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【關鍵詞】重癥潰瘍性結腸炎；處理策略；處理技巧

近20年來，潰瘍性結腸炎（UC）在我國的發病率逐漸增高。2004年全國20家醫院調查推測的UC患病率為11.6/105，香港報告的發病率為1.2/105。全國IBD協作組調查的3100例住院病例中，重癥病例為21.7%。我院近10年住院病例中，重癥UC超過30%。由此帶來紛繁復雜的臨床問題，引起專業醫生的高度重視。借鑒國外對疾病發病機制的研究直接用于治療的經驗和不斷更新的IBD處理指南，國內同行也在UC診治方面進行了不懈的探索，并取得了一定的進展。

1UC的分級標準

截至目前為止，有11種分級標準供臨床使用，以Truelove和Witts標準（表1）應用最為廣泛且簡單實用。2004年蒙特利爾世界胃腸病學大會上倡導的UC嚴重度分級與此差別不大，其缺點是不能量化評分。Mayo標準（表2）結合了內鏡的表現和臨床分期（活動期與緩解期），進行量化評分，臨床實用性較大。其評分標準為：總分之和<2分，癥狀緩解；3～5分，輕度活動；6～10分，中度活動；11～12分，重度活動。其他分級標準中，有增加腹部體征、影像指標、實驗室檢查指標者，但其使用不及以上兩者普遍和方便。晚近推薦臨床結合內鏡黏膜病變的評估指標，以便全面評估病情。重度UC中，大部分病例屬慢性活動性或頑固性UC（指誘導或維持緩解治療失敗），通常為糖皮質激素抵抗或依賴的患者，應予一并考慮。表1Truelove和WittsUC分度

2UC的臨床評估

2.1病情評估首先根據診斷標準（臨床表現、內鏡及病理改變）確定UC診斷，排除有因可查的結腸炎，特別是感染性結腸炎，包括院內感染、HIV等。確診后應全面估計病情，確定UC的嚴重度、活動度、疾病類型、病變范圍及有否并發癥（五定），尤以確定疾病的嚴重度、活動度和病變范圍最為重要。按以上所提Truelove標準和Mayo分級確定是否重度。Mayo疾病活動指數見表2。表2Mayo疾病活動指數

2.2評估依據主要包括臨床表現、實驗室及影象檢查資料。重癥UC意味著嚴重和廣泛的黏膜和黏膜下炎癥，因此臨床觀察患者的癥狀和體征是最基本和最重要的，血性大便、發熱、心動過速與貧血等最具提示意義，腹部疼痛、壓痛與腸充氣情況具有預測預后的意義；實驗室檢查著重于排除感染性結腸炎、HIV感染和藥物性腸病等。血象和血生化檢查，以及炎癥指標（SR、CRP和AAG等）對病情嚴重度、并發癥和疾病轉歸均有重要的價值；結腸鏡檢查及活檢不僅具有確診意義，而且可以作為隨訪觀察的重要指標，但從安全考慮，一般主張只做直乙結腸鏡；影象學檢查中以腹部平片最為簡單實用，可以動態觀察腸充氣和黏膜情況，以早期發現中毒性巨結腸；腹部CT、MRI以及三維影象重建，均可細致觀察結腸黏膜的病變及疾病轉歸。

2.3重度、極重度、暴發型UC的界定如在Truelove重度指標基礎上，血便每日10次以上，血漿白蛋白在30g/L以下，嚴重貧血，痙攣性腹痛，伴全身嚴重消耗表現者即為極重度，或稱危重型；由于各家對此重度、極重度的定義小有差異，我們曾于2001年在復習文獻基礎上，分析病案，精選了6項指標：①血便≥9次/d，②體溫≥38℃，③脈搏≥90次/分，④Hb<90g/L，⑤血漿白蛋白<30g/L，⑥明顯營養不良或中毒癥狀，符合3/6者即為危重型。暴發性潰瘍性結腸炎，指突然起病的血性腹瀉>10次/d，伴腹痛、失水、貧血的UC患者，按Truelove意見至少還包括以下4項條件中的2項：①心動過速，②體溫>38.6℃，③白細胞>10.5×106/L，④低蛋白血癥。實際上，暴發型UC即是突然發作的重度或極重度UC。

