導語：糖尿病腎病腎小管間質損害論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要糖尿病腎病是導致終末期腎衰竭的重要原因，其不僅發生腎小球的損傷，也發生腎小管的病變。而且腎小管間質的損傷程度已成為反映糖尿病患者腎損傷的重要病理指標。糖尿病腎病時在尿糖、尿蛋白等因素的綜合功能下，細胞因子異常表達，使其相互關系失衡，最終導致不可逆轉的腎間質纖維化。

【糖尿病腎病；腎小管間質纖維化；轉化生長因子；結締組織生長因子

糖尿病腎病（DN）是糖尿病主要的慢性并發癥之一，其已成為導致終末期腎衰竭的主要原因。過去的探究認為糖尿病腎病的病變主要是腎小球的硬化。但近期的大量探究，已證實糖尿病腎損傷同時也發生在腎小管。探究證實在各種繼發性及原發性腎小球疾病中，腎小管間質病變程度是反映腎功能下降嚴重程度和判定預后最重要的指標［1］。糖尿病腎病發病機制非常復雜，主要是遺傳因素、長期的糖代謝紊亂、血液動力學改變、蛋白尿，及炎癥因子、細胞因子、激素等因素綜合功能的結果。近年來大量的實驗證實，細胞因子和糖尿病腎病的病理變化及臨床表現密切相關。在高糖、蛋白尿、慢性缺氧等因素的功能下腎組織中的一些細胞因子異常表達從而加重其病理損害。本文主要針對和糖尿病腎病腎小管間質損害有關的細胞因子進行綜述。

1糖尿病時腎小管間質的變化

糖尿病腎病的病理特征主要表現為早期腎臟肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚，隨著病程進展，可逐漸發展為腎小球細胞外基質進行性積聚，腎小管間質纖維化，而最終發展為不可逆性腎組織結構毀損。正常的腎小管上皮細胞（TEC）具有旺盛的代謝活性和潛在的增殖能力，并能分泌多種細胞因子。糖尿病患者在尿糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的功能下，其TEC極易發生結構和功能損傷。因TEC和尿液直接接觸，尿液中的蛋白、細胞因子等有害物質可直接引起TEC損傷、活化及表型轉化，并釋放多種炎癥因子和生長因子。而腎小管上皮細胞損傷后的改變被認為是腎間質纖維化的起始因素［2］。主要因為TEC在結構上和腎間質緊密相連，損傷的TEC可直接參和間質炎癥、纖維化，或通過吸引間質炎癥細胞浸潤和促進間質固有細胞增殖而在間質纖維化過程中起重要功能。腎小球蛋白高濾過造成的腎小管的蛋白負荷為誘導間質炎癥的關鍵信號；蛋白質等大分子物質過濾至腎小管，導致溶酶體破裂、能量供給降低，并且一些特定成分可直接損傷小管細胞，從而造成小管間質病變［3］。同樣，Mark也認為和腎小管接觸的蛋白尿將會引起小管四周炎癥及纖維化［4］。此外，糖尿病患者處于一種慢性低水平的炎癥狀態。體內有多種生長因子參和炎癥反應，并功能于極性很強的小管上皮細胞，使細胞間緊密連接消失、極性破壞，小管上皮細胞的屏障功能減弱，加速細胞外基質沉積，導致間質纖維化［5］。由此可見，腎小管間質纖維化已成為糖尿病腎病自然發展的必然趨向。

2轉化生長因子-β（Transforminggrowthfactor-beta,TGF-β)

