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[摘要]1例老年雙相情感障礙患者，服用不同情緒穩定劑后分別出現不同藥物不良反應，臨床藥師開展對患者全程的藥學監護，對藥物不良反應進行分析，協助醫師解決藥物治療中出現的問題，可為患者提供個體化合理用藥指導，體現臨床藥師價值。

[關鍵詞]丙戊酸；血小板降低；碳酸鋰；雙手震顫；藥學監護

雙相情感障礙抑郁發作是臨床常見的精神障礙性疾病之一，其藥物治療包括心境穩定劑，如丙戊酸鹽、鋰鹽、卡馬西平、拉莫三嗪；非典型抗精神病藥，如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮；典型抗精神病藥，如乳酸氟哌啶醇、勞拉西泮；治療雙相情感障礙可聯合用藥，如急性躁狂，抗精神病藥物加鋰或某種抗驚厥劑優于單一療法；維持治療時，喹硫平加鋰或丙戊酸鹽優于單藥療法[1]。筆者從1例雙相情感障礙老年患者的藥學監護和干預入手，以臨床藥物治療學為基礎，結合患者病情，協助醫師制定個體化的治療方案，并持續監測患者癥狀，提供全面的藥學監護。

1病史摘要及治療過程

男，69歲，2002年無明顯誘因出現胡言，脾氣大，亂跑，砸東西，燒床單，撿垃圾。本次復發3月，出現間歇性話多，吹牛，夜眠不佳。既往2013年頭顱外傷史。2013年12月診斷“躁狂癥不伴有精神病性癥狀”，給予“丙戊酸鎂緩釋片，喹硫平”等藥物，出院后服藥依從性差。2018年8月2日入院治療。初步診斷:雙相情感障礙，目前為不伴有精神病性癥狀的躁狂發作。給予氟哌啶醇3mg，po，bid，抗精神病治療。實驗室檢查：血小板計數（PLT）73×109/L。入院第5天，患者接觸尚可，問答基本切題，情感反應高漲，意志活動增強，夜眠不佳，自知力不全。因患者四肢略僵硬，肌張力略高，考慮氟哌啶醇注射液引起了錐體外系反應，故暫停氟哌啶醇，給予喹硫平治療精神癥狀，丙戊酸鎂緩釋片（湖南湘中制藥有限公司，批號：180418）/250mg，po，bid，穩定情緒。8月29日實驗室檢查：血小板計數（PLT）57×109/L。考慮丙戊酸鎂緩釋片引起的血小板降低，即停，給予碳酸鋰緩釋片（江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20171006）/0.3g，po，bid穩定情緒，并給予利血生20mg，po，bid對癥治療。9月10日患者病情出現反復，雙手震顫，肌張力略增高，暫予以喹硫平減量，查血鋰濃度為0.3mmol/L（參考范圍：0.30～1.40mmol/L），調整碳酸鋰緩釋片劑量為0.6g，po，bid，并復查血常規：血小板計數（PLT）106×109/L，繼觀。9月12日，臨床藥師結合患者癥狀，考慮雙手震顫癥狀為碳酸鋰引起的藥物不良反應，建議醫生維持喹硫平劑量不變，停用碳酸鋰緩釋片。9月17日患者雙手震顫癥狀緩解，為治療雙相情感障礙，給予丙戊酸鈉（湖南湘中制藥有限公司，批號：180422）/0.2g，po，bid。血常規：PLT118×109•L-1（參考范圍100～300×109/L）；復查血鋰濃度為0。9月28日復查血常規：PLT106×109/L。患者換藥階段病情不穩，脾氣大，情緒激動，偶有哭泣，考慮喹硫平療效不佳，故奧氮平替換喹硫平，密切觀察。10月8日調整丙戊酸鈉劑量為0.4g，po，bid。4d后復查血常規：PLT79×109/L，患者丙戊酸鹽引起血小板降低的不良反應再次出現，臨床藥師查閱相關文獻，并與醫生討論后，于10月19日降低丙戊酸鈉劑量為0.2g，po，bid，聯合碳酸鋰緩釋片0.3g，po，qd。繼觀。10月26日復查血常規：PLT103×109/L。患者無不適主訴。11月2日患者精神癥狀好轉，無其他不適癥狀，準予出院。