3UC的處理

在我國IBD處理共識意見中，我們強調以下處理原則，這對重癥UC的處理仍然是適用的。

1）確定UC的診斷。從國情出發，強調認真排除各種“有因可查”的結腸炎；對疑診病例可按本病治療，進一步隨診。

2）掌握分級、分期、分段治療的原則。活動期的治療目標是盡快控制炎癥，緩解癥狀；緩解期應維持治療，預防復發。

3）根據病程和過去治療情況確定治療藥物、方法及療程，盡早控制發作，防止復發。多數重癥UC病史中存在不正規用藥、對激素抵抗或依賴，故應特別注意搜尋。

4）注意疾病并發癥，以便估計預后，確定治療終點及選擇內、外科治療方法。注意藥物治療過程中的不良反應，隨時調整治療。

5）判斷全身情況，以便評估預后及生活質量。

6）綜合性、個體化處理原則。它包括營養、支持、心理及對癥處理；內、外科醫師共同會診，以確定內科治療的限度和進一步處理方法。

4重癥UC的處理策略

4.1重癥UC的治療措施

4.1.1英美IBD處理指南簡介英國2004年處理指南規定了重度UC的主要治療并含有推薦級別：①對美沙拉秦和/或激素無反應者，可靜脈滴注激素，如氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d，其給藥時間超過7～10d者并無益處（B級），更大劑量激素不增加療效（A級）；②皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危險性（B級）；③如有中毒性巨結腸證據應立即外科治療，病情惡化應立即手術；④強化治療3d，若糞便8次/d以上，C反應蛋白>45mg/L，85%的患者需要手術［1］（B級）；⑤最初3d治療無改善，可考慮結腸切除或靜脈應用環孢素（CsA）2mg/kg/d，誘導緩解（B級）。

美國2004年修訂的UC實踐指南與以上處理要旨一致。強調約40%重癥UC內科治療無效，應考慮外科治療。靜脈CsA2mg/d與4mg/d作用相仿，口服CsA聯合硫唑嘌呤與6MP能增強藥效。推崇回腸肛門吻合術（IPAA）［2］，但術后約50%患者發生貯袋炎。

4.1.2我國IBD的治療我國IBD診治共識意見中對重度UC的處理描述最為詳盡，因其病變范圍較廣，病情發展變化較快，故特別強調處理要及時，用藥要足量，治療方法如下:①如患者尚未用過口服糖皮質激素（GCS），可口服潑尼松或潑尼松龍40～60mg/d，觀察7～10d，亦可直接靜脈給藥，已使用糖皮質激素者，應靜脈滴注氫化考的松300～400mg/d或甲基潑尼松龍48～60mg/d。②腸外應用廣譜抗生素控制腸道繼發感染。③臥床休息，適當輸液、補充電解質，以防水鹽平衡紊亂。④便血量大、Hb<90g/L和持續出血不止者應考慮輸血。⑤營養不良、病情較重者可用要素飲食，病情嚴重者應予腸外營養。⑥靜脈糖皮質激素使用7～10d無效者可考慮環孢素(cyclosporine,CsA)2～4mg/（kg.d）靜脈滴注7～10d；由于藥物的免疫抑制作用、腎臟毒性作用及其他不良反應，應嚴格監測血藥濃度，主張僅在少數醫學中心使用；頑固性UC亦可考慮其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（Aza）、6巰基嘌呤（6MP）等。⑦上述治療無效者在條件允許單位可采用白細胞洗脫療法。⑧如上述藥物療效不佳，應及時內、外科會診，確定結腸切除手術的時機和方式。⑨慎用解痙劑及止瀉劑，以避免誘發中毒性巨結腸。⑩密切監測患者生命體征和腹部體征變化，盡早發現和處理并發癥。

4.1.3緩解期治療，控制發作后無論哪種類型的UC糖皮質激素均無維持治療效果，在癥狀緩解后應逐漸減量，過渡到用氨基水楊酸（5ASA）維持治療。對重癥UC患者，特別是頑固性病例，5ASA多難維持，而需用Aza或6MP維持治療。治療方案可在表3中選擇。表3UC治療方案