TGF-β是一個多潛能的生長因子，由多種細胞分泌的、具有多重生物學效應的細胞因子。TGF-β在哺乳動物體內主要存在三種同分異構體TGF-β1、TGF-β3、TGF-β2，各異構體的生物學特征基本相同。但在腎臟，TGF-β1表達的最多，主要在腎小管上皮細胞和腎小球。TGF-β1主要通過自分泌及旁分泌發揮生物學功能，它通過控制細胞周期G1期向S期轉化來抑制細胞增生、誘導細胞肥大；同時它能增加腎小球上皮細胞、系膜細胞、腎近曲小管上皮細胞和成纖維細胞ECM蛋白分子的合成，抑制基質降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止ECM的降解，結果使ECM成分穩定升高。在長期的高糖環境培養下，Fraser等發現近曲小管上皮細胞的TGF-β1的轉錄被激活，同時也激活了血小板衍化生長因子（PDGF）的受體，以致增強了對內源性的PDGF的反應，而并不刺激PDGF的合成。而且糖誘導下的TGF-β1的轉錄增加，同時PDGF介導下的TGF-β1的表達也增加。此外，還發現PDGF對TGF-β1的表達有協同功能。從而證實了在DN的發展中高糖對致纖維化因子TGF-β1合成的各個環節進行調節［6］。探究顯示，在DN小管間質纖維化過程中，TGF-β1參和了有關細胞外基質（ECM）堆積及細胞肥大的各大環節摘要：TGF-β1可刺激ECM中層粘蛋白、纖維連接蛋白（FN）、Ⅳ型膠原等多種成分合成增加，而且TGF-β1不僅可抑制和ECM成分降解有關的基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達及活性，還能通過增加MMP抑制物的表達及活性，減少ECM的降解。另外，TGF-β1還可使間質纖維原細胞轉化為肌成纖維細胞，導致ECM過度產生，小管間質纖維化［7］。Li等認為TGF-β1可能在腎小管間質纖維化進程中經Smad信號轉導通路調節表達肌成纖維細胞表型的基因的轉錄，促發TEC向成纖維細胞轉化發生，促進腎間質纖維化［8］。Han等在短期內給STZ所致的糖尿病大鼠模型持續皮下注射TGF-β1反義寡核苷酸液（ODN）可以明顯地減少TGF-β1蛋白水平，減緩腎臟的重量增長，降低細胞外基質mRNA的水平；在體外實驗中TGF-β1ODN可以減輕高糖所致近曲小管肥大［9］。在db/db糖尿病小鼠模型中，予TGF-β抗體可以成功地阻止細胞外基質表達和腎功能損傷［10］。所以，在糖尿病腎病中TGF-β1可能通過介導腎臟肥大，細胞表型轉化，增加細胞外基質，抑制基質降解酶合成及活性等功能，而加速腎間質纖維化，導致腎功能受損。

3結締組織生長因子（Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)

CTGF最初是從人臍靜脈內皮細胞中分離純化獲得的一種富含半胱氨酸的生長調節因子。CTGF基因屬于CCN家族。人的CTGF基因定位于6q23,為單體分泌蛋白，相對分子質量約為36KD或38KD，兩者N端結構不同。CTGF存在于心、腦、腎、肝、子宮、胎盤、胰腺、結締組織等多種組織器官中，在腎臟中含量最高。在正常腎臟組織中，腎小球壁層、臟層上皮細胞及一些間質細胞均可分泌少量CTGF，在腎小管間質炎癥時，CTGF的來源主要由成纖維細胞及腎小管上皮細胞轉化而來的成肌纖維細胞。目前認為，CTGF在細胞的增殖、分化、胚胎形成和損傷的修復中起著重要調節功能。高血糖本身可以引起CTGF的表達和合成增多，此外還可以通過刺激TGF-β的產生，而上調CTGF的表達和分泌。糖基化終末產物可以使人類腎臟基質細胞中的CTGF上調；另一部分實驗，在糖尿病大鼠中予AG（糖基化終末產物形成抑制劑）治療可以預防CTGFmRNA及其蛋白水平的增加［11］。在0kada等的實驗中，抑制腎小管上皮細胞CTGF的表達，雖然不能影響TGF-β1mRNA的水平，但可以使基質蛋白的mRNA水平降低，并減輕腎間質纖維化［12］。Wang等在糖尿病鼠的近曲小管、皮質和髓質遠曲小管及乳頭狀集合管都觀察到CTGFmRNA表達，且含量明顯增多，但在非糖尿病鼠卻未見上述現象［13］。McLennan等認為CTGF介導高糖對ECM降解的抑制功能［14］，在腎小管間質纖維化中發揮功能。此外，CTGF可增加細胞外基質及纖維原細胞；介導TGF-β致細胞肥大的功能；介導TGF-β致上皮細胞轉型表達的功能，刺激腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉分化，而CTGF反義寡核苷酸的導入可有效抑制TGF-β誘導的轉分化過程［15］。同樣，Yokoi等人通過CTGF的抑制劑也減輕了腎臟間質纖維化的程度［16］。總之，CTGF作為TGF-β致纖維化的下游調節因子，在許多方面介導TGF-β的致纖維化功能，其在糖尿病腎病中起重要的功能。

