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【關(guān)鍵詞】子宮頸病變

宮頸病變是女性最常見的疾病之一。目前，我國(guó)的宮頸病變患病率占全世界患病率的三分之一，同時(shí)年齡趨向年輕化，但宮頸癌是目前唯一一種可以預(yù)防的惡性腫瘤。如果在癌前病變或早期即給予預(yù)防性或徹底治療，患者生活質(zhì)量可提高，而且早期宮頸癌的治療效果和五年生存率也位于惡性腫瘤的前列，這一特點(diǎn)使宮頸癌的篩查具有了更加重要的意義。現(xiàn)就將目前宮頸癌篩查的主要方法及進(jìn)展綜述如下。

1宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的進(jìn)展

1.1宮頸涂片細(xì)胞學(xué)

傳統(tǒng)的宮頸細(xì)胞的涂片檢查是Papanicolaou于1945年提出的,其以細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變作為診斷依據(jù),按5級(jí)分類法,但因假陰性和假陽性較高、沒有指出出現(xiàn)異常細(xì)胞的原因、細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷不一致等不足，逐步被Bethesda(TheBethesdasystem,TBS)系統(tǒng)取代。Bethesda系統(tǒng)是1988年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)提出的,并在2001年做了修改,其屬于描述性診斷,最重要的特點(diǎn)是指出了異常細(xì)胞出現(xiàn)的可能原因,將宮頸細(xì)胞學(xué)檢查分為以下5種:(1)正常范圍(WNL)；(2)意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)；(3)鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)；(4)低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LGSIL)即CINⅠ和HPV感染；(5)高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HGSIL),即CINⅡ和CINⅢ。

1.2薄層液基細(xì)胞學(xué)

為了改進(jìn)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)涂片檢查的局限，美國(guó)食品和藥品管理局于1996年使用薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，其最重要的特征是大大優(yōu)化了樣本涂片的質(zhì)量。目前有2種設(shè)備，均由美國(guó)生產(chǎn)。薄層液基細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用原理：用特制塑料刮板和頸管刷分別收集宮頸外口和頸管的脫落細(xì)胞，將收集的細(xì)胞洗入放有細(xì)胞保存液的特制小瓶中經(jīng)程序化處理，將標(biāo)本中的粘液、血液和炎細(xì)胞分離，留下上皮細(xì)胞后過濾制成薄層涂片，進(jìn)行顯微鏡下檢查。由于被檢細(xì)胞集中，背景清晰，有助于對(duì)異常細(xì)胞的篩查。

1.2.1新柏式(ThinPrep)：對(duì)收集的細(xì)胞保存液，通過高精密度過濾器過濾細(xì)胞保存液，將標(biāo)本中的粘液、血液和炎性細(xì)胞分離，然后將過濾的細(xì)胞放置在玻片上，細(xì)胞標(biāo)本直徑為20mm，制成超薄片，95%酒精固定，巴氏染色后，由醫(yī)師于顯微鏡下閱片診斷。此法減少了不確定或可疑異常細(xì)胞的診斷，對(duì)異常細(xì)胞的診斷率提高了13%，對(duì)低度以上病變檢出率提高65%。而且用剩余在保存液中的標(biāo)本，還可進(jìn)行HPVDNA檢測(cè)。當(dāng)需要重復(fù)涂片時(shí)，不需患者再次返院。在用TBS分期時(shí)需采用超薄片技術(shù)鏡下檢查。薄片技術(shù)和TBS分期同時(shí)應(yīng)用，提高檢測(cè)率30%。