2病例分析及藥學監護

2.1藥品不良反應分析。患者入院體格檢查脊柱、四肢活動自如，肌力正常，用藥第5天出現四肢略僵硬，肌張力略高，氟哌啶醇注射液是唯一治療藥物，并且氟哌啶醇注射液說明書中錐體外系反應為其常見不良反應，臨床藥師及醫師一致同意停用氟哌啶醇，選用較少引起錐體外系反應的喹硫平控制精神癥狀，丙戊酸鎂緩釋片穩定情緒。8月31日患者血小板計數低于正常值，當日治療藥物富馬酸喹硫平片和苯海索片的藥品說明書及相關文獻均未提及有引起血小板減少的不良反應，而丙戊酸鎂緩釋片說明書中注明血液系統不良反應，多為血小板減少。依照《藥品不良反應報告和監測工作手冊》相關章節介紹的因果評價方法，判定丙戊酸鎂緩釋片與該患者血小板低于正常值關聯性為很可能。臨床藥師建議停用丙戊酸鎂緩釋片，換用碳酸鋰緩釋片穩定情緒，醫師采納，按照碳酸鋰緩釋片說明書，常規給藥5～7日達穩態濃度，對癥治療至9月10日，患者情緒高漲，表情喜悅，情感反應尚協調。同日查房時發現患者雙手震顫，肌張力略增高，醫師考慮患者出現錐體外系反應，降低喹硫平劑量。當日檢測血鋰濃度為0.3mmol/L，（同日測得患者血小板計數恢復正常值，證實了丙戊酸鎂緩釋片引起的血小板降低），患者病情又出現反復，故加大碳酸鋰緩釋片穩定情緒。9月12日，臨床藥師結合患者體征及病程，查閱喹硫平及碳酸鋰緩釋片說明書及相關文獻，二者均有可能引起雙手震顫，喹硫平錐體外系反應少見，碳酸鋰緩釋片神經系統不良反應有雙手細震顫、萎靡、無力、嗜睡、視物模糊、腱反射亢進等。依照《藥品不良反應報告和監測工作手冊》相關章節介紹的因果評價方法，判定喹硫平與碳酸鋰緩釋片與該患者雙手震顫關聯性均為可能。2.2藥學監護。根據患者病史病程及輔助檢查，考慮患者雙手震顫癥狀出現于服用碳酸鋰緩釋片一周后，此前服用喹硫平已近一月，9月10日患者血鋰濃度也達到了治療窗，降低喹硫平劑量，加大碳酸鋰緩釋片劑量并非該患者現階段最優治療方案，建議略降低喹硫平劑量，同時停用碳酸鋰緩釋片，醫師采納。9月17日，患者夜眠尚可，病情不穩，脾氣大。測得血鋰濃度為0，雙手顫抖癥狀消失（證實碳酸鋰緩釋片引起的雙手顫抖癥狀）。患者精神癥狀仍需要情緒穩定劑，給予丙戊酸鈉。于9月25日將丙戊酸鈉加量。9月27日患者病情不穩，脾氣大，情緒激動，偶有哭泣，考慮喹硫平療效不佳，換用奧氮平控制精神癥狀。10月8日患者病情不穩，脾氣大，情緒激動。查血常規：血小板計數低于正常值，丙戊酸鹽不良反應再次出現，故將丙戊酸鈉減量，繼觀。臨床藥師查閱藥品說明書及相關文獻。聯合用藥：當疾病主要負擔為躁狂時，合理選擇是聯合使用兩種抗躁狂藥物（如鋰鹽、丙戊酸鹽、多巴胺抑制劑、多巴胺部動劑）（Ⅳ）。長期治療：有說服力的證據顯示只有拉莫三嗪、鋰鹽及喹硫平可預防抑郁復發[2]。中國雙相障礙防治指南（第二版）對躁狂發作急性期的藥物治療推薦建議，首選單用（A）級推薦有：鋰鹽、丙戊酸鹽，奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、MECT；合用（A）級推薦有:（在鋰鹽/丙戊酸鹽基礎上）：奧氮平、利培酮、喹硫平。阿立哌唑；或鋰鹽+丙戊酸鹽、抗精神病藥+MECT[3]。結合患者病情及文獻查閱結果，臨床藥師提出優化治療方案，方案①初始：拉莫三嗪12.5mg/d遞增；方案②丙戊酸鈉聯合碳酸鋰：初始劑量為丙戊酸鈉0.2g/d聯合碳酸鋰0.25g/d。醫師采納方案②，于10月19日在0.2g/d丙戊酸鈉的基礎上，聯合0.3g/d碳酸鋰緩釋片，同日復查血小板計數已恢復正常，考慮患者服用低劑量丙戊酸鹽，其血小板計數可維持正常值。聯合用藥至10月28日，患者思維略貧乏，情感反應尚協調。考慮患者精神癥狀明顯緩解，為防止再次出現血小板降低，故將丙戊酸鈉劑量降低為0.1g，po，bid。11月2日患者情感反應協調，復查肝腎功、血常規均無異常后出院。臨床藥師給予患者出院用藥教育單，囑其堅持服藥，避免精神刺激，禁飲酒。12月5日患者來院復查，情感反應協調，情緒尚穩，血常規無異常，維持原治療方案，囑其堅持服藥。