4血小板衍化生長因子（Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)

PDGF是一種多肽，可由多種細胞經刺激產生。它由兩條高度同源的肽鏈即A鏈、B鏈通過二硫鍵連接而成，分子量約為30KD，存在3種形式摘要：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。PDGF的生物學效應為摘要：（1）促進成纖維細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞、上皮細胞及內皮細胞增生；（2）刺激成纖維細胞、血管平滑肌細胞、中性粒細胞和單核細胞的趨化性；（3）引起血管收縮等。糖尿病狀態下存在腎組織局部糖代謝紊亂。高糖可刺激葡萄糖轉運子1（GLUT1）的表達和活化，促進葡萄糖進入細胞內，而細胞內高糖可誘導PDGF產生，后者進一步刺激GLUT1的表達和活化。促進更多的葡萄糖進入細胞內，形成惡性循環，促成糖尿病腎病的發生。此外，PDGF可通過和轉化生長因子之間的相互功能促進DN的發生、發展。如前所述，近端腎小管上皮細胞可通過分泌細胞因子TGF-β1在腎間質纖維變性的發生中起重要功能，而其分泌受高血糖和PDGF的調節。同時，TGF-β1調節PDGF受體的表達和分泌。實驗已證實糖尿病時腎小管間質內PDGF的表達增加。Kelly等發現用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病鼠和糖尿病病人，其腎小管間質內PDGF-B鏈mRNA表達較正常增高近5倍，采用原位雜交也可見腎小管上皮細胞內PDGF-B鏈mRNA表達升高，使用AGEs（晚期糖基化終末產物）抑制劑氨基胍后可顯著降低PDGF-BB的水平［17］。PDGF除引起腎小球系膜細胞增生和ECM積聚外，還可引起腎小管及其間質的病變。Wang等通過對24~30周病程的糖尿病鼠腎單位微穿刺檢查也發現近端小管中PDGF表達升高，而水平升高的PDGF-BB能功能于腎小管間質肌成纖維細胞，誘導其產生膠原纖維Ⅲ，從而引起腎小管間質的纖維化，加重腎臟的硬化［18］。總之，PDGF通過使細胞增生，ECM積累，纖維細胞表達，和TGF-β相互功能等方面在糖尿病腎病的發生、發展中起著重要的功能。

5單核細胞趨化因子1（Monocytechemoattractantprotein,MCP-1)

MCP-1屬于趨化因子家族中的β類趨化因子（趨化因子是一些分子量相對較低的蛋白質）。其可由體內多種細胞產生，包括內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞、系膜細胞等。MCP-1有兩種分子量分別為15kD和13kD的蛋白質，分別稱之為MCP-1α和MCP-1β。MCP-1的主要功能是趨化和激活單核-巨噬細胞，它對單核細胞的趨化功能在C-C亞族趨化因子中占絕對優勢；另外還刺激單核細胞產生呼吸爆破和鈣離子釋放。此外MCP-1可趨化和激活嗜堿性粒細胞，使其釋放組胺。Wada等發現DN患者尿中MCP-1水平的升高和腎間質纖維化及腎小管萎縮的程度相一致，也和腎間質中CD68陽性單核巨噬細胞數具有顯著相關性［19］。因此，認為局部產生的MCP-1參和了DN的發展，尤其通過單核巨噬細胞的聚集和活化導致腎小管間質損害。進一步的臨床試驗探究發現，大量蛋白尿的患者尿中MCP-1平均水平明顯高于正常蛋白尿及微量蛋白尿者，且尿MCP-1排泄水平和尿中白蛋白及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的排泄水平呈正相關，提示尿MCP-1由腎小管細胞產生釋放入尿液，產生的MCP-1進一步參和腎小管損害［20］，說明大量蛋白尿通過增加腎小管表達MCP-1，從而加速DN進展。

