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［摘要］目的研究血管內皮細胞生長因子（VEGF）在胃癌患者血清及腫瘤組織中的表達情況，探討其臨床意義。方法應用ELISA法對60例非腫瘤疾病手術患者和60例胃癌患者術前、術后血清VEGF水平進行定量測定，并應用免疫組化法測定腫瘤組織的VEGF。結果胃癌患者術前血清VEGF高于對照組（P＞0.05）。兩組術后較術前升高，腫瘤組術后較術前升高（P＜0.05）。腫瘤組術前血清VEGF水平、腫瘤組織中的VEGF與漿膜受累、淋巴結轉移及臨床病理分期有關。腫瘤組術后隨訪30～36個月中出現復發轉移和死亡的患者，術前VEGF表達較其他患者升高（P＜0.05）。結論血清VEGF水平及腫瘤組織中的VEGF與胃癌的浸潤、轉移有關，檢測血清VEGF及腫瘤組織中的VEGF對胃癌浸潤、轉移程度和預后的判斷有重要意義。

［關鍵詞］胃腫瘤；微轉移；血管內皮生長因子

ExpressionandsignificanceofVEGFinserumandtumortissueingastriccancer

ZHOUHai-yin，LIJian，QIAOShi-ming，etal.DepartmentofGeneralSurgery，TheCentralHospitalofYangpuDistrict，Shanghai200090，China

［Abstract］ObjectiveToevaluatetheclinicalsignificanceofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)expressioninserumandtumortissueingastriccancerpatients.MethodsThepre-operationalandpost-operationallevelsofserumVEGFweremeasuredbyELISAkitin60casesofgastriccancerand60casesofnon-carcinomaasthecontrolgroup，theexpressionoftumortissueVEGFwasmeasuredbyimmunohistochemicalassay.ResultsThepre-operationallevelofserumVEGFingastriccancerwashigherthanthatinthecontrolgroup(P＞0.05).Thepost-operationallevelofserumVEGFwasincreasedinbothgroups，especiallyinthetumorgroup(P＜0.05).TheexpressionofVEGFinserumandtumortissuewaspositivelycorrelatedwithtumorinvasiondepth，lymph-nodemetastasisandclinicalpathologicalstage.Afollowupof30～36monthsrevealsthepre-operationallevelofserumVEGFoftumorrecurrenceanddeathinpatientswashigherthantheothersinthetumorgroup(P＜0.05).ConclusionTheexpressionofserumVEGFandtumortissueVEGFiscloselycorrelatedwithinvasionandmetastasisofgastriccancer.SerumVEGFandtumortissueVEGFassaymaybeusedtopre-operativelypredictinvasionandmetastasisandusedtoevaluateprognosis.

［Keywords］stomachneoplasm;micrometastasis;vascularendothelialgrowthfactor

腫瘤的增殖和轉移是血管新生依賴性的。在腫瘤血管生成過程中，血管內皮細胞生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是目前了解的功能最強大的特異性血管生長調節因子，各種轉化生長因子、表皮生長因子、IL-6、IL-12、野生型P53及一些原癌基因均可上調VEGF產生促血管活性［1］，故VEGF可能為促血管活性因子的最后共同道路［2］。本研究通過對胃癌患者手術前后血清VEGF的定量測定及腫瘤標本中VEGF表達情況，探討其與臨床病理及腫瘤預后的關系。現分析報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院普外科2002年11月～2003年5月期間住院接受手術治療的胃癌患者60例，其中男33例，女27例，年齡35～85歲，中位年齡68歲。其中Ⅰ期8例，Ⅱ期15例，Ⅲ期34例，Ⅳ期3例。對照組選擇同期住院手術的非腫瘤患者60例。