1.2.2雅圖(AutoCyte)系統(tǒng)：對(duì)收集的細(xì)胞保存液通過比重液離心后，經(jīng)自然沉淀法將標(biāo)本中的粘液、血液和炎細(xì)胞分離，收集余下細(xì)胞放置于玻璃片上，其細(xì)胞標(biāo)本直徑為13mm，制成超薄片，95%酒精固定，巴氏染色后，然后由醫(yī)師顯微鏡下閱片診斷。此法提高了對(duì)低度以上病變的診斷率(Warner,1998)。雖然ThinPrep涂片與常規(guī)涂片相比，有很少粘液及殘?jiān)瑳]有細(xì)胞重疊，背景清晰，減少了影響診斷的因素，但還不規(guī)范。正如巴氏涂片一樣，在減少宮頸癌的發(fā)病率的作用上，尚需相當(dāng)?shù)臅r(shí)間探討。薄層液基細(xì)胞學(xué)具有很高的特異性和陽性預(yù)測(cè)值，其不僅為細(xì)胞病理學(xué)檢查提供細(xì)胞形態(tài)改變依據(jù)，而且為分子水平檢查提供核酸來源，采用液基細(xì)胞學(xué)所提供的細(xì)胞做雜交捕獲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HPVDNA，其檢出率大大提高，賦予宮頸細(xì)胞學(xué)檢查一個(gè)展新的意義，有助于宮頸癌病因?qū)W的研究。史鵬等［1］報(bào)道PAP、液基細(xì)胞學(xué)與病理檢查結(jié)果符合率分別為61.33％、84.69％，假陰性率分別為28％、2.55％。液基細(xì)胞學(xué)在宮頸癌的篩查中，比PAP的敏感性高7倍，必將在宮頸癌及癌前病變的診斷上發(fā)揮不可替代的作用。此外已有實(shí)驗(yàn)證明，薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查的成本僅稍高于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查，其做為一種篩查技術(shù)具有高檢出率而低成本這兩個(gè)最具說服力的特點(diǎn)［2］。

1.3計(jì)算機(jī)輔助細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)

在20世紀(jì)90年代初誕生的計(jì)算機(jī)輔助細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)即細(xì)胞電腦掃描(cellulacomputertomography,CCT)技術(shù)對(duì)發(fā)現(xiàn)宮頸異常細(xì)胞具有高度的敏感性與準(zhǔn)確性。其系統(tǒng)中儲(chǔ)存了大量正常與異常細(xì)胞,可對(duì)宮頸涂片進(jìn)行自動(dòng)掃描,將可疑細(xì)胞經(jīng)彩色圖像處理并以數(shù)字化形式儲(chǔ)存到數(shù)碼磁盤中供病理專家重點(diǎn)篩查以檢出異常圖像,最后按Bethesda報(bào)告系統(tǒng)做出診斷性報(bào)告。研究表明CCT具有高度敏感性和準(zhǔn)確性,除能鑒別異常細(xì)胞外還能對(duì)微生物病原學(xué)方面作出診斷,如滴蟲、念珠菌、陰道嗜血桿菌、皰疹病毒、人乳頭瘤病毒感染。此外,CCT適用于大樣本的宮頸癌普查工作,避免肉眼觀察的人為主觀誤差和大工作量時(shí)疲勞所引起的差錯(cuò),做到準(zhǔn)確、快速。但另有學(xué)者認(rèn)為CCT對(duì)宮頸癌的檢出率并未明顯提高,反而使篩查成本大大增加［3］。CCT應(yīng)用于宮頸癌篩查的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)還有待進(jìn)一步研究。

2陰道鏡檢查

陰道鏡檢查是CIN和早期宮頸癌重要的輔助診斷方法，能迅速鑒別肉眼看不見的宮頸病變。在陰道鏡直視下活檢，提高活檢命中率，減少不必要的活檢。當(dāng)陰道細(xì)胞學(xué)涂片持續(xù)可疑陽性或臨床可疑而陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)多點(diǎn)取活檢，一般應(yīng)在宮頸3、6、9、12點(diǎn)取材，加上宮頸搔刮術(shù)，必要時(shí)需進(jìn)行錐切或分段診刮，協(xié)助診斷。而陰道鏡下病變明顯者，可對(duì)高危區(qū)域，進(jìn)行多點(diǎn)活檢，陽性率更高。宮頸活檢后作病理檢查是CIN和宮頸癌最可靠的診斷方法。