6肝細胞生長因子（hepatocytegrowthfactor,HGF)

HGF又名離散因子（sactterfactor,SF)屬不耐熱多糖蛋白。其前體由728個氨基酸殘基組成單鏈，是無活性的，經蛋白酶水解功能產生具有生物活性的異二聚體，成熟的HGF蛋白分子由α鏈（分子量為68kD）和β鏈（分子量為34kD）通過二硫鍵相連接。探究已證實，HGF是一種非組織特異性生長因子，是目前已知生物活性最廣泛的生長因子之一，其可以刺激多種上皮細胞和內皮細胞進行有絲分裂、運動以及小管形態的發生［21］。對正常腎臟HGF的功能主要是保留和維持腎臟細胞的表型和分化狀態。大量探究表明肝細胞生長因子的減少和腎小管間質纖維化密切相關。探究發現在高血糖的功能下HGF的表達存在時間特異性摘要：高血糖這個有害信號刺激細胞后，使得細胞發生損傷，誘導機體發生一過性防御反應，早期HGF/c-Met快速上調，可以促進細胞有絲分裂，對損傷的細胞進行修復；而隨著高血糖的持續穩定的功能，細胞產生防御反應的能力下降，HGF/c-Met表達逐漸降低，而且伴隨著TGF-β等生成增多，使細胞外基質蛋白表達增多并抑制其降解，造成細胞肥大，最終導致腎臟纖維化［22］。在糖尿病腎病動物模型C57BL/KSJ-db/db(db/db)鼠12W時連續肌肉注射HGF12周后發現，其在不影響糖代謝功能的前提下，HGF通過減少小管上皮細胞的凋亡及表型轉化、增加基質的分解，以及抑制TGF和CTGF上調及抑制TIMP（組織基質金屬蛋白酶）抑制因子表達，從而抑制糖尿病時腎小管間質病變，明顯的改善了腎功能［23］。同樣，Dai等的實驗中證實HGF可以減輕糖尿病腎病時腎臟肥大，腎臟內轉化生長因子的表達，以及腎小管上皮細胞的凋亡，從而對糖尿病腎病起保護功能［24］。總之，通過體內外實驗可以證實，肝細胞生長因子通過對抗一些促纖維化的生長因子（TGF等）的功能對糖尿病腎病起保護功能。

7表皮生長因子（Epidermalgrowthfactor,EGF)

EGF在體內合成的主要器官之一是腎臟，Henle’s袢升枝厚壁段和遠曲小管是EGF合成的主要部位，腎小球內浸潤的單核細胞和血小板也能釋放EGF。EGF可以刺激上皮細胞增殖。Wassef等給STZ誘導的SD糖尿病大鼠予以EGF受體抑制劑PKI166（100mg/kg·d）2天和3周后，通過檢測增殖細胞核心抗原（PCNA）反映腎小管上皮細胞增殖并測量腎重，結果發現，干預2天和對照組相比，EGF受體抑制劑顯著減少腎重及腎小管上皮細胞增殖（P＜0.01）干預3周和對照組相比，EGF受體抑制劑還可明顯降低腎小管上皮細胞的硬化（P%26lt;001）［25］。由此可見，EGF參和了DN的發展，促進了TEC的改變。