1.2方法

1.2.1血清標本采集在術前、術后第7天和術后6個月每月1次分別抽取清晨空腹靜脈血3ml，離心分離血清，置于-20℃凍存待測。

1.2.2血清VEGF定量檢測采用雙抗體夾心ELISA法，樣本中的VEGF與酶標板上的抗人VEGF單抗結合，再與結合有生物素的抗人VEGF抗體結合，經辣根過氧化物酶標記的Streptavidin與生物素結合，與酶底物反應染色，在492nm測定與VEGF濃度相對應的OD值。以標準品的OD值畫出標準曲線，根據樣品OD值在該曲線圖上查出相應的VEGF含量。

1.2.3腫瘤組織VEGF檢測腫瘤組織經常規固定、石蠟包埋、切片后，采用Envision二步法染色。一抗采用鼠抗人VEGF單克隆抗體。腫瘤組織VEGF以腫瘤細胞胞質內出現棕黃色顆粒為陽性。VEGF判斷標準：（-）為無瘤細胞著色，（+）為著色瘤細胞數＞10%。

1.2.4統計學方法用SPSS11.0軟件做統計分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1圍手術期血清VEGF水平比較圍手術期兩組血清VEGF水平見表1。從表1可見，術前腫瘤組血清VEGF水平雖高于對照組，但差異無顯著性（P＞0.05）。術后兩組血清VEGF均較術前明顯升高（P＜0.05）。腫瘤組術后血清VEGF較對照組明顯增加，兩組差異有顯著性（P＜0.05）。

2.2腫瘤組術前血清VEGF與腫瘤臨床病理參數的關系腫瘤組術前血清VEGF與腫瘤臨床病理參數的關系見表2。從表2可見，腫瘤組織細胞中的VEGF表達陽性患者的血清VEGF水平雖高于表達陰性者，但差異無顯著性（P＞0.05）；有淋巴結轉移的患者血清VEGF水平顯著高于無淋巴結轉移者（P=0.003）；腫瘤侵犯漿膜的患者血清VEGF水平顯著高于漿膜未受累者（P=0.037）；臨床分期為Ⅲ和Ⅳ期患者血清VEGF水平顯著高于Ⅰ和Ⅱ期者（P=0.029）。

注：*TNM分期根據新國際T.N.M胃癌分期轉換為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期

2.3隨訪術后60例均得到隨訪，5例Ⅰ期和2例Ⅱ期患者術后未化療而未得到術后隨訪時的外周血（隨訪至今均存活），其余53例患者有術后6個月共6次隨訪的血清檢測結果。隨訪30～36個月，在53例患者中11例死亡，5例出現轉移和復發，其余37例無瘤存活，死亡及轉移復發的患者術前的血清VEGF水平高于無瘤存活的患者（見表3），且差異有顯著性（P＜0.05）。死亡11例中7例術后VEGF持續高水平表達，5例表達量逐漸升高；5例出現復發和轉移的患者，其中3例術后血清VEGF水平持續高表達，并且表達量升高；37例無瘤存活者中21例術后VEGF水平持續低表達，6例升高后轉低，10例術后VEGF水平出現逐漸升高，目前正密切隨訪中。

3討論

VEGF是一種特異的作用于內皮細胞的多功能因子，作為一個重要的促血管生成因子，在原位誘導血管生成的作用十分強大［3］。VEGF作為內皮細胞特異有絲分裂原刺激內皮細胞增生、促使血管滲漏、刺激細胞遷移，導致纖維蛋白原外滲進入腫瘤間質而促成腫瘤浸潤組織的血管生成，從而形成腫瘤內部高密度的微血管網。VEGF還能刺激淋巴內皮細胞增生，增加腫瘤高血源性和高淋巴源擴散的風險［4］。VEGF還可通過誘導Bcl-2的表達、激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和抑制c-JNK(c-jun-NH3-kinase）而抗腫瘤細胞凋亡。

