摘要：中藥復方新藥是在我國傳統醫藥理論指導下，利用現代科學技術研究開發的新藥，是最能體現中醫藥特色和優勢的新藥類別。藥學研究作為中藥復方新藥臨床前研究的主要內容之一，既是藥品均一、穩定的有效保證，又是安全性實驗和有效性實驗的基礎。通過查閱文獻并結合筆者在新藥研究中的實踐和體會，從藥材的基原與產地、工藝研究、質量標準、穩定性等方面探討了中藥復方新藥藥學研究中應重點關注的問題，并提出一些建議與解決措施，以期為中藥復方新藥的研發提供參考與借鑒。

關鍵詞：中藥復方新藥；藥學研究；中醫藥；藥材基原；質量標準

中醫藥學在我國有數千年的歷史，具有廣泛的臨床應用價值并形成了獨特的理論體系。《中華人民共和國中醫藥法》指出中醫藥事業應傳承精華，守正創新，因此，如何在保持中醫藥傳統特色的同時加快其現代化，成為中醫藥改革創新的關鍵。中藥新藥融合了傳統中醫基礎理論與現代技術，滿足中藥創新發展的迫切需求。《藥品注冊管理辦法》2007年版中將中藥、天然藥物的注冊分類分為9類，其中1～6類為中藥新藥，包含單味制劑和復方制劑。6類新藥即中藥復方新藥是由多味藥材配伍而成，多來源于臨床經驗方或醫院院內制劑，是最能體現中醫藥特色和優勢的新藥類別[1]。中藥復方新藥的藥學研究包括藥材研究、提取純化工藝研究、制劑處方工藝研究、質量標準及穩定性研究等，是藥品質量可控的保證，也是安全性和有效性試驗的前提。由于中藥材來源廣泛、化學成分復雜以及研究者對法規政策的解讀差異，在藥學研究中存在藥材基原、產地不固定，工藝路線的選擇不合理，質量標準不規范，穩定性研究不全面等問題。本文結合中藥復方新藥開發中遇到的具體情況對這些問題進行分析探討，以期充分利用中醫藥的理論及實踐經驗，為科學、規范、合理地進行中藥新藥藥學研究提供參考和借鑒。