8骨橋蛋白（Osteopontin,OPN)

OPN具有組織細胞特異性，能以多種不同的成熟形式存在于不同的組織細胞及正常體液中。腎臟為表達OPN的主要器官之一。在正常成人腎臟切片中可見，OPN主要表達于腎小管（包括近曲小管、遠曲小管、髓袢升支粗段）及一些集合管上皮。OPN啟動子存在高糖及葡萄糖胺的反應元件，提示高血糖及葡萄糖胺可誘導OPN的表達。體外培養的人近端小管上皮細胞在高糖環境下可經磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑誘導OPN表達［26］。另一實驗顯示腎小管及系膜細胞在缺氧環境下OPN表達上調，并且和高糖上調OPN的功能相協同，促進Ⅳ型膠原合成［27］。

9總結

腎小球和腎小管肥大是DN早期的主要病理表現，而腎小管間質纖維化更是DN進展為腎衰竭的主要因素。由于高糖等因素刺激導致TGF-β、CTGF、MCP-1、HGF、PDGF等多種細胞因子異常分泌，直接或間接促進成纖維細胞增殖，誘導Ⅰ型、Ⅳ型膠原和FN的合成，促進ECM堆積；并且細胞因子間的失衡使間質炎癥細胞浸潤和間質固有細胞增殖、ECM積聚。由于細胞因子形成網絡系統而使該功能放大，因此細胞因子在DN發病機制中具有重要功能。因此，尋求恢復細胞因子間平衡、阻止細胞因子失衡而繼發腎間質纖維化的手段，將成為今后防止DN持續進展的新途徑。

【參考文獻

1YangJ,DaiC,LiuY.HepatocytegrowthfactorgenetherapyandangiotensinⅡblockadesynergisticallyattenuaterenalinterstitialfibrosisinmice.JAmSocNephrol,2002,13摘要:2464-2477.

2王瑞英，姚敏，王綿，等.2型糖尿病模型大鼠腎小管上皮細胞中TGF-β1的表達及和腎功能的關系.中國老年學雜志，2005，25摘要：549-551.

3NangakuM.Mechanismsoftubulointerstitialinjuryinthekidney摘要:final-commonpathwaystoendstagerenalfailure.InternMed,2004,43摘要:9-17.

4MarkE.Williams.DiabeticNephropathy摘要:TheProteinuriaHypothesis.AmJNephrol,2005,25摘要:77-94.

5NicoleSH,DavidAA.Regulationoftightjunctionsandlossofbarrierfunctioninpathophysiology.BiochemistryandCellBiologyInt,2004,36摘要:1206-1237.

6FraserD,BruskillN,ItoT,etal.Long-termexposureofproximaltubularepithelialcellstoglucoseinducestransforminggrowthfactor-β1synthesisviaanautocrinePDGFloop.AmericanJournalofPathology,2003,163摘要:2565-2574.

7KamS,vanderGeestRN,VerhagenNA,etal.SecretionofcollagentypeIVbyhumanrenalfibroblastsisincreasedbyhighglucoseviaaTGF-TGF-β-independentpathway.NephrolDiaTransplant,2004,19摘要:1694-1701.

8LiJH,ZhuHJ,HuangXR,etal.Smad7inhibitsfibroticeffectlfTGF-betaonrenaltubularepithelialcellsbyblockingsmad2activation.JAmSocNephrol,2002,13摘要:1464-1472.

9HanDC,HoffmanBB,HongSW,etal.TherapywithantisenseTGF-β1oligodeoxynucleotidesreduceskidneyweightandmatrixmRNAindiabeticmice.AmJPhysiolRenalPhysiol,2000,278摘要:628-634.

10ZiyadehFN,HoffmanBB,HanDC,etal.Long-termpreventionofrenalinsufficiency,excessmatrixgeneexpressionandglomerularmesangialmatrixexpressionbytreatmentwithmonoclonalanti-TGF-βantibodyindb/dbdiabeticmice.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97摘要:8015-8020.

