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【關鍵詞】骨髓增生異常

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種獲得性干細胞疾病，可導致無效造血和外周血細胞減少，有發展為急性髓細胞性白血病（AML）的趨勢。其病因不明，男女均可發病，男性多于女性，多見于60歲以上老年人［1］，兒童中見于嬰兒到青春期的任何年齡。MDS多表現為貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大，血象常為全血細胞減少，亦可為一個或兩個系列血細胞減少，呈病態造血表現，骨髓多增生活躍或明顯活躍，少數病例可增生減低［25］。

診斷主要依靠臨床表現以及血象骨髓象，必要時可以做骨髓細胞培養和細胞遺傳學檢查。

1分型

法美英協作組（FAB）根據血象和骨髓象改變將MDS分為五個類型：難治性貧血（RA）、伴有環形鐵粒幼細胞的難治性貧血（RAS）、伴原始細胞增多的難治性貧血（RAEB）、轉變中的伴原始細胞增多的難治性貧血（RAEBT）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）。在小兒，MDS也常見于患原發性惡性腫瘤并接受多種治療的病人。從MDS轉化為AML約占小兒AML的15%，但是AML并不是MDS的必然結局，特別是RA、RAS、CMML。轉化為AML的MDS以RAEB和RAEBT多見［23］。

2治療

目前對不同類型的MDS，采用不同的治療對策。RA、RAS以貧血為主癥，采用藥物刺激骨髓造血為主，可兼以誘導分化劑治療；RAEB以小劑量化療加誘導分化劑治療；RAEBT應采用類似急性白血病的常規聯合化療為主治療。對MDS應采用個體化的治療措施，現分述如下［6］：

2.1支持治療

至今除骨髓移植外，尚沒有任何方法可以根治MDS，故支持治療依然是重要的治療手段，其目的是減輕病情和降低病亡率，同時也改善生活質量。

2.1.1輸血及抗生素的使用嚴重貧血者輸紅細胞懸液。對因血小板減少而有出血傾向或血小板低于20×109/L者可輸濃集血小板。粒細胞減少伴感染的病人，使用強有力的廣譜抗生素［3］。對于反復大量輸血的患者，有研究指出鐵螯合劑的應用可以明顯減少各種疾病中因為輸血引起的鐵負荷過重［7］。

2.1.2維生素類（1）葉酸和維生素B12：形態學有巨幼樣紅細胞改變者可用葉酸和維生素B12治療。但除某些伴血清葉酸或維生素B12濃度降低者外，一般均無明顯效果。（2）維生素B6：部分RAS患者較長期使用大劑量維生素B6有效，可提高紅細胞計數及血紅蛋白濃度，減少輸血量，但不能糾正形態學異常［3］。

2.1.3細胞因子紅細胞生成素（EPO）、粒細胞集落刺激因子（GCSF）和粒單系集落刺激因子（GMCSF）、白介素11（IL11）：有研究表明EPO和GCSF的應用可以促進血紅蛋白及網織紅細胞數的增高，減少輸血量，兩者聯用有效率明顯升高，可達38%［89］。而IL11可以刺激血小板生成，有研究表明小劑量的IL11在骨髓衰竭的病人中有積極的作用，而且可以很好的耐受［10］。

2.1.4丙種球蛋白張麗芬等［11］對16例MDS病人應用IVIG進行研究，發現與對照組相比在癥狀的改善、抵抗力的提高上都有明顯的優勢，而且副作用輕微。

2.2誘導分化治療

常用藥物有維A酸類包括13順式維A酸、全反式維A酸和維生素D類如1，25（OH）2D3，聯合治療已證實對部分患者有效。有研究表明［12］，對于丙戊酸、13順式維A酸和1，25（OH）2D3聯合治療MDS在抑制細胞增殖和誘導分化上有一定協同作用。研究人員對19例未治療過的MDS及CMML病人進行聯合治療，發現16%對治療有效。其作用機制值得進一步研究。