共識意見還介紹了5ASA與免疫抑制劑均無效者，應考慮新型生物治療劑，如抗腫瘤壞死因子α（TNFα）單克隆抗體。亦可用益生菌維持治療。中藥方劑中不乏抗炎、止瀉、黏膜保護、抑制免疫反應等多種藥物，可以辨證施治，適當選用，作為替換治療（alternativetherapy）的重要組成部分。

4.1.4外科手術治療

4.1.4.1絕對指征大出血、穿孔、明確或高度懷疑癌腫及組織學檢查發現重度異型增生或腫塊性損害輕、中度異型增生。

4.1.4.2相對指征重度UC伴中毒性巨結腸、靜脈用藥無效者；內科治療癥狀頑固、體能下降、對糖皮質激素抵抗或依賴的頑固性病例，替換治療無效者；UC合并壞疽性膿皮病、硬化性膽管炎、溶血性貧血等腸外并發癥者。

4.1.4.3歐美國家重癥UC結腸切除的參考指標①入院第2d，血便>12次/d，55%將要切除；②入院第3d，血便>8次/d，85%將要切除；③入院第3d，血便>4次/d，CRP>25mg/l，75%將要切除；④入院時T>38℃，ESR>75mm/h，第5d便次下降<40%，提示激素反應差，結腸切除可能性提高5～9倍；⑤放射學檢查示結腸袢擴張>5.5cm，75%將要切除，3個以上腸

袢擴張，73%將要切除；⑥結腸鏡見深潰瘍，86%的患者將要結腸切除。以上說明對重癥患者密切觀察、積極治療、早期確定手術指征的重要性。英國Oxford經驗提示：在1974～2006年期間，重癥病例數1991例中，對GCS反應率69%，CsA應用數100例（5%），手術率29%［3］。

4.2重癥UC的拯救治療

近年來歐洲克羅恩病與結腸炎組織（ECCO）的UC處理共識意見明確提出重癥UC常規治療無效者可使用以下拯救治療措施。

1）CsA為強效免疫抑制劑，可競爭性結合并抑制神經鈣蛋白（calcineurin），抑制T細胞及免疫活性細胞，減少相關的細胞因子產生。上世紀80年代始用于治療重癥難治性UC，收到良好效果，靜脈注射4mg/(kg·d)的臨床有效率為80%左右，有報告誘導緩解率為71.4%～91.4%。此后臨床試驗顯示，靜脈給藥2～4mg/(kg·d)療效無明顯差異，低劑量不良反應較小。一般靜脈用藥7～10d，根據臨床反應酌情改為口服，病情加重則考慮外科手術。口服CsA微乳劑生物利用度高，臨床緩解率可達68%，且約半數患者停藥后可維持緩解。目前英美處理指南均推薦：①對于激素難治性UC，CsA治療有效，可以降低UC患者的手術風險；②使用CsA時糖皮質激素用量不變；③靜脈滴注CsA治療有效或緩解的UC患者，需繼續口服CsA數月或開始AZA或6MP維持治療；④口服CsA對于糖皮質激素難治性UC有效，但需使用AZA或6MP維持［4］。由于CsA的不良反應（如高血壓、腎毒性、癲癇、感覺異常、齒齦增生、電解質紊亂、繼發感染等）較大，使用時應監測血藥濃度，并注意血象、血生化指標等，因此主張在有條件的大醫院使用，推薦使用的血藥濃度為200～400ng/ml。他克莫司（Tacrolimus）為一種具有免疫抑制作用的大環內酯類抗生素，作用機理與CsA相同且藥效強100倍，現有報告提示其用于難治性UC的誘導緩解率為53%，部分有效率為20.5%，一般推薦劑量為0.01～0.02mg/(kg·d)靜脈滴注或0.1～0.2mg/(kg·d)口服。靜脈用藥推薦適宜的血清濃度為10～15g/L，藥物不良反應（包括頭痛、身痛、惡心、失眠、癲癇、感覺異常等）較CsA低，，因此仍建議監測血藥濃度，以調整劑量。