3討論

丙戊酸鎂緩釋片作為情緒穩定劑，在雙相情感障礙躁狂發作治療中，能夠有效抑制精神性γ-氨基丁酸氨基轉移酶，并促使全腦或腦神經末梢γ-氨基丁酸氨基轉移酶升高，具有明顯的抗躁狂作用[4]。同時，該藥物生物活性較高，可快速交換至細胞外液，促使腦脊液的濃度與游離血漿濃度接近，具有起效快的優勢[5]。丙戊酸鎂緩釋片還具有抗癲癇等的作用，能夠讓患者的中樞神經趨向平穩。而丙戊酸鈉可提高神經中樞γ-氨基丁酸含量和傳遞功能，抑制轉氨酶活性，改善情緒異常紊亂癥狀，用于雙相情感障礙的治療具有良好療效[6]。同時，其還具有調節蛋白激酶C作用和神經傳導功能，抑制躁狂發作等多種作用，不僅對于緩解癥狀有重要意義，還可以提高患者臨床治療依從性[7]。丙戊酸鹽治療可使雙相情感障礙急性躁狂發作患者的《Young躁狂評級量表》評分降低54%，而安慰劑組患者的此評分僅降低5%。研究顯示，使用目標血藥濃度為150μg/mL的丙戊酸鹽治療急性躁狂發作的有效率為48%，鋰鹽治療組為49%，而安慰劑組為25%。丙戊酸鹽口服安全、耐受性好。在一項雙盲、安慰劑對照研究中，使用丙戊酸鹽治療的Ⅰ型雙相情感障礙和酒精依賴患者因不良反應而停用藥物的比例為1/15[8]。碳酸鋰屬于心境穩定劑，能對腦神經去甲腎上腺素的釋放進行有效的抑制，有助于再攝取，還能夠對患者的攻擊行為進行控制，防止出現不良事件，但是碳酸鋰具有鎮靜作用不足等缺點，因此推薦其與其他藥物聯用[9]，長期應用可能引起甲狀腺功能減退、腎功能不全、胃腸道及神經系統的不良反應，且治療過程中需密切觀察血鋰濃度，防止鋰中毒[10]。目前鋰鹽用于雙相情感障礙治療的潛在機制研究表明，鋰鹽在細胞內和分子水平調節作為靶標的神經傳遞的第二信使系統，通過對腺苷酸環化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C的影響可能有助于抑制過度興奮性的神經傳遞；可降低多巴胺和谷氨酸神經遞質的興奮性，增加抑制性氨基丁酸傳遞，參與可以減少狂躁和抑郁發生的氧化應激反應[11]。另外，鋰鹽對神經保護的作用也是治療機制的關鍵，鋰鹽可能通過抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），上調神經營養因子（BDNF）的表達影響細胞的信號轉導和細胞凋亡等，增加了保護性蛋白質（如腦源性神經營養因子）和2型淋巴瘤B-細胞，并通過對GSK-3的抑制，減少患者認知功能的衰退[12]。關于碳酸鋰聯合丙戊酸鎂緩釋片對雙相情感障礙躁狂急性發作的治療研究，有效率均在95%以上[13-14]。碳酸鋰聯合丙戊酸鈉治療的效果及安全性研究結果顯示，對照組總有效率84%，觀察組總有效率94.7%，明顯高于對照組；對照組的不良反應發生率為76.0%，觀察組為29.3%，明顯低于對照組。提示碳酸鋰與丙戊酸鈉聯合治療雙相情感障礙躁狂發作，相較于單用碳酸鋰治療，可較好地改善臨床癥狀，顯著提高臨床療效，明顯降低不良反應發生率[15]。

4小結

老年患者口服丙戊酸鹽劑量同成人，但建議采用每日最小劑量。而老年患者服用碳酸鋰，應按情況酌情用量，從小劑量開始，緩慢增加劑量。使用這兩種藥物前應密切關注不良反應的出現。臨床藥師在用藥前雖然盡可能詳細了解患者既往用藥史、藥物過敏史，但是精神疾病患者往往對于自身狀況關注度不夠，因此，臨床藥師在整個用藥過程中必須嚴密監測患者血常規、肝腎功、精神癥狀等，對于患者用藥前后的表現予以高度關注，一旦出現異常，及時評估并給予治療方案的優化，積極與醫護及患者溝通，為患者提供全程藥學監護，減少或避免藥品不良反應發生的風險，保證臨床用藥安全有效。

作者:楊茜 單位:蘭州市第三人民醫院藥械科