥物， 2007， 28（5）： 274-277.

篇7

關(guān)鍵詞：中藥 黃芪 抗腫瘤 研究進(jìn)展

Progress in anti-tumor medicine Astragalus

Li Wenjian Song Jiajia Wang Runtian

Abstract:In recent years，through the system access the relevant literature on the antitumor activity of astragalus constituents and their anti-tumor effect，mechanism of action of such a more systematic review of induction and to further the research and development of drugs to provide reference.

Keywords:Chinese medicine Astragalus Anti-tumor Research

【中圖分類號】R-0【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1008-1879(2010)11-0044-02

黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，作為傳統(tǒng)的重要益氣中藥，性溫，味甘，有補(bǔ)氣固表，利尿托毒，斂瘡生肌，益氣補(bǔ)中之功效［1-8］。自上世紀(jì)70年代以來，國內(nèi)外對黃芪及其同屬近緣植物的化學(xué)成分進(jìn)行了大量的研究。研究表明［9-14］，黃芪的化學(xué)成分主要為多糖類、三萜皂苷類以及多種黃酮類等。另外還有單糖、氨基酸等，亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸等。此外，曾報(bào)道其含有蛋白質(zhì)、核黃素、葉酸、維生素P、尼克香草酸、阿魏酸、異阿魏酸、對羥苯基丙烯酸、咖啡酸、綠原酸、胡蘿卜苷、羽扇豆醇、正十六醇及微量元素等。

近年來有關(guān)黃芪的抗腫瘤作用研究較多，但對其抗腫瘤作用以及作用機(jī)制等方面的綜合性綜述較為罕見，因此，本文就黃芪的抗腫瘤作用研究近況及相關(guān)作用機(jī)制作一綜述，以期為其進(jìn)一步的研究和開發(fā)提供參考。

1 黃芪抗腫瘤活性成分

黃芪多糖(Astragalus polysaccharide，APS)在免疫、抗腫瘤、保肝等方面具有重要的藥理作用。研究表明［3］，應(yīng)用APS 2.5、5、10、20mg／kg肌肉注射的4組劑量對小鼠移植性腫瘤S-肝癌(Heps)均有明顯抑制作用。APS與IL-2聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高LAK對靶細(xì)胞的殺傷率，單用IL-2對靶細(xì)胞的殺傷率均為31％，而與APS聯(lián)合應(yīng)用對靶細(xì)胞的殺傷率可達(dá)峰值(P

2 黃芪抗腫瘤作用機(jī)制

近年來，國內(nèi)對黃芪抗腫瘤作用的研究較為活躍。目前認(rèn)為黃芪抗腫瘤作用機(jī)制有多個方面，包括增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、直接抑瘤作用、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抗腫瘤血管生成、影響機(jī)體的氨基酸代謝等。因此，黃芪在抗腫瘤治療時(shí)的應(yīng)用比較廣泛，常為輔助用藥［14-29］。

黃芪抗腫瘤作用主要集中在其含有的多糖類成分，其抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在對免疫系統(tǒng)的作用。

2.1 對體液免疫的作用。

據(jù)報(bào)道［29-37］，黃芪對正常機(jī)體的抗體生成功能有明顯促進(jìn)作用，可提高小鼠的血清IgG含量。臨床應(yīng)用黃芪及黃芪為主的復(fù)方治療觀察表明，可使脾虛患者的IgG水平升高，使慢性肝炎患者IgG由治療前高水平下降到正常范圍，并可使感冒易感者鼻腔分泌液中的分泌型免疫球蛋白(SlgA)含量升高。黃芪水提液可使肝炎患者的總補(bǔ)體和各補(bǔ)體含量升高。除多糖外，蛋白大分子、氨基酸、生物堿類均有促進(jìn)抗體生成作用。

2.2 對T細(xì)胞的影響。

據(jù)報(bào)道［29-37］，中藥黃芪對阻塞性黃疽大鼠血中T細(xì)胞含量有明顯調(diào)節(jié)作用。建立阻塞性黃疽大鼠模型，腹腔注射黃芪(每日250mg/kg)兩周，測定血中T細(xì)胞表型CD3、CD4、CD8含量和IL-2水平，并與對照組比較。結(jié)果表明，膽總管接扎3周后大鼠血中T細(xì)胞表型含量均有明顯下降，其中CD4減少相對明顯，IL-2亦明顯下降。腹腔注射黃芪兩周可使大鼠CD3、CD4、CD8升高接近正常，糾正IL-2產(chǎn)生的受抑狀態(tài)。

3 抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

近10年來，伴隨著藥學(xué)和生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構(gòu)酶Ⅰ等)作為藥物篩選靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥，即分子靶向藥(Moleculartargeteddrugs)和抗體靶向藥(Antibodytargeteddrugs)，已成為當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)的重要方向。

Bosenberg和Oldham［17,18,38-46］等初步建立現(xiàn)代腫瘤生物治療的理論和技術(shù)，成為繼腫瘤手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療三大常規(guī)治療之后的第4種腫瘤治療模式。目前在抗癌效應(yīng)細(xì)胞、細(xì)胞因子、抗癌抗體和瘤苗及基因治療研究的各個方面都有明顯進(jìn)展，取得了一定技術(shù)突破和臨床療效。

目前，生物治療的研究及臨床應(yīng)用面臨的主要問題是生物治療沒有合適的腫瘤分子靶標(biāo)及長期治療的規(guī)劃方案。因此，發(fā)現(xiàn)更多有意義的腫瘤分子靶標(biāo)并建立規(guī)范的治療方案是我們急需解決的問題。

參考文獻(xiàn)

［1］ 徐韜,許瑞安.中藥及其有效成分抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展.華僑大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版,2009,30(4):359-365

［2］ 石玉桂.黃芪多糖的主要作用及其在畜禽疾病防治中的應(yīng)用.甘肅畜牧獸醫(yī),2009,39(4):36-37

［3］ 呂淑華.黃芪多糖抗腫瘤作用研究進(jìn)展.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,21(1):85-87

［4］ 劉麗敏,劉華鋼,羅丹.氯化兩面針堿的體內(nèi)抑瘤作用及機(jī)制.時(shí)珍國醫(yī)國藥,2009,20(6):1389-1390

［5］ 劉杰,趙彥賓,程玉達(dá),et al.奧沙利鉑結(jié)合參芪扶正注射液對脾虛型人胃癌裸鼠腹膜移植模型抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.河北中醫(yī),2009,31(2):285-286

［6］ 李艷霞,閆巧娟,孫艷,et al.蒙古黃芪凝集素對k562細(xì)胞的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡.中國藥理學(xué)通報(bào),2009,25(7):904-907

［7］ 方坤,王麟,王振月.黃芪抗腫瘤作用的研究進(jìn)展.中國民間療法,2009,17(12):67-67

［8］ 單,許忠新,蘇安英.6種中藥多糖對誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟及刺激t細(xì)胞抗腫瘤作用的比較.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(22):3755-3757

［9］ 沈旭華,陳長勛.新云芝糖肽對s180荷瘤小鼠環(huán)磷酰胺化療的增效減毒作用.腫瘤,2008,28(7):572-576

［10］ 桑國優(yōu),韋世秀,劉成軍.黃芪抗腫瘤作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.時(shí)珍國醫(yī)國藥,2008,19(12):3032-3034

