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ICU的感染患者往往病情嚴重且變化多樣，由于病原學的延遲確認、藥物的藥效學和藥動學（PK/PD）、耐藥菌的檢出等原因使治療變得復雜。筆者對臨床1例難治性泌尿系合并血流感染患者實施抗感染藥學監護，助益了患者的治療轉歸，獲得并強化了藥師在外科抗感染藥物治療方面的知識和經驗。

1病例簡介

患者女性，81歲，80kg，哈薩克族，于入院第7天行膀胱沖洗后出現大量血尿。第8天行膀胱鏡檢查+膀胱血腫清除術，術后血常規示：白細胞計數49.54×109/L，中性粒細胞百分比：92.10%，抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁鈉（0.5givq12h）；第13天加用氟康唑（0.2givqd）；第17天患者精神欠佳，間斷發熱寒戰，最高體溫39℃，白細胞計數：34.55×109/L，中性粒細胞百分比：88.50%，C-反應蛋白：152.6mg•L-1，降鈣素原：8.11ng•mL-1，血壓：70/40mmHg，SPO2：98%，CT示：盆腔血腫。診斷為：盆腔感染，感染性休克。藥物更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3givq8h）聯合莫西沙星注射液（0.4givqd）抗感染治療。第18天行盆腔膿腫切開引流術+膀胱造瘺術，術后轉入外科ICU。第19天患者仍間斷發熱寒戰，最高體溫39.5℃，白細胞計數：25.84×109/L，中性粒細胞百分比：89.20%。臨床藥師參與會診，抗感染方案更改為萬古霉素首劑1.5g、維持0.5g（ivq12h）聯合哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5givq6h）。第20天，患者生化檢測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）：110IU•L-1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）：73.0IU•L-1。臨床藥師建議停用氟康唑，加用保肝藥物治療。當日尿培養示：屎腸球菌（D群），血培養：屎腸球菌（D群），停用哌拉西林他唑巴坦鈉，繼續萬古霉素抗感染治療。第22天萬古霉素治療3天，患者仍間斷發熱38.5℃，白細胞計數：24.16×109/L，中性粒細胞百分比：85.70%，臨床藥師將萬古霉素的劑量增加至2gq24h，輸注時間大于2h。第24天，患者的體溫降至正常，白細胞計數：11.98×109/L，中性粒細胞百分比：78.8%，血培養結果陽性。臨床藥師建議更換導管再次行血培養。第30天血培養示：無細菌生長。患者病情穩定，從ICU轉回普通病房。