1藥材研究中需關注的問題

1.1藥材的基原與產地。基原是藥材的屬性來源，而基原準確是中藥制劑質量穩定的基礎[2]，不同種屬的藥材所含化學成分各異，含量不同，會使藥效作用產生差異。產地亦是影響藥材質量的另一重要因素，歷來被醫家所重視，《神農本草經》曰：“土地所出，真偽陳新，并各有法”，指出了藥材產地的重要性，溫度、濕度、光照、土壤條件等生長環境會對不同產地藥材的活性成分含量、藥效等產生影響。據統計，《中國藥典》2015年版一藥多基原植物有115種[3]。多基原、不同產地品種間含量差異較大，但藥典標準卻是同一限度規定，致使某些基原藥材含量無法達到藥典要求。筆者曾參與研發的某一中藥復方新藥，藥學研究中確定淫羊藿的基原與產地時出現多批次藥材均不能達到藥典要求的情況。針對此類問題，艾鐵民[3]建議對多基原植物的中藥貫徹“一名一物，一物一名”的原則，以保證名稱和標準的唯一性。當藥材有道地產區時，首選道地產區藥材；若藥材分布范圍較廣亦或是野生藥材時，其產地應在系統比較研究后進行固定。如歷代本草中認為薄荷主產區為江蘇，隨著時代的變遷，安徽已經成為薄荷的主產區。不同產區薄荷優勢成分不同，江蘇和安徽產區的薄荷酮含量相對較高，安徽產區的薄荷醇含量相對較高，其他產區的胡椒酮含量相對較高[4]，其藥效差異還有待進一步研究。《中國藥典》2015年版對薄荷藥材僅規定了含葉量不得少于30%、藥材含油量不得少于0.8%及飲片含油量不得少于0.4%，對揮發油的具體成分并未做出明確規定。因此藥學研究過程中，藥材的產地不僅要符合《中國藥典》的要求，還應結合處方的功能主治和相關藥效學結果綜合評估。《中藥注冊管理補充規定》2008年版首次提出了應明確藥材來源、產地和工藝技術參數的要求，并將其納入保證中藥質量的控制環節[5]。對于多基原的藥材，需對處方的來源作文獻歷史考證之后系統評估藥材基原，通過比對不同基原間藥材質量來固定基原。在此基礎上，還需考慮藥材的實際生長環境、產量以及市售藥材的質量等具體情況，盡可能固定藥材的產地。1.2含有毒性成分的藥材。毒性藥材始見于《神農本草經》，根據毒性大小分為“大毒”“有毒”“小毒”3級[6]，歷版《中國藥典》均收載毒性藥材，至2015年版共載有83種。張仲景的《傷寒論》《金匱要略》收載的方劑中，也含有附子、烏頭、大戟、甘遂等毒性藥材，該類藥物在某些沉疴頑疾的治療中發揮著重要作用，但由此引發的不良反應也屢見不鮮。中藥復方新藥研究中，當含有毒性藥材時，如何保證其安全有效、質量可控，是需要重點關注的問題。審評專家王停等[7]曾在2008年指出：“藥典或者部頒標準、地方標準中認為其含有毒性成分的藥材，如果標準中未對其毒性成分進行研究或限度考察的，應該增加其毒性成分控制的方法并提交相應申報資料”。2019年6月，國家藥審中心《中藥新藥質量標準研究技術指導原則》征求意見稿，明確提出“處方中飲片若源自毒性藥材……應制定其限量檢查項”[8]。可見，毒性藥材的質量控制問題已被提上中藥新藥研究的重要議程。目前，無論是藥典或是地方標準，收載的毒性藥材的質量標準尚存在局限性，《中國藥典》2015年版中收載的1種大毒中藥、14種有毒中藥、18種小毒中藥均沒有含量測定項[9]，地方藥材標準中多數毒性藥材也未建立毒性成分的質控方法。此外，毒性藥材的限量檢查方法也受對照品來源短缺的限制。中國食品藥品檢定研究院提供的法定對照品僅涉及《中國藥典》收載且有含量測定項的品種，對于其他毒性藥材中毒性成分的限量檢查，無論是從其他市售渠道購買對照品或自行分離、鑒定、標定，均難度較高，耗時較長。因此，若能設立統一的毒性中藥分級標準，引入先進的檢測技術手段提高藥材質量標準，并加強毒性成分對照品的供應，簡化其標定細則，勢必能更加有效、合理地推進含毒性藥材的中藥新藥研究。1.3其他問題。藥材研究是新藥研發的源頭，并貫穿整個新藥研發全過程。只有將藥材源頭控制、生產過程控制與最終產品的質量控制相結合才能保證藥品的均一穩定。目前許多藥材的采收、炮制等過程研究不充分、不全面使得藥材質量不穩定，成為高品質中藥新藥研究的一大阻礙。不同采收時間的同種藥材在某些成分的含量上可能會有差異，如馮帥等[10]發現連翹中有效成分的含量與采收期有一定相關性：連翹苷、連翹酯苷A的含量于7月上旬時采收最高，之后呈下降趨勢；張淑蓉等[11]通過氣相色譜法對8批不同采收期的連翹藥材中揮發油出油率及α-蒎烯和β-蒎烯的含量進行測定，也發現7月中下旬最高。因此，在復方新藥的藥材研究中，當采收時間對藥材質量有影響時，可增加對采收時間的考察，明確采收期，以保證藥材品質。另外，對同一飲片的炮制普遍存在“一藥多法”“各地各法”現象，炮制工藝判定的標準也存在差異。如玄參的飲片炮制，浙江、天津等省市中藥飲片炮制規范為切片，江蘇、山東等省中藥飲片炮制規范中規定切薄片，湖南省和江西省要求為斜切薄片，北京市和浙江省則要求為切厚片。全國市場流通的玄參飲片規格較為混亂，不同的加工方式導致性狀差異較大，不同的炮制方法也使飲片中有效成分的含量不同，如浙江省和天津市的含量測定指標成分與《中國藥典》2015年版一致，規定以哈巴苷和哈巴俄苷總量計不得少于0.45%，湖北、廣東省則以哈巴俄苷計不得少于0.05%，上海市規定哈巴俄苷不得少于0.04%[12]。針對以上問題，國家中醫藥管理局正組織修訂《全國中藥飲片炮制規范》，完善藥材的炮制工藝、輔料用法用量，并制定統一的質量標準，保證中藥飲片的質量。此外，藥材研究還應根據《中藥注冊管理補充規定》[5]中“保障中藥材來源的穩定和資源的可持續利用……涉及瀕危野生動植物的應當符合國家有關規定”的要求，關注藥材資源的可持續利用以及使用野生藥材的合法性和必要性問題。

2工藝研究中需關注的問題

一、撰寫要點

1．品種研究概況:

簡介品種基本情況，包括:藥品名稱、申請注冊類別、處方來源。明確處方藥味組成、制成總量、劑型、規格、擬定的功能主治和用法用量等。明確日服或日用劑量。改劑型的品種還需說明其日服/用原料藥量是否與原劑型一致。明確處方藥味是否為飲片，炮制品應明確炮制品規格，并規范撰寫，如:半夏(制)需要根據處方實際所用的炮制規格明確為姜半夏、法半夏還是清半夏;“元胡”規范為“延胡索”等。處方中含有毒性藥材的，明確其日服/用飲片量，并說明是否超出法定標準規定。處方中含有源于瀕危野生動植物藥材的，應說明藥材是否有合法使用證明，并提供資源可持續利用情況的報告。

2．立題依據:

對于中藥復方6類新藥，應明確處方來源于經驗方還是科研方等，說明出處，說明是否提供了依據。說明其臨床使用和研究情況等，闡明立題依據。申請5類有效部位制劑的品種，尤其應關注立題依據的確定是否有充分的研究依據，進行了哪些篩選比較研究工作;有效部位的含量(應采用專屬性強的測定方法進行研究)是否達到了5類藥的基本要求等。改劑型的品種，應特別關注改劑型的立題依據是否成立?針對法規要求“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優勢”進行了哪些研究工作，能否說明改劑型的科學合理性，是否較原劑型具有優勢?改劑型的立題依據是否有充分依據。

3．劑型選擇及規格的確定依據:

1設立新藥引進專門機構

我院藥物管理在醫院藥事管理與藥物治療學委員會的全面監管下，實行醫務部門進藥、藥劑部門采購、臨床科室使用的三權分離管理模式，從組織架構上做到權責明晰，相互制約。2009年我院在醫務部下設立了新藥準入辦公室（藥事管理辦公室），負責做好醫院新藥引進、臨床合理用藥監管等藥事管理相關的行政事務管理工作；藥劑科負責藥品平臺采購及調劑，并在藥品引進及使用過程中提供藥學專業技術支持；臨床科室在相關指導原則下做到藥品的臨床合理使用。

2新藥引進流程制度化

我院以往新藥引進入模式采取的是“科室申請—藥劑科審核—藥事委員會討論—醫院黨政聯席會”討論流程，每個專科主任掌握一定的新藥申請配額，權力相對集中，為不正當競爭提供了滋生的土壤。專家在藥事委員會討論中存在一定的盲目性，并不能完全實現把代表先進治療方法和對我院藥品庫確有補充的藥物引入我院的目標。為了解決存在問題，我院在目前新藥引進程序中取消報名配額，實行集中報名的方式，凡是符合資質要求的均可參加報名，有效遏制了醫藥代表進行違規推銷現象，使各類新藥能在公平的競爭環境中優勝劣汰，避免新藥申請的主觀性和隨意性。增加臨床評價程序，通過多種形式的新藥介紹，特別是有不少新藥具有科學的循證醫學證據論文，讓專科醫生更科學合理、更有針對性地評價該專科藥物。另外，新藥評價過程中切實做到由相關專科醫生評價專科藥物，對建議入選的新藥詳細填寫入選理由，集體決策為新藥評審會提供科學、客觀的評價，確保進入我院的藥品是臨床必需、安全、有效的藥品。目前新藥引進具體流程為：報名審核→匯總整理→臨床評價→評審確定→藥事管理委員會審核→醫院黨政聯席會審議。在監察部門全程參與監督下，首先廠商報名遞交資質材料，由醫務部新藥準入辦審核材料，然后對已通過材料審核的新藥進行匯總分類整理，再組織臨床專家對報名通過的新藥進行新藥評價，然后藥評會專家根據評價意見評審入圍新藥，繼而藥事管理委員會成員根據醫院整體藥品目錄情況對引進的新藥再次全面審議，可施行一票否決權，最終醫院黨政聯席會確定入選新藥。2.1報名審核。首先由廠商報名登記，在規定的報名期間內由新藥準入辦公室接待廠商代表，其他時間概不接待，并規定所有藥品廠商代表一律不得擅自進入臨床科室[2]。為了保障新藥引進流程公平、公開、公正，報名的新藥只要符合引進原則及資質審核要求都可進入評價流程。廠商遞交資質材料和相關的新藥循證醫學證據，以供臨床、藥學專家在新藥評價時參考。新藥準入辦公室嚴格審核材料的真實性、有效期、認證范圍等，以保證新藥引進的合法性。2.2匯總整理。新藥準入辦對已通過材料審核的新藥按照藥理作用進行匯總分類整理，編制《新藥討論目錄》，內容包括每個申請品種的商品名、通用名、劑型、規格、廠家、中標號、參考價格、是否基本藥品、是否醫保報銷等屬性，同時列舉醫院現有同種、同類藥物的規格、價格、廠家等，以便臨床專家更好地對比遴選出質量優先、價格合理的新藥。根據新藥的藥理類別再將藥物劃分為全科用藥，包括抗微生物用藥、營養藥、水和電解質平衡藥和維生素類，還有部分專科共用藥物。然后根據不同種類藥物的藥理作用和適應范圍確定參與評價的臨床科室，按照每個藥物由5名～7名專家評價的原則，在監察科的監督下，從確定的科室中臨時隨機抽取所需數量副高以上的專家參與評價。2.3臨床評價。臨床評價采取集中會議評價形式，臨時在監察科監督下隨機抽選副高以上的專家，被抽中的專家獨立評價，會前上交所有通訊設備，認真審閱各項相關材料，特別是循證醫學證據論文，并與醫院現有品種進行比較[3]，按照入圍率不超過35%的原則對建議入圍新藥實名投票，做出具體書面評價意見。最終按照過半數票以上的原則入圍新藥建議名單并進入新藥評審程序。2.4新藥評審。邀請臨床專家對新藥進行評審是新藥引進流程中的第3個環節，也是公開、公平、客觀、科學引進藥物的保障。新藥評審同樣采取集中票選的方式，入會前關閉并提交所有通訊設備，評審專家組抽選方案為外科系統︰內科系統︰藥事委員會成員，其比例為6︰8︰7。專家根據專科醫生的臨床評價意見與我院現有藥物的比較，按照入選率不超過60%的比例對入圍新藥進行實名投票。在監察及審計的監督下進行唱票，其中過半數票以上的新藥將入選。2.5醫院藥事管理委員會審議入選的新藥。為使全院藥品結構趨于合理化，藥事管理委員會對入圍新藥進行再次審議，可行使一票否決權。