［11］ 李琦,王炎,范忠澤,et al.丹參酮ⅡA及其納米粒誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及對p38MAPK、TGFβ1信號蛋白表達(dá)的影響.腫瘤,2008,28(1):8-12

［12］ 李麗清,張敬,翟鑫宏,et al.芪柏塌漬治療化療性靜脈炎的療效分析.中國誤診學(xué)雜志,2008,8(27):6641-6641

［13］ 黃修燕,黃自麗,晁愚,et al.中藥“松友飲”對高轉(zhuǎn)移人肝癌侵襲性及小鼠免疫功能的影響.腫瘤,2008,28(6):489-493

［14］ 胡兵,沈克平.黃芪抗腫瘤作用及機(jī)制研究.中藥材,2008(3):-

［15］ 丁波泥,陳道瑾,李小榮,et al.天花粉蛋白抑制乳腺癌生長的實(shí)驗(yàn)研究.實(shí)用腫瘤雜志,2008,23(4):310-313

［16］ 鄧皖利,許建華,李長龍,et al.腸胃清對人結(jié)直腸癌耐長春新堿細(xì)胞株hct8／V的逆轉(zhuǎn)作用.腫瘤,2008,28(9):755-757,762

［17］ GB Lin,ZG Zhong,WY Zhang,et al.［Anti-tumor mechanism of active components from extract of Actinidia rufa root］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2008,33(16):2011-2014

［18］ XN Hou,D Geng,A Cai,et al.［Comparative research on anticancer activity between fresh and processed Gekko subpalmatus］.Zhong Yao Cai,2008,31(7):957-959

［19］ Ganoderma tsugae extracts inhibit colorectal cancer cell growth via G(2)/M cell cycle arrest.2008,120(3):394-401

［20］ 張春霞.黃芪注射液對中晚期非小細(xì)胞肺癌化療后骨髓系統(tǒng)的影響.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,13(5):437-438,441

［21］ 無.黃芪對阿霉素心肌損傷的保護(hù)作用研究.中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2007,20(10):885-886

［22］ 黃天風(fēng).黃芪的抗腫瘤作用及其免疫學(xué)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志,2007,13(4):431-432

［23］ 黃宏思,黃衛(wèi)彤,韋鵬涯,et al.黃芪多糖協(xié)同抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用.中國現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2007,6(4):1-2

［24］ 許杜娟,陳敏珠.黃芪總提物抗腫瘤作用及其機(jī)制研究.中華中醫(yī)藥雜志,2006,21(12):771-772

［25］ 王言,張文陸,姜立朋,et al.黃芪合劑預(yù)防化療所致骨髓抑制的臨床觀察.錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,27(2):63-63

［26］ 王秀,胡劍北.擇時(shí)服用黃芪的抗腫瘤作用研究.河南中醫(yī),2006,26(6):29-31

［27］ 李宗鐸,董玉秀,趙君枚,et al.連錢草、人參、黃芪等組分的艾克清在小鼠體內(nèi)抗腫瘤作用.中國臨床康復(fù),2006,10(43):145-147

［28］ 龔昭,周程,胡思安,et al.黃芪注射液對行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者紅細(xì)胞免疫功能的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(6):568-568

［29］ 陳曉琳,姜志明.人參皂苷ra1與黃芪多糖增強(qiáng)腫瘤壞死因子的抗腫瘤活性.中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(4):720-721

［30］ 趙蓮華,李清,林,et al.黃芪多糖協(xié)同順鉑對bel-7404人肝癌細(xì)胞的殺傷作用.實(shí)用癌癥雜志,2005,20(1):34-35

［31］ 張小梅,倫永志,王仁軍,et al.黃芪成分f3新制劑抗腫瘤免疫機(jī)理的研究.免疫學(xué)雜志,2005,21(1):78-78

［32］ 董競成,董曉輝.黃芪注射液與白細(xì)胞介素2增強(qiáng)樹突細(xì)胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的比較研究.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,25(3):236-239

［33］ 李曉勤,郭愛華.腫瘤與藥膳食療.臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2004,13(1):63-64

［34］ 郭小清,唐莉蘋,杜海.黃芪多糖的藥理作用及其在畜禽保健中的應(yīng)用.中國動物保健,2004(3):45-47

［35］ 曹志然,劉春穎.中藥免疫調(diào)節(jié)及抑瘤作用研究進(jìn)展.河北職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,21(1):33-36

［36］ 趙蓮華,景立新,陳詠梅,et al.黃芪成分f3新制劑對胃癌細(xì)胞株的抑制作用.大連大學(xué)學(xué)報(bào),2003,24(2):69-70

［37］ 全宏勛.黃芪水煎液對環(huán)磷酰胺抗腫瘤活性與毒性的影響.中藥材,1995,18(7):356-358

［38］ J Li,MY Merl,MW Saif.Any second-line therapy for advanced pancreatic cancer? Highlights from the “2010 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium”.Orlando,FL,USA.January 22-24,2010.JOP,11(2):151-153

［39］ TN Chang,GJ Huang,YL Ho,et al.Antioxidant and antiproliferative activities of Crossostephium chinensis (L.) Makino.Am J Chin Med,2009,37(4):797-814

［40］ SH Kim,SJ Choi,YC Kim,et al.Anti-tumor activity of noble indirubin derivatives in human solid tumor models in vitro.Arch Pharm Res,2009,32(6):915-922

［41］ DB Ji,J Ye,YM Jiang,et al.Anti-tumor effect of Liqi,a traditional Chinese medicine prescription,in tumor bearing mice.BMC Complement Altern Med,2009,9:20

［42］ LL He,GZ Sun,PT Zhang.［Apoptotic protease activating factor 1 inducing apotosis and related anti-tumor therapy ―― review］.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2009,17(1):251-254

［43］ SL Li,ZN Huang,HH Hsieh,et al.The augmented anti-tumor effects of Antrodia camphorata co-fermented with Chinese medicinal herb in human hepatoma cells.Am J Chin Med,2009,37(4):771-783

［44］ JK Shen,HP Du,M Yang,et al.Casticin induces leukemic cell death through apoptosis and mitotic catastrophe.Ann Hematol,2009,88(8):743-752

篇8

[關(guān)鍵詞] 藥物基因組學(xué)；腫瘤治療；個體化用藥

[中圖分類號] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）24-39-03

Research progress on pharmacogenomics of anti-cancer drugs

HAO Zhiying LI Yun'e

Shanxi Cancer Hospital， Taiyuan 030013， China

[Abstract] Research progress on pharmacogenomics plays an important role in aspects such as guiding individualized medication in clinical setting and illustrating difference between individuals. Commonly anti-cancer drugs in the treatment of tumor in the highest frequency of use， is the preferred first-line drugs regimen.Through analysis and research on pharmacogenomics of commonly anti-cancer drugs， differences of the genetic level between patients are identified with the aim of predicting effects of chemotherapy， determining optimal dosage and reducing adverse reaction. As a result， true individualized medication can be realized.