陰道鏡是否能做為一種篩查手段目前仍有爭(zhēng)議。研究表明，陰道鏡的敏感性和特異性均較低，且與組織病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性也不盡如人意，因此，西方國(guó)家并不將此種檢查方法做為篩查方法［4］。而在國(guó)內(nèi)因婦科醫(yī)師能夠非常熟練地完成陰道鏡檢技術(shù)且與液基細(xì)胞學(xué)檢查和捕獲雜交檢測(cè)法Ⅱ(hybridcaptureⅡtest,HCⅡ)技術(shù)昂貴的設(shè)備和檢測(cè)輔助材料相比費(fèi)用較低，導(dǎo)致中國(guó)的陰道鏡檢某種意義上的失控，對(duì)有些患者從肉眼觀察直接就過度到陰道鏡檢查，而忽略了其不盡人意的敏感性和特異性以及與組織學(xué)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果的一致性。國(guó)外大量研究表明陰道鏡結(jié)合病理活檢是臨床診斷宮頸癌較好的方法但并不能因此來做篩查手段［5，6］。

3HPVDNA檢測(cè)

許多學(xué)者提出將檢測(cè)HPV感染作為宮頸癌的一種篩查手段。目前HPV檢測(cè)方法有細(xì)胞學(xué)法、斑點(diǎn)印跡法、熒光原位雜交法、原位雜交法、Southern雜交法、PCR和雜交捕獲法。然而，PCR法特異度很低，假陽性率較高；而核酶印跡原位雜交法復(fù)雜，不宜大規(guī)模臨床應(yīng)用；細(xì)胞學(xué)法靈敏度和特異度較低；斑點(diǎn)印跡法具有放射性。原位雜交可在蠟塊包埋組織內(nèi)檢測(cè)HPV。研究表明，HPVDNAHCⅡ具有較高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，且其成本效益比率也逐漸降低，因此高危型HPVDNA雜交捕獲技術(shù)是初步篩查的最好選擇［7，8］。雜交捕獲(HC)試驗(yàn)是美國(guó)Digene公司新發(fā)展并獲FDA唯一批準(zhǔn)的可在臨床使用的一種檢測(cè)HPVDNA的技術(shù)。雜交捕獲一代試驗(yàn)可檢測(cè)9種高危型HPV，包括16、18、31、33、35、45、51、52、56。雜交捕獲二代試驗(yàn)可同時(shí)檢測(cè)13種高危型HPV16、28、31、33、35、39、45、51、56、58、59和68［9］。

有研究顯示：HPVDNA陽性者15％～28％在2年內(nèi)出現(xiàn)鱗狀上皮內(nèi)病變，陰性對(duì)照者只有1％～3％出現(xiàn)該病變，而宮頸癌中幾乎100％出現(xiàn)HPV陽性，且最常見的類型為16、18［10，11］。Immaculada［11］研究發(fā)現(xiàn)錐切術(shù)前高危HPV病毒滴度與術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)存在線性相關(guān)，滴度大于1000RLU(相對(duì)光單位)者復(fù)發(fā)率是低滴度者的3倍，所以認(rèn)為常規(guī)HPV16、18檢測(cè)在宮頸癌篩查中有重要價(jià)值，可以作為細(xì)胞學(xué)篩查的補(bǔ)充，如此既可以提高宮頸疾病的檢出率，還可以對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)患者實(shí)施嚴(yán)密隨訪及做出相應(yīng)處理，也是對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)的驗(yàn)證［12-14］。

高危型HPVDNA的檢出主要集中40～50歲之間，其他年齡段的檢出率相對(duì)要低的多，尤其是30歲以下者。有學(xué)者認(rèn)為這主要是由于大多數(shù)女性在30歲以后方開始做篩選檢查［15］。近年來宮頸癌年輕化趨勢(shì)的出現(xiàn)提示宮頸癌的篩查年齡應(yīng)降至20歲有性生活者，尤其高危HPV感染者更應(yīng)提高警惕。但有一點(diǎn)應(yīng)注意，高危型HPV在年輕婦女中的感染常是暫時(shí)性的，HPV檢測(cè)作為初級(jí)篩查指標(biāo)在年輕婦女中的臨床意義應(yīng)慎重對(duì)待。

總之，液基細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)等會(huì)被大量納入30歲以上婦女的宮頸癌篩查計(jì)劃中，但人們期望最理想的，也是能從根本解決宮頸癌的辦法就是采用疫苗進(jìn)行病因預(yù)防。現(xiàn)在全世界都在致力于HPV疫苗的研究，有關(guān)專家預(yù)測(cè)，宮頸癌將是人類通過用免疫接種方法來全面預(yù)防和根除的第一個(gè)惡性腫瘤。

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