11TwiggSM,CaoZ,MCLennanSV,etal.Renalconnectivetissuegrowthfactorinductioninexperimentaldiabetesispreventedbyaminoguanidine.Endocrimology,2002,143摘要:4907-4915.

12OkadaH,KikutaT,KobayashiT,etal.Connetivetissuegrowthfactorexpressedintubularepitheliumplaysapivotalroleinrenalfibrogenesis.JAmSocNephrol,2005,16摘要:133-143.

13WangS,DeNichiloM,BrubekerC,etal.Connectivetissuegrowthfactorintubulointerstitialinjuryofdiabeticnephropathy.KidneyInt,2001,60摘要:96-105.

14McLennanSV,WangXY,MorenoV,etal.Connectivetissuegrowthfactormediateshighglucoseeffectsonmatrixdegradationthroughtissueinhibitorofmatrixmetalloproteinadetype1摘要:implicationsfordiabeticnephropathy.Endocrinology,2004,145摘要:5646-5655.

15張春，朱忠華，劉建社，等.結締組織生長因子對腎小管上皮細胞轉分化的調節機制中華醫學雜志，2005，41摘要：2920-2925.

16YokoiH,MukoyamaM,NagaeT,etal.Reductioninconnectivetissuegrowthfactorbyantisensetreatmentamelioratesrenaltubulointerstitialfibrosis.JAmSocNephrol,2004,15摘要:1430-1440.

17KellyDJ,GlbertRE.Aminoguanidineamelioratesoverexpressionofproscleroticgrowthfactorsandcollagendepositioninexperimentaldiabeticnephropathy.JAmSocNephrol,2001,12摘要:2098-2107.

18WangSN,HirschbergR.Growthfactorultrafiltrationinexperimentaldiabeticnephropathycontributestointerstitialfibrosis.AmericanJournalofPhysiologyRenalElectrolytePhysiology,2000,278摘要:554-560.

19WadaT,FuruichiK,SakaiN,etal.Up-regulationofmonocytechemoattractantprotein-1intubulointerstitiallesionsofhumandiabeticnephropathy.KidneyInt,2000,58摘要:1492-1499.

20MoriiT,FujitaH,NaritaT,etal.Associationofmonocytechemoattractantprotein-1withrenaltubulardamageindiabeticnephropathy.JDiabCompl,2003,17摘要:11-15.

21ForteG,MinieriM,CossaP,etal.Hepatocytegrowthfactoreffectsonmesenchymalstemcells摘要:proliferation,migration,anddifferention.Stemcells,2006,24摘要:23-33.

22牟姍，張慶怡，倪兆慧，等肝細胞生長因子受體高糖誘導腎間質成纖維細胞中的表達及意義中華腎臟雜志，2002，18摘要：171-174.

23KagawaT,TakemuraG,KosaiK,etal.Hepatocytegrowthfactorgenetherapyslowsdowntheprogressionofdiabeticnephropathyindb/dbmice.NephronPhysiol,2006,102摘要:92-102.

24DaiC,YangJ,BastackyS,etal.Intravenousadministrationofhepatocytegrowthfactorgeneamelioratesdiabeticnephropathyinmice.JAmSocNephrol,2004,15摘要:2637-2647.

25WassefL,KellyDJ,GilbertRE,etal.Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitionattenuatesearlykidneyenlargementinexperimentaldiabetes.KidneyInt,2004,66摘要:1805.

26JunaidA,AmaraFM.Osteopontin摘要:correlationwithinterstitialfibrosisinhumandiabetickidneyandPI3-kinase-mediatedenhancementofexpressionbyglucoseinhumanproximaltubularepithelialcells.Histopathology,2004,44摘要:136-146.

27SodhiCP,PhadkeSA,BatlleD,etal.Hypoxiaandhighglucosecauseexaggeratedmesangialcellgrowthandcollagensynthesis摘要:roleofosteopontin.AmPhysiolRenalPhysiol,2001,280摘要:667-674.