[Key words] Pharmacogenomics； Cancer therapy； Individualized medication

藥物基因組學(xué)作為一門近年來的新興學(xué)科，已逐漸走入了抗腫瘤治療中。與腫瘤藥物相關(guān)的基因多態(tài)性，尤其是單核苷酸多態(tài)性已成為研究熱點(diǎn)[1]。當(dāng)前腫瘤藥物基因組學(xué)研究的重點(diǎn)在于抗腫瘤藥物的藥代及藥效靶點(diǎn)的相關(guān)基因多態(tài)性。通過對藥物體內(nèi)代謝關(guān)鍵酶或關(guān)鍵靶點(diǎn)的基因多態(tài)性的分析研究，找到不同患者在基因?qū)用娴膫€體差異，達(dá)到預(yù)測化療療效、選定最佳劑量、減少不良反應(yīng)的目的，從而保障用藥安全[2-3]。常用藥物也稱為一線藥物，在腫瘤化療方案中使用頻率最高，是一線方案的首選藥物。因此本文對常用化療藥物基因?qū)W進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 常用抗腫瘤藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

1.1 紫杉醇

紫杉醇是一種新型抗微管藥物，它通過促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白的穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞有絲分裂，達(dá)到使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。目前影響紫杉醇療效的相關(guān)基因組學(xué)研究主要關(guān)注在其藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體上。

紫杉醇的體內(nèi)代謝主要是在肝臟由肝藥酶CYP2C8、CYP3A4/5催化，最終轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)隨膽汁排泄[4]，因此，影響這些P450酶活性的各種改變均會影響紫杉醇的體內(nèi)代謝過程，從而影響其療效和毒性作用。有研究發(fā)現(xiàn)兩種新的CYP2C8遺傳變異型：CYP2C8*2（I269P）和CYP2C8*3（A139L或L399A）。與野生型CYP2C8*1相比，CYP2C8*2型基因攜帶者的紫杉醇體內(nèi)清除率降低2倍；而CYP2C8*3型的代謝活性僅為野生型的15%[5]。CYP3A4/5酶也被發(fā)現(xiàn)在不同種族中出現(xiàn)等位基因的突變，如非洲籍美國人中出現(xiàn)的CYP3A4*1型變異體[6]，及部分人群中發(fā)現(xiàn)的缺陷性CYP3A5*3變異體，這些基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)對進(jìn)一步研究紫杉醇的代謝有重要意義。

紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可由細(xì)胞的外排泵ABCB1泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物有效濃度。ABCB1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力直接影響紫杉醇的治療效果。已發(fā)現(xiàn)的ABCB1基因多態(tài)性包括ABCB1 G2677T/A 突變和C3435T突變。導(dǎo)致細(xì)胞外泵能力降低，表現(xiàn)在靶腫瘤細(xì)胞中，則使療效更好[7]。

1.2 順鉑

順鉑是作為臨床化療一線用藥，通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。順鉑在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化形成的復(fù)合物水溶性大、藥理惰性強(qiáng)，能很快從尿液和膽汁中排出。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶GST是參與其生物轉(zhuǎn)化的主要藥物代謝酶。

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶GST是一組參與肝臟有關(guān)解毒過程的酶，GST超家族基因主要包括21個亞單位，分為8個亞家族，它們中已有部分相關(guān)的遺傳多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)，GSTP1為其中之一?；蛐蜑镚STP1（Val105Val）時(shí)，酶活性降低，從而降低了順鉑的代謝清除率，延長了它在體內(nèi)的抗腫瘤藥理作用，使患者化療后的生存率升高。在乳腺癌化療患者中，Val105Val 純合子的5年生存率較非突變純合子高出30%；在結(jié)腸直腸癌患者中，Val105Val 純合子2年生存率高出70%。而GSTP1（Ile105val）基因型使GST活性中等，順鉑代謝率中等，患者使用順鉑后的療效居中，GSTP1（Ile105Ile）代謝率最高，抗腫瘤療效最差[8-9]。

由于順鉑及其代謝物主要通過腎臟排泄，其在腎臟內(nèi)的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血液中的濃度，由此導(dǎo)致了順鉑在腎細(xì)胞內(nèi)的蓄積，并引發(fā)了順鉑的腎毒性。有研究提示順鉑腎毒性與介導(dǎo)其進(jìn)入腎細(xì)胞的有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2的基因多態(tài)性有關(guān)[10-11]。OCT2基因多態(tài)性的研究熱點(diǎn)集中于Ala270Ser突變位點(diǎn)，與Ala270Ser基因變異患者比，野生型患者使用順鉑腎毒性更明顯[12]。

1.3 他莫昔芬

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能干擾雌激素的某些活動，臨床上用于治療某些乳腺癌和卵巢癌。他莫昔芬在體內(nèi)經(jīng)CYP2D6代謝酶代謝為產(chǎn)物4-OH-他莫昔芬，此代謝物活性大大增強(qiáng)，后由磺基轉(zhuǎn)移酶SULT1A1硫酸鹽化作用代謝為藥理活性更高的硫酸鹽-他莫昔芬，因此CYP2D6和SULT1A1基因多態(tài)性對于他莫昔芬的臨床療效具有非常重要的影響。

CYP2D6可參與多種藥物的體內(nèi)代謝過程，目前已發(fā)現(xiàn)其有70種不同的功能性多態(tài)性。對中國人群來說，純合突變的CYP2D6*10是最常見的弱代謝型，此型乳腺癌患者使用他莫昔芬的效果不佳。而在對日本人群的研究表明，攜帶CYP2D6*10型基因者單獨(dú)使用他莫昔芬，復(fù)發(fā)率明顯增高[13]。另有研究顯示，攜帶CYP2D6*4和*41、*5、*10和*17等突變基因的患者在使用他莫昔芬后，復(fù)發(fā)期、復(fù)發(fā)率、生存率無明顯變化[14]。

SULT1A1作為磺基轉(zhuǎn)移酶SULTs超家族中重要的一員，廣泛表達(dá)于體內(nèi)肺部、肝臟、腎臟等重要臟器?；驍y帶為Arg213Arg、Arg213His型的患者，SULT1A1酶活性正常，使用他莫昔芬存活率高，為His213His時(shí)， 酶活性、穩(wěn)定性降低，患者存活率降低3倍。

1.4 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU作為消化道腫瘤化療首選藥物，用于臨床已有40余年，可通過多種途徑發(fā)揮作用，其中最主要的方式是作為胸苷酸合成酶抑制劑，阻斷DNA復(fù)制的必需原料――胸腺嘧啶的合成。在5-FU的體內(nèi)代謝過程中，已證實(shí)嘧啶核苷合成酶（TS）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和二氫尿嘧啶脫氫酶（DPD）的基因多態(tài)性影響5-FU臨床療效和不良反應(yīng)[15]。

5-FU進(jìn)入體內(nèi)后先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），5F-dUMP與胸苷酸合成酶（TS），5，10-甲酰四氫葉酸形成穩(wěn)定的復(fù)合物，進(jìn)而阻礙脫氧脲嘧啶（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP）。故胸苷酸合成酶（TS）是5-FU發(fā)揮細(xì)胞毒性作用的目標(biāo)酶。編碼TS 的TYMS基因多態(tài)性主要由其5’端啟動子增強(qiáng)區(qū)域（TSER）的一段簡單串聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)目調(diào)節(jié)[16]。此重復(fù)序列的增加能夠使TS 基因表達(dá)增加，進(jìn)而使TS酶活性增加。參與研究的結(jié)直腸癌患者中，攜帶TSER*3G/3G純合子基因型的患者TS mRNA表達(dá)顯著降低，對5-FU靈敏度增加，而攜帶純合子TSER*2/2或雜合子TSER*2/3的TS mRNA表達(dá)相對較高，對5-FU靈敏度相對較低[17]。另外，有研究顯示TS基因mRNA表達(dá)水平與5-FU療效密切相關(guān)，5-FU對TYMS mRNA低表達(dá)的患者療效較好，延長了中位生存期；反之，TYMS高表達(dá)的患者對5-FU療效較差。

亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR是體內(nèi)葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，參與DNA合成。目前研究表明MTHFR基因多態(tài)性主要是其677位堿基C被T置換，由此產(chǎn)生的突變導(dǎo)致其合成的蛋白質(zhì)會出現(xiàn)熱穩(wěn)定性降低和酶活性的改變。有研究顯示在晚期消化道腫瘤患者中，攜帶MTHFR C 677T C/C基因?qū)?-FU 的有效性表達(dá)顯著低于C 677T T/T基因型的患者。而攜帶MTHFR A 1298C A/A基因型患者對5-FU的敏感性和毒副反應(yīng)均高于其他基因型患者[18]。

80%以上的5-FU在體內(nèi)通過二氫尿嘧啶脫氫酶DPD代謝為無活性產(chǎn)物。故此酶活性的高低對5-FU的抗腫瘤作用較為關(guān)鍵。DPD由DPYD基因編碼，DPYD等位基因的多態(tài)性導(dǎo)致的DPD表達(dá)的個體差異可達(dá)20倍酶活性差異，研究顯示攜帶DPYD*2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延長，毒副作用增加[19]。

1.5 伊立替康

伊立替康是一種前藥，是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿在體內(nèi)可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合，后者可誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋；而伊立替康轉(zhuǎn)化的活性代謝物SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，阻止斷裂單鏈的再連接，發(fā)揮抗腫瘤作用。而此活性代謝產(chǎn)物SN-38可在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，生成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G），從而喪失抗癌活性。因此代謝產(chǎn)物SN-38不僅與伊立替康的療效直接相關(guān)也與其毒副作用密切聯(lián)系，而影響其代謝酶UGT活性的基因多態(tài)性也至關(guān)重要。目前研究熱點(diǎn)主要集中在UGT1A1上[20]。UGT 1A 1的變異型UGT 1A 1* 28與UGT 1A 1 表達(dá)下降有關(guān)，可導(dǎo)致SN- 38 水平降低。而UGT 1A 1* 28等位基因的存在可導(dǎo)致SN- 38的顯著增加，骨髓和胃腸道不良反應(yīng)的幾率顯著增加。

2 抗腫瘤藥物基因組學(xué)研究發(fā)展的局限性

目前，關(guān)于腫瘤藥物的基因組學(xué)研究還處于初級階段。許多結(jié)果都來自回顧性小樣本研究，甚至僅在某種特定的疾病中得到證實(shí)，尚不可推至其他疾病中；許多藥物的研究環(huán)境相對局限，諸如人群異質(zhì)性、療效評價(jià)的系統(tǒng)性等混雜因素的欠缺也使一些研究受到質(zhì)疑。因此，還需要更嚴(yán)格的前瞻性臨床試驗(yàn)和大樣本資料分析來推進(jìn)腫瘤藥物基因組學(xué)研究。

3 展望

傳統(tǒng)臨床藥物治療實(shí)踐中的給藥方式依舊是先采用常規(guī)劑量，而后醫(yī)師根據(jù)患者的藥物反應(yīng)、臨床療效、毒副作用逐步摸索、調(diào)整，最終找到適合不同患者的最佳方案。在此過程中昂貴的藥費(fèi)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)、不確定的療效等往往已經(jīng)從身體和心理上給患者帶來了多重痛苦。而未來隨著藥物基因組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，臨床治療將打破原有的傳統(tǒng)模式，更多預(yù)測性和預(yù)后性研究成果將為患者從一開始就選擇最佳治療方案，實(shí)現(xiàn)個體化用藥，并且逐步闡明能夠影響腫瘤藥物在人體內(nèi)反應(yīng)的各種因素，逐步將腫瘤“治愈”。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Johnson GC，Esposito L，Barratt BJ，et al.Haplotype tagging for the identification of common disease genes[J].Nat Genet，2001，29（2）：233-237.

[2] Donnelly JG.Pharmacogenetics in cancer chemotherapy：Balancing toxicity and response[J].Ther Drug Monit，2004，26（2）：231-235.

[3] Gao B，Klumpen HJ，Gurney H.Dose calculation of anticancer drugs[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2008，4（10）：1307-1319.

[4] 唐金海，趙建華.藥物基因組學(xué)研究與乳腺癌個體化治療[J].中國腫瘤外科雜志，2009，1（1）：10-14.

[5] Dai D，Zeldin DC，Blaisdell JA，et al.Polymorphismsin human CYP2C8 decrease meta-bolismofthe anticancer drug paclitaxelandarachidonicacid[J].Pharmacogenetics，2001，11（7）：597-607.

[6] Lamba，Lin YS，Thummel K，et mon allelic variants of eytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations[J].Pharmacogenetics，2002，12（2）：121-132.

[7] Sissung TM，Mross K，Steinberg SM，et al.Association of ABCB1 genotypes with paclitaxel-mediated peripheral neuropathy and neutropenia[J].Eur J Cancer，2006，42（17）：2893-2896.

[8] Sweeney C，McClure GY，F(xiàn)ares MY，et al.Association between survival after treatment for breast cancer and glutathione S-transferase P1 Ile105Val polymorphism[J].Cancer Res，2000，60（20）：5621-5624.

[9] Stoehlmacher J，Park DJ，Zhang W，et al.Association between glutathione S-transferase P1，T1，and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst，2002，94（12）：936-942.

[10] Filipski KK，Loos Wj，Verweij J.et al.Interaction of Cisplatin with the human organic cation transporter2[J].Clin Cancer Res，2008，14（12）：3875-3880.

[11] Yonezawa A，Masuda S，Nishibara K.et al. Association between tubular toxicity of cisplatin and expression of organic cation transporter tOCT2（Slc22a2） in the rat[J].Biochem Pharmacol，2005，70（12）：1823-1831.

[12] Filipski KK，Mathijssen RH，Mikkelsen TS，et al. Contribution of organic cation transporter2（OCT2） to cisplatin-induced nephrotoxicity[J].Clin Pharmacol Ther，2009，86（4）：396-402.

[13] Kiyotani K，Mushiroda T，Sasa M，et al.Impact of CYP2D6*10 on recurrence-free survival in breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen therapy[J].Cancer Sci，2008，99：995-999.

[14] Massarweh S，Osborne C，Creighton C，et al.Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function[J].Cancer Res，2008，68：826-833.

[15] Schwab M，Zanger U，Marx C，et al.Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity：A prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group[J].J Clin Oncol，2008，26：2131-2138.

[16] Pullarkat S，Stoehlmacher J，Ghaderi V，et al.Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy[J].Pharmacogenomics，2001，1：65-70.

[17] Lecomte T，F(xiàn)erraz J，Zinzindohoue F，et al.Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy[J]. Clin Cancer Res，2004，10：5880-5888.

[18] Etienne-Grimaldi M，F(xiàn)rancoual M，F(xiàn)ormento J，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） variants and fluorouracil-based treatments in colorectal cancer[J].Pharmacogenomics，2007，8：1561-1566.