2.3免疫治療

研究發現，對造血干細胞的免疫性攻擊，造成造血干細胞結構和遺傳學改變是MDS發病機制之一，故免疫治療也是重要的治療手段。

2.3.1糖皮質激素潑尼松與雄激素如丙酸睪丸酮、康力龍等聯用有一定療效。袁紅等［13］對35例MDS（已排除繼發性MDS及巨幼細胞性貧血癥患者）進行十一酸睪酮、司坦唑醇（康力龍）與小劑量潑尼松聯合治療，總有效率60%。但僅少數的MDS細胞減少癥有改善，且因感染危險性的增加而少用。

2.3.2抗胸腺細胞球蛋白（ATG）或稱抗淋巴細胞球蛋白（ALG），主要用于輸血依賴性MDS和全血細胞減少性低增生性MDS。其機制可能是改變單克隆抑制性CD細胞生成，使多克隆細胞生長正常而改善骨髓的造血［1416］。

2.3.3環孢素A（CsA）有關CsA對低增生性MDS（HMDS）患者造血及免疫功能的作用，體外研究發現CsA加入病人淋巴細胞中，能顯著降低表達IFNγ的CD4細胞數量，但不影響FasL的產生，體內試驗表明，CsA能延長血液學的部分改善。Shimamoto等［17］報道，經CsA治療后，50例MDS患者中30例（60%）獲得了造血系統的改善，尤其以紅系明顯。

2.3.4可融性腫瘤壞死因子受體腫瘤壞死因子（TNF）對造血干細胞的抑制作用是發生MDS的機制之一，過多的可融性受體可直接或間接抑制TNF的這種作用，這是可融性腫瘤壞死因子治療MDS的基礎［14］。

2.3.5其它免疫抑制劑氨磷汀能保護細胞免受包括TNF在內的細胞因子的氧化協迫作用，并能抑制炎癥因子的釋放。己酮可可堿可干預TNF和IL1的脂質信號傳導通路。這些藥物均有免疫抑制作用，已有用于治療MDS的臨床研究［14］。

2.4沙利度胺（Thalidomide）及其類似物

2.4.1沙利度胺沙利度胺（反應停）為一種谷氨酸衍生物，有抗炎和免疫調節作用。能抑制腫瘤血管生成，促進新生血管凋亡，調節細胞因子，抑制整合素表達等，可與阿糖胞苷合用。有研究表明給AML及MDS病人予阿糖胞苷及沙利度胺聯合治療，其中42%病情得到緩解，14%病情穩定，只有28%的病人病情未得到控制，說明這一療法是安全而有效的［18］。

2.4.2來拉度胺是沙利度胺的4氨基戊二腈化產物，與沙利度胺相比，其神經毒副作用明顯減低。該藥是一種高效配體介導的細胞反應調節劑，對抗原觸發的免疫反應有較強的作用，能調整粘連蛋白親和力，提高祖細胞對促紅素的反應性［14］。來拉度胺對MDS的治療已經得到FDA的認可，主要用于依照國際預后評分系統（IPSS）劃分的低危、IPSS中危1以及5q基因缺乏的MDS。5q基因缺乏的MDS反應較好。臨床試驗指出160例MDS病人對來拉度胺都有較好的反應，大于60%的病人在治療中可以脫離輸血治療［1920］。

2.5法尼基轉移酶抑制劑（FTI）

FTI能夠調節多項信號傳導通路，而這些通路與MDS的病理學和疾病的進展有聯系，其中主要以缺乏挽救性的異戊二烯化通路為主［14］。R115777是法呢基轉移酶抑制劑的一種，其臨床Ⅰ期試驗指出在21例接受了治療的MDS病人中（年齡中位數66歲），有20例可進行客觀評價，而其中有3例得到改善，2例部分緩解，1例完全緩解，總有效率達到30%［21］。這說明應用法尼基轉移酶抑制劑治療MDS有比較大的前景。