5）英夫利昔（infliximab,IFX）為TNFα單抗，1998年被美國FDA批準用于中重度IBD，通過與淋巴細胞表面的TNF結合誘導抗體依賴性細胞毒作用和促進淋巴細胞凋亡，發揮抗炎作用。首先用于難治性CD取得良效后，用于誘導頑固性UC的臨床緩解和維持，全球2項多中心臨床試驗（ACT1和ACT2）研究顯示，對傳統治療失敗的中重度UC療效較對照組高出約30%左右，并可減少激素用量、降低結腸切除和病死率。瑞典研究報告示，用藥3個月后手術率較對照組降低50%。因此該藥用于UC是一種有效的拯救治療措施。由于使用5mg/kg與10mg/kg效果相當，現多主張先用5mg/kg。在重癥病例激素治療無效者與第0、2、6周分別給藥1次，以后每8周使用維持有效者逐步減少激素直至撤除。與CD使用該藥一樣，由于其潛在的不良反應，需特別注意排除活動性結核、病毒性肝炎等感染性疾病、腫瘤。用藥中密切觀察有無遲發的過敏反應及其他不良反應。該藥在我國注冊未提及重癥UC的治療，因此國內在使用時需慎重，同時考慮其合法性。目前其他新型生物治療劑的研制如火如荼，可以預見不久它將用于臨床，進一步改善重癥UC的預后。

4）白細胞吸附血漿分離置換術（absorptiveleukocytapheresis）臨床使用粒細胞、單核細胞吸附置換術，去除患者外周血和單核細胞，以抑制過強的免疫反應，不良反應較少，病人耐受性良好，為一安全有效的治療措施，可降低手術風險和減少激素用量，但長期療效尚需隨訪觀察。目前多主張每周1次，連續5周。其主要缺點是設備昂貴，治療費用較高。

4.3重癥UC的處理技巧

4.3.1處理流程各國診治指南中都有各種推薦處理流程可供參考。傳統的處理方法和技巧采用逐步升級（Stepup）方式，晚近對重癥UC強調逐步降級（Topdown）方法，以便迅速控制發作，減少手術率和病死率，維持緩解，以保證生活質量。有學者甚至提出序貫的、限時的處理模式，以便確定每種治療方法的目標，及時地評估療效和采用強有力的治療措施，必要時外科手術。RobertC等于2007年提出UC治療應首先明確UC的診斷，然后按照UC病變累及的部位、活動性和嚴重度，以及有無并發癥進行治療，治療流程在圖1中列出。圖1重癥UC的治療流程ECCO最近的共識意見對重癥UC著重強調入院監護、密切觀察、內外科會診、早期確定外科手術指征、激素無效病例及時拯救治療，但藥物治療不應耽誤外科手術的決策。對激素無效的病例及時使用拯救治療和/或外科手術。

4.3.2處理技巧重癥UC屬消化急難重癥，需要早期識別、密切觀察，盡早進行全面臨床評估，及時誘導緩解，然后長期控制發作。處理上常需多科協作，特別是內外科的共同會診，及時處理，使患者轉危為安。治療中需注意以下技巧：

1）避免皮質類固醇應用不當或過度。過去使用過口服制劑者，應及時足量靜脈滴注，但用量過大并無“沖擊”效果，24h勻速給藥療效更為可靠，控制發作后由靜脈改口服時，應有適當的重疊，以免炎癥控制不力。該藥并無維持效果，且頻繁發作導致重復使用或長期用藥，經驗表明，如短期內使用激素已2個療程者，繼續使用多無效果，徒增不良反應。

2）避免CsA使用不當。過高估計其不良反應，會妨礙及時使用發揮橋梁作用，而在重度UC激素無效時應用，緩解率可達80%左右，使用時應密切監測血藥濃度和不良反應。

3）防止英夫利昔濫用，通常僅作為二線治療或拯救治療，用于重度UC激素治療無效者。該藥與CsA的優缺點尚在臨床觀察之中［5］。

4）警惕中毒性巨結腸。應提高對中毒性巨結腸的警惕性，及時防范，一旦發生應與外科聯系、共同觀察，必要時早期手術。

5）UC的治療目標是控制疾病，重塑健康。在治療中外科手術不是最后的選擇，而應考慮保留結腸的價值，若無保留必要，則應手術。