3新藥引進程序化管理取得的成效

3.1適時引進新藥以促進藥品更新換代。為使新藥的引進與淘汰保持平衡，新藥引進程序化管理將藥品的淘汰列入其中，按照“一品兩規”的原則，申請引進一種新藥需淘汰原先使用的一種同種或同類藥品[4]，做到適時引進新藥，促進藥品更新換代。自2009年新藥引進程序化管理到2017年以來，我院共引進新藥數為194個，淘汰的藥品數為97個。3.2嚴格把握新藥選用原則。新藥遴選嚴格按照國家基本藥品目錄、基本醫療保險藥品目錄、新型農合藥品目錄,制訂“一個中心、兩個保證、三個優先、四個限制”的遴選原則[5]。即以患者為中心，保證質量最優，保證價格最廉，優先選用國家基本藥品、醫保目錄內藥品、農合目錄內藥品，優先選用國產同類藥品，優先選用國家臨床治療指南、臨床路徑管理指定藥品，限制輔助用藥，限制高價貴重藥品，限制省招標掛網外藥品，限制疑有促銷的藥品。在嚴格的新藥篩選原則下，真正保障了入選我院的新藥是質優價廉的，從源頭上控制藥品費用不合理增長。3.3遏制盲目推銷現象以防范不正之風。新藥引進作為藥品進入醫院的第一道關口，是商業賄賂的易發環節。制定科學嚴謹的新藥引進管理制度，可最大限度地防范藥品購銷活動中的不正之風。我院現行新藥引進程序向臨床及藥品經銷商公開，采取集中報名、定時接待的形式，有效遏制醫藥代表盲目推銷現象，同時通過取消報名配額，使得各種各類新藥能充分競爭，在公平的競爭環境中優勝劣汰。監察科對新藥引進的過程進行全面監督，以保證新藥引進的廉潔與公正。通過臨時隨機抽取專家采取集體投票，使我院引進新藥變成了公開、公正、公平的集體行為，杜絕了新藥引進個別人說了算和醫務人員與推銷商的直接接觸而易生腐敗的現象。2011年7月，廣東衛生紀檢委來我院調研指導陽光用藥等有關工作時，對我院把糾風工作融入到內部管理中，抓住管理的關鍵環節，創新新藥準入機制，落實陽光用藥，加強監督制約等工作給予了充分的肯定。3.4增加臨床評價程序以強化評審的科學合理性。作為大型綜合性醫院，臨床專科高達40余個，新藥評審會的專家不可能熟悉各個專科的藥物，因此在以往新藥的評審中就存在一定的盲目性。目前新藥引進程序在新藥評價環節，通過多種形式的新藥介紹，特別是有不少新藥的循證醫學證據論文，讓專科醫生參考后能更科學合理、更有針對性地評價該專科藥物，同時為新藥評審會提供科學、客觀的評價內容。新藥引進實行程序化管理模式之前，2008年我院進入評審的新藥總數為141個，最后入選新藥數為42，通過率是30%，其中抗菌藥物通過率為25%；輔助藥品的通過率為10%。新藥引進標準化程序實行以后，2009年報名的新藥總數是636個，準入的新藥數為32個，總通過率為5%；報名的抗菌藥物總數為67個，最后入選1個抗菌藥物，通過率為1%；報名的輔助藥物總數為145個，最后入選1個輔助藥品，通過率為0.7%。自2009年～2017年我院新藥引進程序化管理模式實施以來，醫院引進的新藥總數為194個，整體通過率為7%。新藥引進程序化管理后，我院新藥評審通過率下降了23個百分點，呈現明顯降低趨勢，特別是抗菌藥物、輔助用藥入選率極低，真正做到從源頭上保證了進入我院的藥品是臨床必需、安全、有效的藥品，為在全院范圍內合理用藥奠定了良好的基礎。

摘要回顧了中藥新藥國內外研究開發現狀：從加強天然產物活性成分研究，從古方、驗方研究開發新藥，加強有效部位的研究，尤其是對復方有效部位中主要藥效物質或者主要藥效物質群的研究，應用生物技術開發中藥新藥，測試分析方法的現代化，中藥新藥制劑工藝的現代化，以及中藥新藥新釋藥系統的研究等諸方面論述了面向21世紀中藥新藥研究開發思路與方法。