2用藥分析

2.1疾病診斷。患者明確診斷為泌尿系感染合并血流感染。泌尿系感染主要的致病菌通常95%以上是由一種病原菌引起的，其中以大腸埃希菌最常見[1]。據報道，在復雜性下尿路感染的病原菌中，大腸埃希菌的比例有所下降，而腸球菌、變形桿菌、假單胞菌的比例增多，在病原學結果未出來之前，需要結合患者的病史和流行病學制定抗感染方案[2]。2.2抗感染藥物治療方案的調整及分析。患者行盆腔膿腫切開引流術+膀胱造瘺術后，仍間斷發熱寒戰，最高體溫39.5℃并轉入ICU治療，臨床藥師根據病情對該方案進行分析：①感染灶沒有去除，外科干預是感染治療的首要措施；②沒有覆蓋感染的致病菌，引起患者感染的致病菌可能不是腸桿菌，而是腸球菌，或者是由多種致病菌引起的混合感染；③藥物選擇不合適，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對腸球菌在體外實驗有活性，而在體內認為無活性。莫西沙星是第四代的氟喹諾酮類藥物，具有較高的抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的活性，但對50%~60%的大腸埃希菌呈現耐藥，對腸球菌也無抗菌活性；④該患者既往反復尿路感染，本次住院后頻繁更換抗菌藥物，不排除病原菌為多重耐藥菌。臨床藥師參與制定了下一步的治療方案：萬古霉素聯合哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療。基于病急未得到病原學結果，但經驗性泌尿系抗感染治療需要覆蓋腸桿菌與腸球菌。2005—2014年CHINET細菌耐藥性監測顯示，萬古霉素對腸球菌的敏感性仍高度敏感[3]。其后生化報告血清肌酐值（Cr）：91.6μmol•L-1，計算肌酐清除率（Ccr）為：53.77mL•min-1。《萬古霉素臨床應用專家共識》[4]指出：對于重癥感染患者，首劑負荷劑量有助于萬古霉素迅速達到理想的血藥谷濃度，負荷劑量：25～30mg•kg-1，維持劑量：15～20mg•kg-1；對于65歲以上患者，在萬古霉素用藥前應評估腎功能，Ccr在40~55mL•min-1時，建議萬古霉素的給藥劑量為500mgq12h。臨床藥師與主管醫師商討后將患者初始方案定為：萬古霉素首劑1.5g，維持0.5g（ivq12h）,每次給藥時間＞1h，且前15min需要緩慢的滴速。哌拉西林他唑巴坦鈉對腸球菌的敏感性不確定，但對產ESBL的腸桿菌屬有較好的抗菌活性且在尿液濃度較高時，屬于時間依賴性抗菌藥物，其最大化＞（70%fT＞MIC）是給藥的目標[5]，給藥方案定為4.5givq6h，延長輸注時間為2h。之后病原學結果顯示：尿培養為屎腸球菌（D群），血培養：屎腸球菌（D群）。停用哌拉西林他唑巴坦鈉繼續萬古霉素抗感染治療。萬古霉素治療3天，患者仍間斷發熱38.5℃，白細胞計數：24.16×109/L，中性粒細胞百分比：85.70%，抗感染效果欠佳。臨床藥師對治療方案再次進行了分析及修定：①AUC0-24/MIC（24小時藥時曲線下面積/最小抑菌濃度）≥400是萬古霉素達到PK/PD的目標，AUC0-24=24h給藥劑量/清除率（Dose/CL），90%萬古霉素在給藥后24h內從尿中排出，腎清除率為1.09~1.37mL•kg-1•min-1，根據患者的體重計算CL為5.23~6.58L•h-1，藥敏示萬古霉素MIC≤1mg•L-1，計算出Dose為2.09~2.63g。但這是理論的計算值，還需要參考一些方法和資料。②臨床藥師查閱了《臺灣雙和醫院Vancomycin成人建議劑量及監測血中濃度指引》，對于治療一般感染（谷濃度：5~15mg•L-1）建議：Ccr在50~59mL•min-1，體重在80~89kg時的推薦劑量為0.5gq8h；對于治療嚴重感染的谷濃度（15~20mg•L-1）建議：Ccr在50~59mL•min-1，體重在80~89kg時的推薦劑量為1gq12h。③臨床藥師通過萬古霉素計算器（VancomycinCalculator）將患者的基本參數輸入后，計算得出維持谷濃度在15~20mg•L-1的給藥劑量為2gq24h，輸注時間為2h，谷濃度大約17.4mg•L-1，同時將這個數據用JPKD（JavaPKforDesktop可用于臨床治療藥物監測的電腦軟件）進行計算，得出給藥劑量為2gq24h，輸注時間為2h，谷濃度大約在16.7mg•L-1。以上3種方法都是理論的計算僅作參考，實際應用于患者有無療效還需要觀察，建議醫師將萬古霉素的劑量增加至2gq24h，輸注時間大于2h。2.3療效評價。通過與臨床醫師的密切協作治療，調整萬古霉素劑量兩天后，患者的體溫降至正常，白細胞計數：11.98×109/L，中性粒細胞百分比：78.8%，治療有效，患者病情穩定轉回普通病房。藥學監護后患者的血象變化見圖1。