[19] Fleming R，Milano G，Thyss A，et al.Correlation between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic clearance of fluorouracil in cancer patients[J].Cancer Res，1992，52：2899-2902.

篇9

關(guān)鍵詞 受體 多肽載體 腫瘤 靶向治療 丙戊酸

中圖分類號：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2015）01-0069-06

Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates

SUN Lichun*， David H. Coy

（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）

ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.

KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA

目前治療癌癥最常用和最有效的方法就是通過手術(shù)來切除癌變組織，輔之以化療、放療。對不能手術(shù)的癌癥患者或者癌癥轉(zhuǎn)移的晚期患者，放療和化療更是最有效的手段。然而，常規(guī)的化療放療藥物對細(xì)胞沒有選擇性，不可避免對正常細(xì)胞的傷害。因此，開發(fā)對癌癥的特定靶向藥物或提高化療藥物對癌細(xì)胞的靶向特異性，能夠大大提高對癌癥的治療效果。100多年前，Ehrlich就提出魔術(shù)子彈（magic bullet）的概念[1]。這種魔術(shù)子彈藥物能夠特異性地識別和殺死癌細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞。美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授發(fā)明了用多肽作為癌癥化療藥物的載體，將藥物傳遞到受體特異性的靶向部位[2-3]。多肽作為靶向載體具有很多優(yōu)越性和特異性，正吸引著越來越多的關(guān)注。

藥物載體

就藥物載體而言，研究得比較多的主要有單克隆抗體、納米材料、多肽、脂質(zhì)體和高分子等。其中，只有多肽和單克隆抗體作為載體具有高度的靶向特異性。單克隆抗體載體具有靶向特異性高、親和力強(qiáng)、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是仍然存在一些待解決的問題，如抗體為大分子，腫瘤滲透力差，載藥量少，藥物與抗體連接比例和連接效率的不確定性，抗原的異質(zhì)性影響，抗體生產(chǎn)成本較高，批量生產(chǎn)比較復(fù)雜，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟對抗體的非特異性吸收[4-5]。而納米材料的好處是納米級小分子，對小分子或多肽藥物的吸附力和載藥量都很強(qiáng)，能將大量藥物快速傳送到組織細(xì)胞內(nèi)。但是，納米材料也很容易被正常組織細(xì)胞吸附而難以避免副作用，同時(shí)，不清楚納米材料對人體的毒性和在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，另外，如何提高藥物靶向特異性等也是問題之一。至于脂質(zhì)體和高分子材料等作為藥物載體更存在最基本的靶向性和特異性問題。

多肽作為載體的好處是小分子。人體內(nèi)存在很多自然多肽，這些多肽容易被代謝和從體內(nèi)清除，無明顯副作用。多肽一般沒有免疫原性，也不能穿過血腦屏障。天然多肽最大的問題是半衰期時(shí)間很短，但是通過改造修飾后會較穩(wěn)定，這些經(jīng)過修飾和改造后的長效多肽能夠用作有效的藥物載體。多肽作為靶向載體還擁有高親和力、高靶向特異性和高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，而且生產(chǎn)工藝簡單，容易工業(yè)化。多肽載體不僅能很快將所攜帶藥物傳遞到特定細(xì)胞內(nèi)，而且具有腫瘤滲透力。除了作為化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應(yīng)用到其它方面，能夠與各種其它藥物分子相連，能夠與siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相連，也能夠與單克隆抗體或者其它多肽相連，又能夠與納米材料、脂質(zhì)體、多聚高分子結(jié)合，增強(qiáng)靶向特異性和細(xì)胞吸收[4-7]。

多肽載體靶向技術(shù)

多肽作為載體最初被應(yīng)用于與放射性同位素偶聯(lián)，用來進(jìn)行放射治療（radiotherapy）和造影（imaging）。應(yīng)用于化療藥物的多肽載體靶向技術(shù)是由美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授創(chuàng)造發(fā)明。他于1989年首次將小分子抗腫瘤藥物溶肉瘤素（美法侖，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分別與多肽促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）連接，構(gòu)成新的LHRH受體靶向抗腫瘤復(fù)合物[2-3]。LHRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成員（GPCR是有近1 000個成員的龐大家族，為細(xì)胞表面受體）（圖1）。自此以來，多肽作為受體靶向的抗腫瘤載體被越來越多地應(yīng)用于改善化療藥物的效果，也被實(shí)驗(yàn)證明能夠通過增強(qiáng)藥物的靶向特異性，增強(qiáng)藥物的靶向吸收，提高抗腫瘤效果，同時(shí)還能夠改善一些小分子藥物原有的難溶性等缺點(diǎn)。多肽載體靶向技術(shù)被譽(yù)為新一代的靶向藥物開發(fā)技術(shù)[4-5，8-9]。

具體來說，多肽載體靶向技術(shù)是利用多肽作為載體，將化療小分子藥物與多肽載體相連，主要是與其N端或C端相連，構(gòu)成新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物。這主要包括三部分：多肽載體、化療藥物和兩者之間的連接鏈（linker，spacer）（圖2）。因此，需要考慮三個主要方面：①對小分子藥物進(jìn)行篩選，了解其抗癌性能和分子結(jié)構(gòu)上可能的連接點(diǎn)，或者對這些小分子藥物進(jìn)行改造或修飾，以利于連接，同時(shí)保持或提高小分子藥物的活性。②篩選可能用作載體的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不適于作為藥物載體，需要對之進(jìn)行改造或修飾，使之更加穩(wěn)定，同時(shí)要保持或提高受體親合力和受體特異性。出于對合成效率、生產(chǎn)成本等因素的考量，多肽載體分子的大小也需要考慮。多肽的空間結(jié)構(gòu)也可能妨礙與化療藥物的有效連接，如，環(huán)狀多肽比線型多肽有更好的穩(wěn)定性和選擇性。③尋找特定的連接方式將多肽載體與小分子化合物進(jìn)行偶聯(lián)，構(gòu)成新的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物（圖2）。這種新的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物既保持原多肽載體的特性，又確保這種復(fù)合物具有一定的穩(wěn)定性，能將小分子藥物有效地傳遞到特定癌細(xì)胞部位，并高效地釋放這些小分子，達(dá)到更有效的抗腫瘤效果（圖3）[8，10-11]。

多肽作為受體靶向的抗腫瘤藥物載體的主要依據(jù)

由于小分子藥物強(qiáng)大的抗癌效果和極其明顯的缺陷，特別是長期使用引起的嚴(yán)重的不良反應(yīng)和癌細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性，直接導(dǎo)致人們用各種方法來改善或提高化療效果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些受體、蛋白或者酶在特定腫瘤細(xì)胞或者新生腫瘤血管中異常地高表達(dá)，而在正常組織器官中不表達(dá)或者表達(dá)量很低，利用這些表達(dá)差異來把藥物導(dǎo)向靶向癌細(xì)胞就成為可能[10，13-19]。我們這里主要討論GPCR受體靶向性的多肽載體抗腫瘤藥物（圖1，2）。其中相當(dāng)一部分GPCR的配體為多肽，如生長抑素（somatostatin，SST），促黃體激素釋放激素（LHRH），胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加壓素（硬骨魚緊張肽， urotensin II，UII）（表1）。與這些多肽相應(yīng)的特異性受體在許多癌細(xì)胞中或者腫瘤血管中高水平地表達(dá)[11，16]，使得這些多肽可作為抗腫瘤化療藥物的載體將藥物通過特定受體更有效地傳遞到特定靶向腫瘤細(xì)胞，達(dá)到提高抗癌效果、減少副作用的目的[4-5，20]。