關鍵詞中藥新藥研究開發現狀方法

21世紀將是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化，技術發展的高新化以及高新科技的產業化是21世紀科學技術發展的主要特征，這一趨勢將在新藥研究開發中得到充分的體現。本文試論世紀之交中藥新藥研究開發現狀及思考，以期加快中藥新藥創新的步伐。

一、現狀

美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物——“偉哥"，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國fda批準以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。

中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批準了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準法"(草案)，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的復方混合制劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國drschwabe生產的銀杏葉提取物制劑tebonine(促進腦血管循環)年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹堿系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿"。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素"，用于治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside"，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

一、課程結構及教學目標

“中藥新藥研究與開發”課程在完成中藥藥劑學的理論知識及實驗教學的基礎上設置的，所以課程的理論教學及實驗教學內容著力于加強學生學習的深度和廣度,并且課程以實驗教學為主導,占全課程的80%,旨在建立突出創新精神和創造意識的培養和提高學生科學素質的實驗教學新體系。為保持本課程教學內容的先進性、科學性及可操作性，理論教學及實驗教學內容上注重基礎知識與新理念、發展趨勢、先進技術的銜接，理論教學內容及實驗教學內容實施動態變化，以達到及時將中藥新藥研究的新思想、新思路、新技術融入教學中的目的。理論教學以“中藥新藥研究指南”中新藥的藥學研究內容為重點，突出新藥制劑研究的基本內容、方法和技術要求，并且教學內容隨國家藥監局對新藥研究的要求而及時更新。實驗教學不再是一成不變的實驗教材中的教學內容,而是以中藥新藥研究的思路與措施為主體，將中藥新藥研究的新思路和新技術融入實驗教學中，使學生熟悉臨床前新藥研究與開發的基本內容與研究過程,學生通過該課程的學習受到了科研系統訓練。

二、課程內容及實施形式

理論教學是以國家藥監局的“中藥新藥研究指南”為教學內容,學生系統學習新藥原料研究的基本內容和方法、技術工藝路線、原料和制劑穩定性研究的內容和方法、原料藥及其制劑的質量標準的內容以及藥理學研究的基本內容和方法、藥效學研究的內容、藥物代謝動力學研究方法以及新藥臨床研究的內容和方法、藥品上市后監測和再評價的方法等內容。使學生熟悉新藥的基本概念，新藥的分類、新藥注冊的基本概念，新藥的審批程序、新藥發現的基本途徑，新藥研究與開發的基本過程。

實驗教學內容不是固定于實驗教材,而是由教師根據藥劑學基本實驗方法和操作技能并考慮從原料到制劑的可操作性及完整性擬訂實驗課題,學生3～5人組成課題組,在確定實驗課題后,首先是廣泛查閱資料,依據課題要求及獲取的信息設計實驗方案（包括儀器設備的選用及安排,中藥提取工藝的研究、制劑的處方設計及工藝研究，建立質量評價體系等)。在確定實驗方案后,課題組按實驗方案獨立完成實驗,最后提交實驗論文和實驗產品。從查閱資料,準備儀器，擬定和實施實驗方案，直至處理實驗結果、撰寫實驗論文,學生完成了“準科學實驗”的全過程,在整個實驗教學過程中教師不再是教而是導,主要在確定實驗方案及實施過程中學生遇到無法解決的問題給予指導和啟發,給學生留有較大的思維和發揮的空間。

三、新型實驗教學模式的作用和效果

建國以來特別是經過改革開放二十多年來的發展，中國藥業已經有了長足的進步。目前，我國已能生產上千種西藥，2000多種中成藥，在數量上我國已成為世界醫藥第二大生產國。但是，當前我國醫藥市場上的產品結構極不合理，一、二類新藥大多是進口或合資企業的產品，而我國自己生產的新藥絕大部分為仿制品，極少有創新藥物，嚴重制約了醫藥經濟的發展。據統計，從19861998年期間，我國共批準生產新藥260多個化合物，其中屬一類創新的l8個，可以確定為創新藥物的只有8個。已批準上市的l2種基因工程藥物和1種疫苗則都是仿制品。嚴峻的現實告訴我們，如果沒有我國自己知識產權的新藥，就很難迎接加入WTO的挑戰。

為什么我國的新藥開發如此緩慢呢?從理論上講，我國人口眾多，醫藥市場潛力很大，新藥開發前景廣闊，又經過幾十年的發展，已具備了新藥開發的物質基礎。但從深層次原因分析，當前我國新藥開發緩慢的主要障礙來自于以下三個方面：