3藥學監護對治療方案的影響

患者診斷為泌尿系感染合并感染性休克，起初經驗性給予抗菌藥物治療病情未見好轉，轉入ICU后，臨床藥師進行全程藥學監護，根據患者病情并結合抗菌藥物特點，與醫師共同制定合理的抗感染方案，同時密切監測患者出現的不良反應并采取相應措施。3.1患者主要為泌尿系感染引發血流感染，病原菌以大腸埃希菌和腸球菌為主，臨床藥師選用萬古霉素聯合哌拉西林他唑巴坦鈉治療，但是針對重癥感染患者，想要達到有效的治療濃度，需要根據抗菌藥物的PK/PD進行個體化給藥。臨床藥師查閱多種文獻資料，經過對萬古霉素兩次劑量調整后，找到較為合適患者的劑量及用法，使體溫降至正常，各項生化指標也逐漸恢復正常。圖1藥學監護后患者的血象變化3.2臨床藥師對病原學檢查結果作仔細地分析解讀，患者入院第24天的血培養為革蘭氏陽性球菌，臨床藥師查詢了血樣的采集及培養結果的報告，表明從中心靜脈置管和外周各抽取了需氧、厭氧兩套血，表示血培養陽性的為中心靜脈導管血，外周血無細菌生長。臨床藥師初步判斷該結果為污染菌，建議醫師更換導管并再次行血培養，其結果證實沒有細菌生長。3.3萬古霉素治療窗較窄，腎毒性較大，在治療期間應對患者進行血藥濃度監測（TDM），但本院沒有開展萬古霉素TDM，臨床藥師密切監測患者的腎功能。在治療過程中，患者AST：110IU•L-1，ALT：73.0IU•L-1，臨床藥師仔細查看患者的治療藥物，發現氟康唑在治療中出現了一過性的血清轉氨酶升高，偶現肝毒性，此肝功能異常可能與氟康唑有關，即停用氟康唑，并給予多烯磷脂膽堿聯合門冬氨酸鉀鎂保肝治療。之后血清轉氨酶降至正常，監測腎功也無異常。見圖2。

4討論

泌尿系感染是常見的感染性疾病，該患者在病原學結果未明確時，臨床藥師先根據泌尿系感染最常見的病原菌選擇合適的抗菌藥物，在明確病原菌后更換為有針對性的抗感染藥物。合適的抗菌藥物還需要在感染部位達到有效的治療濃度。臨床藥師選用萬古霉素及其他抗感染藥物時，查閱多種文獻資料，經過科學、專業的劑量調整，找到較為適合該患者的劑量及方法。同時，不良反應的監測對抗感染治療也至關重要。在患者使用氟康唑出現血清轉氨酶上升時，及時停用并加用保肝藥物，使肝功能逐漸恢復正常。在臨床的實際診療中，臨床藥師參與臨床藥物治療，不僅可以協助醫師提高治療效果，還可以減少濫用藥物對患者的傷害，體現了臨床藥師在醫療工作中的價值[6]。

參考文獻

[1]翟如波，李云慧.泌尿系感染者病原菌的臨床分布特點及耐藥性檢測[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2015，9（6）：63-7.

[2]汪復，張嬰元.實用抗感染治療學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2015：636-8.

[3]楊青，俞云松，林潔，等.2005—2014年CHINET腸球菌屬細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2016，16（2）：146-52.

[4]萬古霉素臨床應用劑量專家組.萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識[J].中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-6.

[5]TsaiD,LipmanJ,RobertsJA.Pharmacokinetic/phar-macodynamicconsiderationsfortheoptimizationofan-timicrobialdeliveryinthecriticallyill[J].CurrOpinCritCare,2015,21(5):412-20

[6]黃立峰，陳萬生.對1例難治性骨傷患者實施的抗感染藥學監護[J].中國臨床藥學雜志，2016，25（4）：257-60.

作者:肖湘 單位:烏魯木齊市友誼醫院