2.6化療

2.6.1常規化療RAEB患者可以考慮化療，尤其是年齡小于50歲、體質較好的患者，可采用急性白血病的標準聯合方案，常采用小劑量化療。常用藥物有Arac、蒽環類藥物、馬法蘭。但MDS患者在化療中通常有血細胞嚴重下降及出現合并癥、病情惡化而死亡。有研究表明在年老的急性白血病及高危的MDS病人中，給羥基尿、阿糖胞苷、吉姆單抗聯合化療的方案是安全有效的，其中70%的病人獲得完全緩解，只有5%的病人因為病情的進展而死亡［22］。

2.6.2DNA甲基化抑制劑兩種胞嘧啶類似物，5阿扎胞苷（AZA）及5氮2脫氧胞苷（DAC）作為特異性DNA抑制物，通過對DNA甲基化轉移酶的滅活作用產生抗腫瘤效果。已發現應用較小劑量AZA在MDS中有治療效果。FDA已批準AZA作為治療MDS的藥物。DAC在體外實驗中與AZA相比其同摩爾濃度的活性要大于后者［23］。HagopM等［24］對115例應用DAC進行治療的高危MDS病人進行回顧，發現70%對其有效，35%完全緩解，2%部分緩解，在骨髓象及全血細胞減少上也有改善。Kantarjian等［25］對小劑量的DAC治療高危MDS的隨機研究表明其有較高的完全緩解率，但是與AZA相比毒性更大，即使是小劑量的DAC也可以表現出明顯的毒性作用。AZA和DAC是近年治療MDS的新藥，對其療效進行研究有著積極的意義。

2.7骨髓移植

骨髓移植是將正常骨髓由靜脈輸入患者體內，以取代病變骨髓的治療方法。其中自身骨髓移植面臨著復發這一關鍵問題，而異基因骨髓移植存在配型及發生移植物抗宿主的問題。目前異基因骨髓移植發展迅速，對其有較多的研究，取得一定的效果。對于IPSS標準（國際預后評分系統）中的低危病人是骨髓移植的最佳選擇。游泳等［26］報道了1例異基因外周血干細胞治療MDS，靖彧等［27］報道6例HLA配型相合的骨髓移植治療MDS。Rubio等［28］對11例女性、7例男性（平均年齡45歲）的MDS和繼發的AML病人異基因干細胞移植后進行評價，低危、IPSS中危1和IPSS中危2、高危的6年生存率分別是71.4%和43.6%。以上證明了骨髓移植的有效性，但是由于并發癥、骨髓供體的缺乏以及經濟原因，臨床上的實施并不多。

2.8其他

2.8.1砷化物少數報道指出砷化物在治療MDS患者中有一定療效。李英華等［29］采用亞砷酸聯合沙利度胺治療MDSRAEB1例取得了良好的效果。亞砷酸具有誘導分化和促進凋亡兩種抗腫瘤活性，沙利度胺及亞砷酸均具有抗血管新生作用，并且沙利度胺具有抗腫瘤壞死因子（TNF）及免疫調節作用。劉林湘等［30］采用砷劑聯合司坦唑醇治療MDSRA總有效率達72%，且副作用輕微。但此類報道較少見，且例數少，應用欠廣泛。

2.8.2中藥江海身［31］根據中醫“腎主髓，脾生血”的理論給1例MDS患者以培補腎臟、活血化瘀的藥物如黃芪、當歸、阿膠等治療，患者獲得緩解。雖然此類報道少見，但是關于中醫治療MDS還有待進一步研究。

3結語

盡管MDS治療方法較多，但是治療效果并不理想。例如誘導治療、免疫治療、化療等，不僅治愈率低，而且具有一定的副作用；骨髓移植雖能夠治愈MDS，但是在具體實施中又有一定的困難；而一些新的研究，如來拉度胺、法尼基轉移酶抑制劑、DNA甲基化抑制劑的應用顯示出一定的療效，但仍處于研究階段，不能廣泛的應用于臨床。目前MDS的預后較差，3年生存率只有35%，男性病人和高齡病人的預后更差［1］。另外小兒的MDS原始細胞較多，容易轉化為AML。因此，對MDS治療的研究具有重要意義。

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