一、認識障礙——新藥開發缺乏正確的指導思想

從新藥開發的實踐看，我國新藥開發在認識上的障礙表現之一是重仿制輕創新。由于我們的醫藥產業長期落后于發達國家，新藥開發一直以仿制為主。據統計，我國臨床用西藥9o％以上是仿制的。仿制雖然起到了節約開發費用和滿足治療用藥需求的作用，但一味仿制和低水平重復，使一些醫藥科研機構和企業新藥開發不愿搞基礎研究，不愿冒一點高投資、長期投資的風險，創新意識起點低，養成了思想上的惰性。表現之二是重規模產量，輕科技含量。投資3O個億上VC項目的中原藥廠死在襁褓之中的悲劇，以及一些省市先后出現的青霉素大戰、“先鋒”大戰、喹諾酮大戰、紅霉素大戰等，都是這種思想指導下的結果，浪費了大量的人力物力財力。這種認識上的障礙所帶來的危害和教訓是極其深刻的。

二、體制障礙——新藥開發缺乏科學的管理模式

首先，小而全的產、學、研條塊分割，限制了研究的延續性和轉化能力。我國目前新藥開發的主體是研究院所和高等院校，許多研究成果只能以論文的方式發表，科研單位靠“賣青苗”維持生計，而大多數企業還不具備獨立開發新藥的能力，因此造成基礎研究、發展研究、應用研究脫節，新藥研究和成果轉化脫節，使研究單位開發出的一、二類新藥在企業不能成活。其次，目前大多數國企實行領導委任制而產生的“官本位”，制約了國企對新藥開發的投入。開發一個新藥短則兩年左右，長則要八、九年；資金投入則要數百萬元甚至上千萬元。讓企業家們把巨額資金投入到這么久才能顯示其業績的新藥研究上來。在任期制和以“利潤論英雄”的現行體制下是不現實的，結果使不少企業走人了低水平和重復開發的誤區。這種條塊分割和“官本位”的管理模式，是極不利于新藥開發和成果轉化的。

摘要通過對新藥知識產權綜合保護介紹，來分析其對技術（新藥）無形資產經濟壽命的重要影響。對合理確定新藥經濟壽命，提出自己的認識。

關鍵詞技術（新藥）知識產權綜合保護經濟壽命

在我國各種約束機制不健全下的機會主義行為，是知識產權被嚴重侵犯的主要緣由。高技術的高成本、準公共物品屬性及壟斷特性，使得知識產權保護對高技術的經濟壽命與價值影響很大。總體而言，國內的新藥是由行政保護、專利保護、專有技術保護、藥品生產許可制度及商標等共同組成知識產權的綜合保護，對延長新藥的經濟壽命起到重要的作用。

1藥品行政保護

行政保護通常是一國在特定的時期對國外專利產品以及對本國某些比較薄弱的產業在特定時間、特定條件下給予的一種國內保護措施。藥品的行政保護在世界各國的不同時期有不同程度的應用，發展中國家和大部分的發達國家（如日本）實施專利保護的初期都有類似的規定。這是出于保護民族制藥工業等幾方面的因素考慮的。

前者如中美雙方關于保護知識產權諒解備忘錄的基礎上出臺的《藥品行政保護條例》。《藥品行政保護條例》是對1993年1月1日以前，中國的《專利法》沒有藥品化合物專利，只有藥品制造方法專利保護的一種補充措施，若干年后會逐漸自動失去保護的意義。對國外申請人申請行政保護獲準后的藥品，提供7年零6個月行政保護期。

摘要：在對標準普爾評級的10大潛力新藥入選原因的分析的基礎上，提出明確新藥的功能價值分類，同時匯總了四種新藥功能價值的評估方法，為價值工程在新藥研發中的應用提供了理論支持。目前國內研發實力薄弱、研發投入不斷增加，采用功能價值評估，深入挖掘新藥功能價值，才能更有效地利用研發投入，實現新藥研發形勢的穩步改善。

關鍵詞：價值工程；功能價值；新藥研發

引言

伴隨國家基本藥物制度的建立實施，擁有品牌和規模優勢的大型普藥生產企業將受益。然而，基本藥物多是價格低廉的普藥，所占份額不大；且患者的用藥習慣和醫生處方不會出現根本變化；新藥與外企的高端藥品依然會占相當大空間，創新藥并不會因基本藥物的擴容而失去立足之地。對于一些有經濟實力和技術實力的醫藥企業而言，企業核心競爭力不會因環境改變而改變，創新將是永恒的話題。

醫藥產業作為戰略性產業，其戰略位置、市場空間和發展潛力都需要借助研發來實現突破。眾所周知，研發是一把雙刃劍，一方面是醫藥企業實現戰略騰飛，提升市場核心競爭力的關鍵，另一方面其投入大、風險高和周期長的特點制約了醫藥企業的研發步伐。毋庸諱言，研發一直是我國藥企的軟肋。由于缺乏具有自主知識產權的產品，多數企業集中于低水平重復，特色極不明顯。隨著微利時代的到來，醫藥企業競爭演變為產品競爭，而醫藥產品價值的根本就在于其獨特性及創新性。

