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1治療藥物濃度監測

我院藥劑科臨床藥學室治療藥物濃度監測實驗室，可常規開展免疫抑制藥、地高辛、甲氨蝶呤等藥物的血藥濃度監測，過去僅僅向臨床報告檢測數據，由醫生自己完成用藥合理性分析，進行藥物劑量的調整，藥師沒有對數據進行專業分析，報告單未真正體現臨床藥師的專業服務，自從臨床藥師進入臨床以后，以藥物個體化治療為目的，以臨床藥師為主體，我院臨床藥師針對不同的檢測藥物探索性地開展了新的工作模式。

1．1免疫抑制藥患者手冊

設計了《治療藥物監測（TDM）移植患者手冊》，便于患者隨身攜帶，幫助醫生、藥師及患者本人對用藥過程進行用藥監護，包括以下內容。1．1．1首頁患者基本信息、診斷、移植手術名稱、移植時間、隨訪醫生、隨訪藥師、聯系電話等。1．1．2正文設計成表格的形式，按門診日期或住院日期記錄，記錄內容包括體質量、血壓、心率、24h尿量、體溫、血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、血糖、藥物濃度；使用藥物表格包括藥物劑量、服藥時間、正在服用的其他藥物等。1．1．3末頁將患者的用藥劑量變化、藥物濃度監測結果變化按照月份做成坐標圖的模式，橫坐標是時間（月），縱坐標是藥物的劑量（mg•d－1），由臨床藥師教育或幫助患者繪制變化曲線，便于觀察患者用藥劑量及監測結果的變化。1．1．4附頁包括免疫抑制劑濃度參考范圍及免疫抑制劑使用中的注意事項等內容。1．1．5應用實例某29歲女性患者，因慢性粒細胞白血病，在我院行骨髓移植術后1年，平日按50mg•d－1口服環孢素膠囊，血藥濃度長期維持在150～250ng•mL－1，近日連續兩次在我院查環孢素濃度超過400ng•mL－1，藥師查看該患者隨身攜帶的《治療藥物監測（TDM）移植患者手冊》，發現患者近期在當地醫院因肺炎、肺部真菌感染，使用了伊曲康唑，因伊曲康唑可通過抑制P－糖蛋白和肝臟P450CYP3A4酶的活性，從而影響環孢素的首過效應及代謝，提高其口服生物利用度并降低其清除率，故Olkkola等［1］認為，合用伊曲康唑時環孢素的劑量應減少50％，于是建議醫生將環孢素日劑量減半，3d后，環孢素血藥濃度降至200ng•mL－1，重新進入正常濃度范圍。并且該藥物調整、血藥濃度波動過程被記錄在手冊中作為今后用藥參考。

1．2地高辛

根據此類患者的病情特點，設計了地高辛血藥濃度監測申請表、地高辛血藥濃度分析報告，便于臨床藥師采集所有影響地高辛使用的患者信息，在分析報告中幫助醫生判斷地高辛中毒或劑量不足，并給出用藥建議。1．2．1申請表內容患者姓名、性別、年齡、身高、體質量等基本信息；現病史、診斷、并發癥、心電圖改變、送檢目的（懷疑中毒、療效不佳等）、合并用藥及用法用量（包括可增加藥物濃度的藥物如胺碘酮等，可降低藥物濃度的藥物如對氨水楊酸等）、所有易導致地高辛中毒的危險因素（高齡、女性、低體質量、肝腎功能減退等），另外包括服用地高辛起始時間、劑量、采血時間、申請人等。1．2．2分析報告包括五部分內容患者基本信息、地高辛正常值范圍、檢測結果、臨床藥師分析報告、臨床藥師用藥建議；其中，臨床藥師分析報告包括4個方面內容：（1）判斷血藥濃度是否在正常值范圍；（2）分析患者存在哪些疑似洋地黃中毒的臨床表現；（3）分析該患者存在的致洋地黃中毒的危險因素；（4）分析該患者合并用藥的影響；（5）給出綜合分析判斷結論。臨床藥師用藥建議部分包括：對停藥、維持還是增加用藥的建議；對用藥具體劑量的建議；對用藥監護的建議（包括臨床觀察指標、復查血藥濃度建議等）。1．2．3臨床實例49歲女性患者，因活動后氣促乏力14年，浮腫少尿2d入院，診斷為風濕性心臟病聯合瓣膜病、性功能Ⅳ級、房顫，同時合并有慢性腎功能不全、下肢深靜脈血栓形成，長期服用地高辛0．125mg•d－1。心電圖示新發室早二聯律，ST－T段改變，用藥后合并有乏力、食欲減退，查地高辛濃度1．86ng•mL－1。臨床藥師分析報告認為：（1）地高辛濃度為正常高值；（2）有新發室早二聯律，ST－T段改變，用藥后合并有乏力、食欲減退等癥狀符合洋地黃中毒的臨床表現；（3）患者尚存在：女性、低體質量、腎功能不全等中毒危險因素；（4）因上述臨床表現均為服藥后新發癥狀，且無其他疾病可以解釋以上新發癥狀，同時患者存在多項危險因素，故提示為洋地黃中毒可能。建議暫停地高辛，繼續觀察臨床表現，3d后復查血藥濃度，根據檢測結果重新評估地高辛使用劑量。3d后，患者地高辛濃度為0．8ng•mL－1，以上洋地黃中毒癥狀均有改善。