另外，小分子化療藥物由于分子量小，能通過細(xì)胞膜上的離子通道或以擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞，既能進(jìn)入正常細(xì)胞，也能進(jìn)入癌細(xì)胞，沒有選擇性。而癌細(xì)胞內(nèi)的多藥耐藥基因（multiple drug-resistant gene）也可以將這些小分子藥物外排到（pump out）至胞外，導(dǎo)致癌細(xì)胞對這些藥物的耐藥性。多肽載體抗腫瘤藥物是通過細(xì)胞表面特定的GPCR受體將這些小分子藥物傳遞到細(xì)胞內(nèi)。這些復(fù)合物比小分子藥物本身大很多，也比天然多肽更穩(wěn)定，不會被很快降解，使得進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的小分子藥物不易被耐藥基因直接外排出細(xì)胞。一些實(shí)驗(yàn)證明多肽載體還能夠把藥物進(jìn)一步送到細(xì)胞核內(nèi)，避免耐藥基因的作用[5，7，20-23]。

受體靶向多肽載體抗腫瘤藥物

自從Schally教授發(fā)明多肽載體靶向技術(shù)以來，各種化療藥物被嘗試與各種多肽載體連接，構(gòu)成各種受體靶向的多肽載體復(fù)合物，如生長抑素（SST）復(fù)合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黃體激素釋放激素（LHRH）復(fù)合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素釋放肽（GRP）復(fù)合物[27-28]、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）復(fù)合物和尾加壓素（UII）復(fù)合物等等。這些新的靶向復(fù)合物也展示了更好的靶向特異性和更有效的抗腫瘤效果[20-21，27，29]。生長抑素復(fù)合物JF-10-81是由長效生長抑素衍生物和抗癌藥物喜樹堿（camptothecin，CPT）構(gòu)成的生長抑素Ⅱ型受體（SSTR2）靶向的復(fù)合物CPT-SST。在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，JF-10-81比抗癌藥物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（圖3）、白血病、類癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和宮頸癌等多種腫瘤的生長[12，30-31]。促黃體激素釋放激素（LHRH）復(fù)合物AN-152和AN-207是分別由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）與LHRH載體偶聯(lián)而成。這些復(fù)合物在治療一系列的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌等都展示了比單獨(dú)的化療藥物本身有更好的抗腫瘤效果[4，21，24-26，29]。

這些新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物不僅能抑制腫瘤生長，還能抑制腫瘤血管生成（angiogenesis），克服癌細(xì)胞的耐藥性。一個典型例子就是通過抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長。人非小細(xì)胞肺癌（non-SCLC）H-157細(xì)胞本身不表達(dá)人hSSTR2。而SSTR2受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC腫瘤的生長。Schally教授進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，雖然H-157細(xì)胞不表達(dá)人hSSTR2，但是在小鼠皮下腫瘤血管中檢測到豐富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通過作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下腫瘤血管生成來抑制人non-SCLC腫瘤生長，證明AN-238具有高度的SSTR2靶向特異性[32]。這些受體靶向復(fù)合物還能夠抵御癌細(xì)胞的耐藥性。如類癌BON細(xì)胞表達(dá)豐富的耐藥基因產(chǎn)物MDR1和MRP1，能夠抵御CPT的抗癌作用，但是，BON細(xì)胞也表達(dá)豐富的生長抑素受體（SSTR），多肽載體藥物JF-10-81通過SSTR2將藥物聚集到細(xì)胞內(nèi)，非常明顯地增強(qiáng)CPT對類癌BON腫瘤的抗腫瘤效果[8]。此外，AN-215對乳腺癌和腎細(xì)胞癌[22，33]，AN-238對子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152對乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌[35-36]都能克服耐藥基因的影響，展現(xiàn)強(qiáng)抗癌效果。

多肽載體抗腫瘤藥物與聯(lián)合治療

為提高癌癥化療效果，減少對特定器官產(chǎn)生的副作用和癌細(xì)胞的耐藥性，多個化療藥物聯(lián)合使用已經(jīng)成為常規(guī)策略[37-38]。但是，這些藥物本身沒有選擇性，聯(lián)合治療也不能完全避免對正常細(xì)胞的傷害。我們發(fā)現(xiàn)一些小分子化合物本身不僅有抗癌作用，而且能作為受體激活因子進(jìn)一步增強(qiáng)特定受體的表達(dá)[37，39-40]。受體的增加能夠更快更有效地促進(jìn)藥物的細(xì)胞吸收。這一特點(diǎn)為我們提供了一種全新的聯(lián)合治療的機(jī)會，將這種小分子化合物與其激活的特定受體的靶向多肽載體抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，能更有效地增強(qiáng)抗腫瘤效果。如已發(fā)現(xiàn)丙戊酸（valproic acid，VPA;已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)，臨床應(yīng)用于治療癲癇患者）能夠通過調(diào)控組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）和Notch信號來抑制腫瘤生長。VPA具有副作用小的特點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種癌癥的聯(lián)合治療[37-38]。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)VPA在一些癌細(xì)胞中能夠激活一些GPCR受體的表達(dá)。例如VPA在肺癌、肝癌、類癌、卵巢癌和宮頸癌等癌細(xì)胞中能夠抑制癌細(xì)胞生長，還能激活SSTR2的表達(dá)[23，34-36，39-40]。利用這一特點(diǎn)，可以預(yù)期VPA與SSTR2靶向的生長抑素載體抗腫瘤藥物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]聯(lián)合使用，能夠更有效地增強(qiáng)彼此的抗腫瘤效果。動物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明，VPA與JF-10-81（CPT-SST）或VPA與COL-SST聯(lián)合用藥，比單獨(dú)的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宮頸癌腫瘤生長（圖4）。而且在聯(lián)合用藥的用藥量大幅減少的情況下，既提高受體靶向的抗癌效果，又減少副作用[39-40]。我們在其它腫瘤的動物實(shí)驗(yàn)中也獲得了類似結(jié)果（未發(fā)表）。這種聯(lián)合治療為癌癥手術(shù)后或者晚期癌癥的化療提供了一種新的方式。

展望

傳統(tǒng)的化療對很多癌癥尤其晚期癌癥作用有限。提高癌癥化療效果仍然是為人們所迫切期待的事。用長效多肽作為藥物載體來提高癌癥化療的靶向性和特異性是我們值得努力的方向之一。這種新一代的受體靶向抗腫瘤復(fù)合物也展示了其良好的抗腫瘤效果。目前已有多個此類藥物在各級臨床試驗(yàn)中[4-5]。世界上第一個多肽靶向藥物有望在未來幾年內(nèi)上市。

參考文獻(xiàn)

Ehrlich P. The relationship existing between chemical constitution， distribution， and pharmacological action[M]//Himmelweite F. The Collected Papers of Paul Ehrlich， Vol.1. Histology， Biochemistry and Pathology. New York： Pergamon Press， 1956： 596-618.