一、研發投入與產出現狀

《中藥新藥與臨床藥理》雜志是由國家食品藥品監督管理總局主管，廣州中醫藥大學主辦的一份中醫藥學術期刊，國內外公開發行，1990年創刊。標準刊號：ISSN1003－9783，CN44－1308/R，現為雙月刊，郵發代號：46-210。該雜志是全面報道中藥新藥研究與開發的學術性期刊，為中國中文核心期刊、中國科技核心期刊（統計源期刊）及中國科學引文數據庫來源期刊（CSCD）、RCCSE中國核心學術期刊。為保證期刊質量，加強對刊物的科學管理，有利于進入國內權威的檢索系統和數據庫，促進國內外學術交流，根據國家的有關標準和科技期刊的編排規范，我刊對來稿做出如下要求。

1投稿要求

文稿應具有先進性、科學性、邏輯性，并有理論和實踐意義。1.1來稿要求文字通順，結構緊湊，重點突出，層次清晰。文稿中的英文縮寫詞首次出現須注明其中文全稱；注意英文字母和符號的大小寫、正斜體、上下角標及除英文以外的外文文種（如拉丁文）等格式的正確編排；動植物拉丁學名務必準確無誤。并請附中英文題名、作者和作者漢語拼音名、作者中英文單位名、中英文摘要、中英文關鍵詞。1.2來稿請附單位介紹信，并注明保密審查意見；務必寫清楚作者姓名及地址、郵政編碼、電話、傳真、Email；凡屬基金資助、國家攻關項目等論文請寫明項目名稱及編號，標注在首頁下，并附相關復印件。請勿一稿多投或抄襲他人稿件。1.3來稿請用在線稿件采編系統（http：//www.zyxy.com.cn）投稿，敬請閱讀本刊投稿指南和投稿須知。1.4凡收到本刊收稿通知后3個月內未收到對稿件的處理通知，則說明該稿仍在審閱中，如作者欲投他刊，須及時與我刊聯系。1.5文責自負。依照《著作權法》有關規定，編輯部可對來稿修改、刪節；凡涉及原意的重大修改，將與作者商榷。1.6為適應我國信息化建設需要，擴大作者學術交流渠道，本刊已加入中國學術期刊（光盤版）和中國期刊網等眾多網絡數據庫，并將在今后進一步擴大交流范圍，由此涉及的作者著作權使用費以及文摘、數據庫、光盤版應付作者的作品使用費等與本刊稿酬一次性付給作者。