本研究結果顯示，腫瘤侵犯漿膜、有淋巴結轉移、臨床分期較晚的患者血清VEGF水平顯著升高，提示血清VEGF水平在一定程度上反映腫瘤進展的程度。Lissoni等研究指出，晚期惡性腫瘤伴有VEGF內源性分泌增加，提示血清VEGF水平升高，則預后較差。Hyodo的研究發現，在胃腸腫瘤中，有遠處轉移患者的血清VEGF較無遠處轉移的患者明顯增高，且轉移患者化療前VEGF水平低者化療效果及生存期較升高者好。Kumar等的研究發現，結直腸癌淋巴結陽性患者的血清VEGF比陰性者明顯升高。Fujisaki發現血清VEGF水平與Duke’s分期顯著相關。Celen等報道診斷結直腸腫瘤VEGF的敏感性高于CEA等腫瘤標志物［5］。

術前腫瘤組血清VEGF水平雖高于對照組，但無統計學意義，術后兩組血清VEGF均較術前升高，但腫瘤組較非腫瘤組更為明顯，這可能與手術創傷、術后傷口生長及創面修復有關。在隨訪血清VEGF水平變化中，我們發現出現復發、轉移及死亡組術前的血清VEGF較無瘤存活組明顯升高，可以反映腫瘤病變的嚴重程度。復發、轉移及死亡組圍手術期的血清VEGF水平有升高，但差異無顯著性，這可能為術前除原發腫瘤以外，微轉移灶分泌入循環血中的VEGF占較大比例，手術清除了原發灶，但對于微轉移灶無效，手術創傷及術后修復使VEGF水平升高，又促進了微轉移灶的進一步發展，因此我們認為血清VEGF是特異性較高的微轉移檢測指標。

腫瘤組織中VEGF陽性表達率亦隨腫瘤侵犯漿膜、淋巴結轉移、臨床分期進展而增加。本研究顯示，血清VEGF水平和腫瘤組織中VEGF陽性表達率兩者之間無顯著相關，這可能與血清VEGF反映全身組織的VEGF水平，而腫瘤組織中VEGF陽性表達率僅反映局部腫瘤組織中VEGF有關。盡管如此，無論是術前血清VEGF水平或腫瘤組織中VEGF陽性表達都與腫瘤的轉移、分期及預后密切相關。故檢測血清VEGF是判斷腫瘤分期和預報胃癌術后腫瘤復發及生存的獨立指標之一［6］，定期檢測血清VEGF水平的變化還可以對腫瘤治療效果及腫瘤復發轉移提供依據。

隨著對VEGF研究的深入，可以設想通過VEGF和VEGF受體抗體的功能阻斷，阻止腫瘤血管生成，可能成為抑制腫瘤生長和預防腫瘤轉移的生物靶點之一。

［參考文獻］

1HeerK，KumarH，SpeirsV.Vascularendothelialgrowthfactorinpremeropansalwomen-indicatorofthebesttimeforbreastcancersurgery.BrJCancer，1998，78(9):1203-1207.

2顧斐.血管生長抑制因子在乳腺癌的臨床診治中的應用.國外醫學·外科學分冊，1999，26（5）：261-264.

3DlateKH，BreierG，WeichHA，etal.Vascularendothelialgrowthfactorisapotentialtumorangiogenesisfactorinhumangliomasinvivo.Nature，1992，359(6398):845-848.

4AriiS，MoriA，UchidaS，etal.Implicationofvascularendothelialgrowthfactorinthedevelopmentandmetastasisofhumancancers.HumCell，1999，12(1):25.

5CelenO，KahramanI，YildirimE，etal.Correlationofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)andCEAwithclinicopathologicalvariablesincolorectalcancerpatients.Neoplasma，2004，51(4):293-299.

6CFondevila，JPMetges，JFuster，etal.p53andVEGFexpressionareindependentpredictorsoftumorrecurrenceandsurvivalfollowingcurativeresectionofgastriccancer.BritishJournalofCancer，2004，90:206-215.