Bajusz S， Janaky T， Csernus VJ， et al. Highly potent metallopeptide analogues of luteinizing hormone-releasing hormone[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1989， 86（16）： 6313-6317.

Bajusz S， Janaky T， Csernus VJ， et al. Highly potent analogues of luteinizing hormone-releasing hormone containing D-phenylalanine nitrogen mustard in position 6[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1989， 86（16）： 6318-6322.

Schally AV， Engel JB， Emons G， et al. Use of analogs of peptide hormones conjugated to cytotoxic radicals for chemotherapy targeted to receptors on tumors[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 11-25.

Sun LC， Coy DH. Cytotoxic conjugates of peptide hormones for cancer chemotherapy[J]. Drugs Fut， 2008， 33（3）： 217-223.

Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy[J]. Endocr Rev， 2003， 24（4）： 389-427.

Schally AV， Engel JB， Emons G， et al. Use of analogs of peptide hormones conjugated to cytotoxic radicals for chemotherapy targeted to receptors on tumors[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 11-25.

Sun L， Morris LM， Luo J， et al. Application of human pancreatic carcinoid BON cells for receptor-targeted drug development[J]. J Drug Target， 2011， 19（8）： 666-674.

Ahrens VM， Bellmann-Sickert K， Beck-Sickinger AG. Peptides and peptide conjugates： therapeutics on the upward path[J]. Future Med Chem， 2012， 4（12）： 1567-1586.

Forner B， Guiles J. Peptide-drug conjugates： Types， utility & manufacturing[J/OL]. Speciality Chemicals Magazine， 2012， 32： 46-47 [2014-01-13]. http：///wp-content/uploads/peptide-drug-conjugates-specchem1.pdf.

Sun L， Luo J， Mackey LV， et al. Investigation of cancer cell lines for peptide receptor-targeted drug development[J]. J Drug Target， 2011，19（8）： 719-730.

Sun LC， Mackey LV， Luo J， et al. Targeted chemotherapy using a cytotoxic somatostatin conjugate to inhibit tumor growth and metastasis in nude mice[J]. Clin Med Oncol， 2008， 2： 491-499.

Tai W， Shukla RS， Qin B， et al. Development of a peptide-drug conjugate for prostate cancer therapy[J]. Mol Pharm， 2011， 8（3）： 901-912.

Yamada R， Kostova MB， Anchoori RK， et al. Biological evaluation of paclitaxel-peptide conjugates as a model for MMP2-targeted drug delivery[J]. Cancer Biol Ther， 2010， 9（3）： 192-203.

Lee GY， Park K， Kim SY， et al. MMPs-specific PEGylated peptide-DOX conjugate micelles that can contain free doxorubicin[J]. Eur J PharmBiopharm， 2007， 67（3）： 646-654.

Watson JC， Balster DA， Gebhardt BM， et al. Growing vascular endothelial cells express somatostatin subtype 2 receptors[J]. Br J Cancer， 2001， 85（2）： 266-272.

Firer MA， Gellerman G. Targeted drug delivery for cancer therapy： the other side of antibodies[J/OL]. J Hematol Oncol， 2012， 5： 70 [2014-01-13]. http：///content/pdf/1756-8722-5-70.pdf.

Zhang P， Cheetham AG， Lock LL， et al. Cellular uptake and cytotoxicity of drug-peptide conjugates regulated by conjugation site[J]. Bioconjug Chem， 2013， 24（4）： 604-613.

Munyendo LL， Huixia LV， Benza-Ingoula H， et al. Cell penetrating peptides in the delivery of biopharmaceuticals[J/OL]. Biomolecules， 2012， 2（2）： 187-202 [2014-01-13]. http：///2218-273X/2/2/187/pdf.

Sun LC， Coy DH. Somatostatin receptor-targeted anti-cancer therapy[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 2-10.

Nagy A， Schally AV. Targeting of cytotoxic luteinizing hormone-releasing hormone analogs to breast， ovarian， endometrial， and prostate cancers[J]. Biol Reprod， 2005， 73（5）： 851-859.

Keller G， Schally AV， Nagy A， et al. Targeted chemotherapy with cytotoxic bombesin analogue AN-215 can overcome chemoresistance in experimental renal cell carcinomas[J]. Cancer， 2005， 104（10）： 2266-2274.

Engel JB， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted therapy with a cytotoxic somatostatin analog， AN-238， inhibits growth of human experimental endometrial carcinomas expressing multidrug resistance protein MDR-1[J]. Cancer， 2005， 104（6）： 1312-1321.

Szepeshazi K， Schally AV， Block NL， et al. Powerful inhibition of experimental human pancreatic cancers by receptor targeted cytotoxic LH-RH analog AEZS-108[J]. Oncotarget， 2013， 4（5）： 751-760.

Jaszberenyi M， Schally AV， Block NL， et al. Inhibition of U-87 MG glioblastoma by AN-152 （AEZS-108）， a targeted cytotoxic analog of luteinizing hormone-releasing hormone[J]. Oncotarget， 2013， 4（3）： 422-432.

Emons G， Tomov S， Harter P， et al. Phase II study of AEZS-108 （AN-152）， a targeted cytotoxic LHRH analog， in patients with LHRH receptor-positive platinum resistant ovarian cancer[J]. J Clin Oncol， 2010， 28： 5035.

Sun LC， Luo J， Mackey VL， et al. Effects of camptothecin on tumor cell proliferation and angiogenesis when coupled to a bombesin analog used as a targeted delivery vector[J]. Anticancer Drugs， 2007， 18（3）： 341-348.

Moody TW， Sun LC， Mantey SA， et al. In vitro and in vivo antitumor effects of cytotoxic camptothecin-bombesin conjugates are mediated by specific interaction with cellular bombesin receptors[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2006， 318（3）： 1265-1272.

Schally AV， Nagy A. Chemotherapy targeted to cancers through tumoral hormone receptors[J].Trends Endocrinol Metab， 2004， 15（7）： 300-310.

Sun LC， Luo J， Mackey LV， et al. A conjugate of camptothecin and a somatostatin analog against prostate cancer cell invasion via a possible signaling pathway involving PI3K/Akt， alphaVbeta3/alphaVbeta5 and MMP-2/-9[J]. Cancer Lett， 2007， 246（1-2）： 157-166.

Sun L， Fuselier JA， Coy DH. Effects of camptothecin conjugated to a somatostatin analog vector on growth of tumor cell lines in culture and related tumors in rodents[J]. Drug Deliv， 2004， 11（4）： 231-238.

Kiaris H， Schally AV， Nagy A， et al. A targeted cytotoxic somatostatin （SST） analogue， AN-238， inhibits the growth of H-69 small-cell lung carcinoma （SCLC） and H-157 non-SCLC in nude mice[J]. Eur J Cancer， 2001， 37（5）： 620-628.

Engel JB， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted cytotoxic bombesin analog AN-215 effectively inhibits experimental human breast cancers with a low induction of multi-drug resistance proteins[J]. Endocr Relat Cancer， 2005， 12（4）： 999-1009.

Keller G， Schally AV， Nagy A， et al. Effective therapy of experimental human malignant melanomas with a targeted cytotoxic somatostatin analogue without induction of multi-drug resistance proteins[J]. Int J Oncol， 2006， 28（6）： 1507-1513.