2文稿撰寫要求

文稿應盡量減少層次，最多不超過3層。文題、層次標題、參考文獻、致謝、作者、摘要等，一律頂格書寫。2.1文題題名須簡明確切，能反映文章的特定內容，不宜過長，一般不超過20字，不要使用副標題。避免使用化學式、公式及不太為讀者所熟悉的縮寫等。2.2摘要中、英文摘要一般采用結構式摘要，即摘要內容要明確列出4個要素，即目的：為研究、研制、調查等的前提、目的和任務，所涉及的主題范圍；方法：所用的原理、理論、模型、對象、材料、工藝、結構、手段、裝備等；結果：實驗或研究的結果、數據等；結論：對結果的分析、研究、比較、評價、應用，提出問題、啟發、建議、預測等。摘要的英文題名、作者、工作單位和關鍵詞均應與中文一致，英文摘要內容可比中文摘要略詳。2.3關鍵詞應標注能反映論文特征內容、通用性較強的，符合主題詞表的術語，一般3～8個。中英文關鍵詞相對應。2.4前言（引言或序言）一般勿超過250字。概述本題的理論依據、研究思路、實驗基礎及國內外現狀（可列出主要的參考文獻），并明確提出本文目的。2.5藥物、試劑、動物、植物、主要儀器應說明來源及規格、批號。有關名詞以《中國藥典》（2010年版）、全國自然科學名詞審定委員會審定公布的《藥學名詞》、《化學名詞》、《醫學名詞》等為準。2.6方法凡文獻已有記述的方法，一般可引用文獻。對新的或有實質性改進的方法要寫明改進處。如是自己創新的方法，則宜詳述，以便他人重復。2.7計量單位及符號計量單位一律采用以國際單位制為基礎的“中華人民共和國法定計量單位”（簡稱“法定單位”）。請參閱《量和單位》（北京：中國標準出版社）。量名稱、量符號應規范使用、書寫。2.8數字一律用阿拉伯數字。星期幾一律用漢字，如星期六；夏歷和中國清代前歷史紀年用漢字，如正月初一、丙寅年十月一日等；不定量詞一律用漢字，如任何一個病人、3d為一個療程等。數字的增加可用倍數表示；數字的減少只能用分數或%表示，如增加1倍，減少四分之一或減少25%。年份應寫出全數不得省略，例如：“1998年”不能寫成“98年”。1990～1997年不能寫作1990年～97年。避免使用因時間推移而易被誤解的詞，例如：“今年”、“上月”等，而應寫明具體日期。2.9有效數字測量數據不能超過其測量儀器的精密度。例如：8347意指8000分之1的精密度。任何一個數字，只允許最后一位有誤差，前面的位數不應有誤差。在一組中的±s應考慮到個體的變異，一般以s的三分之一來定位數，例如：（4514.5±329.8）g，s的1/3超過100g，平均數波動在百位數，故應寫（4.5±0.3）kg，過多的位數并無意義。又如（7.61±0.25）mm，它的s/3=0.08mm，達小數點后第二位，故平均數也應寫到小數點后第二位，寫成（7.61±0.25）mm。有效位數以后的數字修約數小于5則舍，大于5則進，如恰等于5，則前一位數逢奇則進，逢偶（包括“0”）則舍。修約時只可1次完成。例如：35.48，若不要小數點，則應成35，而不應該35.48→35.5→36。百分數的有效位數根據分母數來定：1～10，一般不用百分數表示；11～100，百分數到個位；101～1000，百分數到小數點后1位；余類推。2.10表和圖凡用文字已能說明的問題，盡量不用表和圖。如用表和圖，則文中簡要說明其數據，不要同時用表和圖重復同一數據。圖表中量和單位應是量的符號在前，單位符號在后，其間加一斜線方式表示，如t/min即表示以分鐘為法定單位的時間。圖表要有序號，只有1個時，仍用“表1”或“圖1”表示。表格用三線表，兩端開口，不用縱線；欄頭左上角不用斜線；除欄頭外，表身中不用或少用橫線；上、下行的數字最好對齊；表內計量單位的名稱要使用單位符號。2.11討論應討論本實驗的新發現及得出的結論和觀點。應該交代本實驗的不足之處，尤其是某些實驗條件難以或未能控制之處。對不作為本實驗的內容不必寫出。不要重復在結果一項中已敘述過的內容。討論中應聯系實驗的目的與結論，應聯系實驗結果與其他結果。避免推理太遠，避免不成熟的論斷，避免因資料不足得出的結論，避免將本應納入引言（前言）的內容放在討論中。2.12參考文獻參考文獻必須以作者親自閱讀過的近年主要公開文獻為限，但應精選。勿引內部資料和教科書。“未發表的觀察資料”和“個人通訊”不能列為參考文獻。已被采用而尚未刊出的稿件，可列入參考文獻，但在刊名后加圓括號注明“在印刷中”。尚未被采用的稿件，可在文中用圓括號注明“待發表資料”，但不能列入參考文獻。“在印刷中”和“待發表資料”等，作者在投稿時應附復印件以供審稿時核查。正文中引用中文作者姓名時，應寫全名，勿寫××氏。參考文獻序號加[]，其格式與標點符號應符合國家《文后參考文獻著錄規則》（GB/T7714-2005）標準的規定。參考文獻的作者3人以下，請列全；3人以上作者，只列出前3名，其后加等（中文）或etal（西文）。中、外作者均是姓前名后（同中文習慣）；外文作者的名用縮寫，不加縮寫點。本刊文獻請以下列格式為準：[期刊]作者.題名[J].刊名，年，卷（期）：起頁-迄頁.

關鍵詞：奧沙利鉑；順鉑；大腸癌；Ⅱ期臨床試驗

摘要目的：闡述奧沙利鉑的藥理學和臨床研究概況。方法：綜述了1993～1997年的有關奧沙利鉑的研究進展。結果：奧沙利鉑抗瘤譜與順鉑不同，與順鉑無交叉耐藥性，單藥或與氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸鈣聯合治療晚期大腸癌有較好療效，而毒副反應較順鉑輕。結論：奧沙利鉑是一個有前途的藥物，有必要開展進一步臨床研究。

ABSTRACTOBJECTIVE：Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS:Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvancedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.

KEYWORDSOxaliplatin;Cisplatin;Colorectalcancer;PhaseⅡclinicaltrial

自順鉑(DDP)問世以來，各國研究者多年來試圖制備DDP新的衍生物以減輕其嚴重腎毒性。1981年卡鉑(CBP)進入臨床，但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應用。用1，2-二氨環己烷(dach)基團代替DDP的氨基，用其他帶有陰離子殘基的基團來取代氯原子，制備出一組dach的衍生物，從中分離出其左旋反式化合物，即奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)。

L-OHP是第三代鉑類化合物，化學名為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，國際通用名為草酸鉑。結構式見圖1，分子式為C8H14N2O4Pt，分子質量397.33。它為白色晶體粉末，微溶于水，難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射劑包裝規格分別為50，100mg/瓶。日本學者通過美國國立癌癥研究所細胞株篩選，發現L-OHP對小鼠白血病L1210有效，法國的Rogerbellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期臨床試驗，現由瑞士德彪藥物公司和法國賽諾菲公司繼續開發。