1．3甲氨蝶呤

在我院主要對小兒血液病患者化療后在不同時間點進行甲氨蝶呤濃度檢測，以幫助醫生計算每間隔6h使用四氫葉酸鈣解毒的劑量，雖然針對該藥的分析報告相對簡單，但因為多數患者需要每6h檢測一次濃度，因此及時將結果反饋給醫生是十分重要的，藥師可使用電話和醫院內部網絡及時回報結果，并為血液專科醫生提供諸如“柏林－法蘭克福－明斯特協作組86方案”等治療監測方案作為參考［2］。

2藥物基因組學指導個體化用藥

藥物基因組學從基因水平給出了遺傳因素（基因變異）與藥物效應之間的關系。目前，患者對許多藥物的反應性（包括藥效反應與藥物不良反應）與其基因亞型之間關系已被揭示，這種關系能輔助臨床人員通過預先檢測患者基因類型，幫助醫生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關基因檢測，開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”。這種最恰當的藥方，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達到真正“用藥個體化”的目的［3］。目前，我院臨床藥學室運用基因測序技術和藥物基因組學知識，面向臨床十幾個科室針對血栓栓塞、癲癇、高血壓、高血脂、腫瘤等多種疾病的藥物治療為臨床開展個體化用藥提供服務，彌補了只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，為以前無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。目前已檢測開展的項目分為抗腫瘤藥物組和非抗腫瘤藥物組。

2．1非抗腫瘤藥物基因檢測項目2．1．1基因檢測項目列表見表1。2．1．2臨床實例2位因房顫需初次使用華法林抗凝的男性患者，年齡均為62歲，身高、體質量相似，但對影響華法林初始劑量的相關基因VKORC1和CYP2C9進行檢測，發現張某VKORC1－1639GG型、CYP2C9＊1／＊1，王某VKORC1－1639AG型、CYP2C9＊1／＊3型。國際華法林藥物基因組協會（IWPC）依據相關文獻［4］，在其網站上公布了計算華法林劑量的藥理學公式（www．warfarindosing．org），依照公式，計算張某的初始劑量為5．7mg•d－1，王某的初始劑量為3．8mg•d－1，兩人劑量差別顯著，醫生根據建議劑量用藥，兩人均很快實現了抗凝國際標準化比值（INR）達到2～3的控制目標。

2．2抗腫瘤藥物基因檢測項目

2．2．1基因檢測項目列表見表2。2．2．2臨床實例某48歲男性患者，因患非小細胞肺癌擬選擇抗腫瘤靶向藥物。根據文獻［5］報道，EGFR突變可預測吉非替尼一線用藥療效；KRAS基因突變與西妥昔單抗療效相關，西妥昔單抗僅可在野生型個體中改善總體生存率［6］；BRAF基因突變與西妥昔單抗療效相關，野生型個體較突變型個體顯著改善總體生存率［7］。基因測序實驗室對其BRAF、EGFR、K－ras基因多態性分別作了檢測，結果該患者EGFR基因均未突變，BRAF、K－ras基因均為野生型，說明該患者使用西妥昔單抗療效好，使用吉非替尼療效欠佳，臨床藥師推薦選用西妥昔單抗，而不是選用吉非替尼作為首選靶向治療藥物。

3討論

目前在國內，許多大型醫院都具備治療藥物濃度監測儀器及藥物基因組實驗室，我院臨床藥師在開展臨床藥學服務的工作中，很好地借助臨床藥學實驗室的儀器檢測平臺，從血藥濃度監測及藥物基因組分析報告等工作入手，結合臨床需要，幫助醫生制定個體化給藥方案，在藥物選擇、藥物劑量調整，避免藥物不良反應的發生等方面進行了實踐性探索，保障了臨床安全、有效、經濟地使用藥物，為臨床提供了特色化的藥學服務，體現了臨床藥師的工作價值。

作者：韓勇陳東生張玉工作單位：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院