Bajo AM， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted doxorubicin-containing luteinizing hormone-releasing hormone analogue AN-152 inhibits the growth of doxorubicin-resistant MX-1 human breast cancers[J]. Clin Cancer Res， 2003， 9（10 Pt 1）： 3742-3748.

Günthert AR， Gründker C， Bongertz T， et al. Internalization of cytotoxic analog AN-152 of luteinizing hormone-releasing hormone induces apoptosis in human endometrial and ovarian cancer cell lines independent of multidrug resistance-1 （MDR-1） system[J]. Am J Obstet Gynecol， 2004， 191（4）： 1164-1172.

Sun LC. The Novel Applications of Anticonvulsant Drug Valproic Acid in Cancer Therapeutics[M]//Boucher A. Valproic Acid： Pharmacology， Mechanisms of Action and Clinical Implications. New York： Nova Science Publishers， Inc.， 2012： 1-39.

Duenas-Gonzalez A， Candelaria M， Perez-Plascencia C， et al. Valproic acid as epigenetic cancer drug： preclinical， clinical and transcriptional effects on solid tumors[J]. Cancer Treat Rev， 2008， 34（3）： 206-222.

Tsai C， Leslie JS， Franko-Tobin LG， et al. Valproic acid suppresses cervical cancer tumor progression possibly via activating Notch1 signaling and enhances receptor-targeted cancer chemotherapeutic via activating somatostatin receptor type II[J]. Arch Gynecol Obstet， 2013， 288（2）： 393-400.

Franko-Tobin LG， Mackey LV， Huang W， et al. Notch1-mediated tumor suppression in cervical cancer with the involvement of SST signaling and its application in enhanced SSTR-targeted therapeutics[J]. Oncologist， 2012， 17（2）： 220-232.

篇10

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤中藥注射劑；藥物利用；用藥頻度

中藥注射劑是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下， 采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法， 從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)（包括肌肉、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈以及其它組織或器官）的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。中藥注射劑起效快， 適用于心腦血管疾病、腫瘤和病毒感染等重癥患者[1]。廣西柳州醫(yī)學(xué)專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院是一所以治療腫瘤為主的三級醫(yī)院， 有病床400多張， 抗腫瘤中藥注射劑的用量較大?，F(xiàn)將本院2010～2012年抗腫瘤中藥注射劑應(yīng)用情況進(jìn)行總結(jié)、分析， 為確?？鼓[瘤中藥注射劑臨床用藥的有效性、合理性和科學(xué)性提供指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 所有資料統(tǒng)計(jì)來自本院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)記錄。選取批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字Zxxxxxx的， 具有腫瘤治療和輔助治療作用的中藥注射劑2010～2012的用藥數(shù)據(jù)， 包括品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、出庫數(shù)量和用藥金額等。

1. 2 方法 對DDD（限定日劑量）、DDDs（用藥頻度）和用藥金額進(jìn)行整理、排序和分析。DDD是為達(dá)到治療目的， 用于成人的平均日劑量， 以說明書規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。DDDs=某藥的年總用量/該藥的DDD值， DDDs越大， 表示用藥趨向越大， 可以反映該藥的使用動態(tài)[2]。

2 結(jié)果與分析

2. 1 2010～2012年本院抗腫瘤中藥注射劑用藥金額排序， 見表1。表1數(shù)據(jù)顯示：本院抗腫瘤中藥注射劑的使用金額逐年增加。2011年比2010年增加44.48%， 2012年比2011年增加52.94%。

2. 2 2010～2012年本院抗腫瘤中藥注射劑占全年藥品使用量百分比排序， 見表2。表2顯示， 抗腫瘤中藥注射劑的使用金額在全年所有藥品金額所占比例也呈逐年上升， 2011年比2010年增加37.37%， 2012年比2011年增加56.23%。

2. 3 本院2010～2012年抗腫瘤中藥注射劑DDDs排序， 見表3。表3數(shù)據(jù)顯示， 康艾注射液和參麥注射液的DDDs三年度都排在前2位， 表明這2位藥在臨床使用量大， 使用頻率高。而鴉膽子的DDDs逐年后退， 與同類藥品使用量增加有關(guān)?？等R特注射液因價(jià)格相對偏高而被淘汰。得力生注射液因沒參與藥品集中采購的招標(biāo)而停止使用。

抗腫瘤中藥注射劑在臨床治療過程中， 大致可分為二類。第一類：抗腫瘤藥， 主要依據(jù)是：腫瘤縮小為主， 癥狀改善， 生活質(zhì)量和免疫功能提高等作為輔助指標(biāo)。第二類是腫瘤的輔助用藥， 提高機(jī)體免疫力， 主要用于放化療的減毒增效， 作為抗癌的輔助治療藥， 改善癥狀提高患者生存質(zhì)量和延長生存時(shí)間[3]。

本院使用得抗腫瘤中藥注射劑中， 屬于第一類的有康艾注射液、艾迪注射液、消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、華蟾素注射液、復(fù)方苦參注射液、得力生注射液、蟾酥注射液。屬于第二類的是康萊特注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液和人參多糖注射液。排名前2位的參麥注射液和康艾注射液， 它們的用量較大。參麥注射液的主要成分人參和麥冬具有廣泛的藥理作用， 能改善腫瘤患者的免疫狀態(tài)， 提高患者的細(xì)胞免疫， 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡， 抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[4]。康艾注射液由人參、黃芪和苦參等中藥提取而成的廣譜抗癌注射劑，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等作用，療效確切，臨床應(yīng)用廣泛[5]。

3 討論

本院的抗腫瘤中藥注射劑品種基本上在12個左右， 每年的使用數(shù)量， 用藥金額都逐年上升， 占全年藥品使用金額比例也逐年上升。本院抗腫瘤中藥注射劑臨床應(yīng)用總體較合理，一些具有抑制腫瘤生長， 兼有增強(qiáng)免疫和鎮(zhèn)痛作用的抗腫瘤中藥注射劑臨床應(yīng)用較多， 一些療效相近的品種， 價(jià)格低的更為醫(yī)師和患者接受。

中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一。中藥注射劑的優(yōu)點(diǎn)在于藥效迅速、作用可靠、生物利用度高， 在搶救危重病癥、腫瘤的治療方面，發(fā)揮著其他中藥劑型難以替代的獨(dú)特作用。但隨著中藥注射劑廣泛的應(yīng)用，存在的安全性問題已經(jīng)凸顯，醫(yī)師應(yīng)辨證施治，嚴(yán)格掌握抗腫瘤中藥注射劑的適應(yīng)證，用藥前仔細(xì)詢問患者過敏史，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。相信隨著科技的進(jìn)步、產(chǎn)品質(zhì)量的提高、使用經(jīng)驗(yàn)的豐富，抗腫瘤中藥注射劑將會為人類的健康起到應(yīng)有的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫成榮， 張嫻， 康阿龍. 2007-2009年我院住院患者中藥注射劑使用現(xiàn)狀分析.西北藥學(xué)雜志， 2012，21（2）：174-175.

[2] 劉昌葉.我院2009-2011年中藥注射劑應(yīng)用分析.中國藥房， 2013（7）：80-82.

[3] 白曉菊.中藥注射劑抗腫瘤品種分析.中國藥理與臨床， 2009， 25（3）：72-73.

[4] 鄒方寧.參麥注射液抗腫瘤活性.現(xiàn)代藥物與臨床， 2013， 29（1）：21-24.